Visando o poro de transição da permeabilidade mitocondrial para prevenir danos celulares associados à idade e neurodegeneração Parte 1

O processo de envelhecimento está associado a alterações significativas na função mitocondrial. Acredita-se que essas mudanças na função mitocondrial envolvam o aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), que ao longo do tempo contribuem para a morte celular, senescência, degeneração tecidual e reparo tecidual prejudicado.

À medida que a expectativa de vida humana aumenta, o envelhecimento tornou-se um tema importante na sociedade moderna. Embora se acredite geralmente que as pessoas idosas têm memórias mais fracas, muitos estudos demonstraram que não existe uma ligação necessária entre o processo de envelhecimento e a memória. Muitos idosos ainda conseguem manter memórias muito boas e, em alguns casos, podem até superar os jovens.

Primeiro, os idosos podem ter mais experiência e conhecimento do que os jovens. A experiência e o conhecimento são componentes importantes da memória e podem ajudar os idosos a lembrar melhor as novas informações. Além disso, o treinamento da memória e o treinamento cognitivo para idosos podem melhorar a função cerebral e ajudá-los a manter melhor a memória.

Em segundo lugar, a saúde física é a chave para manter a memória. O envelhecimento não significa necessariamente que a saúde irá piorar. Se os idosos conseguirem manter hábitos alimentares saudáveis, praticar exercício físico regularmente e manter um estilo de vida correto, a sua memória poderá ser melhor do que a dos jovens que já apresentam problemas de saúde.

É claro que o envelhecimento afecta as capacidades cognitivas das pessoas. Mas esta é apenas uma situação natural. O que precisamos de fazer é manter uma atitude positiva, aceitar o facto de que estamos a envelhecer e trabalhar arduamente para nos mantermos saudáveis, exercitar a memória e manter as nossas capacidades cognitivas e qualidade de vida.

Em suma, o envelhecimento não significa necessariamente um declínio da memória. Os idosos podem manter a memória e as capacidades cognitivas através de vários métodos e até superar alguns jovens. Devemos respeitar a experiência e o conhecimento dos idosos e ajudá-los a desempenhar um papel melhor na vida. Ao mesmo tempo, devemos também exercitar a nossa memória e capacidades cognitivas tanto quanto possível quando somos jovens, para estabelecer uma base sólida para o nosso futuro. Percebe-se que precisamos melhorar a nossa memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a nossa memória porque Cistanche é uma medicina tradicional chinesa com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia do Cistanche vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

Clique em conhecer 10 maneiras de melhorar a memória

É provável que o poro de transição de permeabilidade mitocondrial (mPTP) desempenhe um papel crítico nesses processos, uma vez que o aumento de ROS ativa a abertura de mPTP, o que aumenta ainda mais a produção de ROS.

Acredita-se também que lesões e inflamação aumentem a abertura do mPTP, e a inflamação crônica de baixo grau é uma marca registrada do envelhecimento. O dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD+) pode suprimir a frequência e a duração da abertura do mPTP; no entanto, sabe-se que os níveis de NAD+ diminuem com a idade, estimulando ainda mais a abertura do mPTP e aumentando a liberação de ROS.

Pesquisas sobre doenças neurodegenerativas, particularmente a doença de Parkinson (DP) e a doença de Alzheimer (DA), revelaram descobertas significativas em relação às aberturas do PTPm e ao envelhecimento. A doença de Parkinson está associada a uma redução na atividade do complexo mitocondrial I e ​​ao aumento do dano oxidativo do DNA, ambos ligados à abertura do mPTP e subsequente liberação de ERO.

Da mesma forma, a DA está associada ao aumento das aberturas do mPTP, como evidenciado pela interação beta-amiloide (A) com o regulador de poros ciclofilina D (CypD).

As terapias direcionadas que podem reduzir a frequência e a duração da abertura do mPTP podem, portanto, ter o potencial de prevenir declínios relacionados com a função celular e tecidual em vários sistemas, incluindo o sistema nervoso central.

1. Introdução

O número de idosos está crescendo em todo o mundo. Como resultado, a incidência de doenças associadas à idade, incluindo DA, osteoporose, sarcopenia e osteoartrite, também está a aumentar.

Este aumento de doenças relacionadas com a idade tem um impacto negativo significativo na qualidade de vida dos pacientes e das suas famílias e também representa um fardo substancial para os sistemas de saúde.

Uma melhor compreensão dos mecanismos celulares e moleculares subjacentes ao envelhecimento é fundamental para o desenvolvimento bem-sucedido e a tradução clínica de novas terapias e estratégias de prevenção.

Trabalhos recentes demonstraram que alterações na função do mPTP podem contribuir diretamente para a disfunção celular com o envelhecimento [1–3]. Essas mudanças incluem aumentos na produção de EROs, indução de senescência celular (particularmente em células-tronco envelhecidas) e ativação do inflamassoma, este último contribuindo diretamente para o estado crônico de inflamação, muitas vezes referido como "inflamação" [1–3].

A disfunção do mPTP foi citada como um fator-chave em patologias neurodegenerativas por meio de seu papel no colapso do potencial da membrana mitocondrial, reprimindo a função respiratória mitocondrial, liberando Ca mitocondrial 2+ e citocromo c, e melhorando a geração de ROS [4–7]. Assim, o mPTP tem recebido maior atenção como um potencial alvo terapêutico.

A relação entre o mPTP e a geração de espécies reativas de oxigênio mitocondriais (mROS) atraiu interesse significativo no contexto do envelhecimento e da degeneração tecidual relacionada à idade [8].

Recentemente, descobriu-se que o mROS pode estimular a abertura do mPTP, o que pode levar a uma maior produção e liberação de mROS [9]. Este mecanismo de feedback positivo leva, em última análise, a uma quantidade excessiva de acumulação de ROS. O acúmulo de ROS, por sua vez, danifica o DNA nuclear, ativa vias de sinalização pró-apoptóticas e impulsiona o envelhecimento celular [10–12].

Por outro lado, as ERO podem, em alguns casos, ativar vias protetoras, diminuir o estresse nas mitocôndrias e aumentar a expectativa de vida [1, 11]. Atualmente, acredita-se que o mPTP desempenha um papel importante na integração dos efeitos do mROS e, portanto, pode desempenhar um papel vital no processo de envelhecimento [8].

Nesta revisão, discutimos os vários mecanismos que induzem a ativação do PTP e o dano celular associado à idade, visto como um subproduto da ativação do PTP. Além disso, discutimos possíveis terapias que têm como alvo o mPTP e podem, portanto, inibir os efeitos do envelhecimento e das lesões.

1.1. Estrutura e Formação do mPTP.

Vários componentes estruturais do mPTP estão implicados na transição de permeabilidade (PT); no entanto, a estrutura geral do mPTP ainda não é completamente compreendida.

Anteriormente, pensava-se que o poro consistia em vários componentes, incluindo um canal iônico dependente de voltagem (VDAC), um transportador de nucleotídeo de adenina (ANT) e um receptor periférico de benzodiazepínicos [13, 14].

Esses elementos são descritos para desempenhar funções específicas: o VDAC está associado ao receptor benzodiazepínico e regula a transferência extramitocondrial de colesterol para o espaço intermembranar, enquanto o ANT permite o influxo de derivados fosforilados e não fosforilados de nucleotídeos de adenina [15].

Com exceção da ANT, que se acredita atuar como uma potencial molécula reguladora, experimentos genéticos recentes descartaram os elementos acima mencionados como componentes do mPTP [16].

Assim, apresentamos aqui os modelos mais recentes sobre a composição do mPTP com o entendimento de que estes poderão ser revisados ​​em breve. Modelos recentes de composição de poros postulam que a F1F0(F)-ATP sintase é o principal componente do poro e que o regulador a molécula CypD é um modulador de proteína do mPTP [17].

Neste modelo, o mPTP origina-se de uma mudança conformacional que ocorre na sintase F1F0 (F)-ATP após a ligação do Ca2+, possivelmente pela substituição do Mg2+ no sítio catalítico [18].

Se a forma dimérica ou a forma monomérica da F1F0 (F)-ATP sintase é necessária para aumentar o PT ainda é um grande debate [19, 20]. No entanto, o status da F1F0 (F)-ATPsintase como um componente de poro é apoiado pela manipulação genética da F1F0 (F)-ATP sintase [20, 21], por medições eletrofisiológicas [20, 22–24 ], e por mutagênese de resíduos específicos da F1F0 (F) -ATP sintase [18, 25–27].

Por outro lado, Walker e colegas propuseram que a F1F0 (F) -ATP sintase não é um componente essencial do poro [28, 29]. Sua hipótese é baseada na observação de que mesmo após a ablação das subunidades b e OSCP da F1F0(F)-ATP sintase, a PT mitocondrial ainda ocorreu [29].

O inchaço da matriz foi usado para determinar o PT porque a abertura do mPTP de longa duração in vitro é seguida pela difusão do soluto com inchaço da matriz [30]. Questões foram levantadas em relação a esses achados. Bernardi [17], em particular, observou que a ausência de réplicas e a calibração com agentes formadores de poros como a alameticina podem complicar a interpretação dos dados.

Os efeitos na respiração após o nocaute da sintase F1F0 (F)-ATP levantam questões adicionais. A atividade respiratória diminuiu drasticamente para entre 1 0 e 20% da taxa observada em células do tipo selvagem após o nocaute da sintase F1F0 (F) -ATP [29]. A força motriz na respiração das mitocôndrias para o acúmulo de Ca 2+ é o potencial de membrana negativo interno gerado pela respiração [31, 32].

Além disso, a absorção de Ca2+ é compensada pela carga pelo aumento do bombeamento de H+ pela cadeia respiratória [17]. Assim, é importante notar que a taxa máxima de captação de Ca2+ é limitada pela taxa máxima de bombeamento de H+ pela cadeia respiratória [33].

Quando os níveis extramitocondriais de Ca 2+ excedem 2 μM, este último torna-se limitante da taxa [34]. Ele e outros. [28] usaram pulsos de 10 μM de Ca2+ para induzir PT; portanto, a absorção de Ca 2+ pelas subunidades c, b e OSCP sem mitocôndrias deveria ter sido significativamente menor e não idêntica às mitocôndrias do tipo selvagem [17]. Isso levanta questões sobre a capacidade de retenção de Ca2+, uma medida usada por He et al. [28] para determinar a abertura do mPTP.

É possível que a inibição respiratória devido à ausência de certas subunidades não seja constante ao longo do tempo.

Podem existir mecanismos potenciais que restaurem a expressão da F1F0 (F)-ATP sintase e, consequentemente, da cadeia respiratória. Ao considerar as descobertas acima, a F1F0 (F)-ATPsintase não pode necessariamente ser descartada como um componente de poro.

Os experimentos mais convincentes que apoiam a F1F0 (F)-ATP sintase como um componente de poro concentram-se na mutagênese de resíduos específicos da F-ATP sintase. Especificamente, descobriu-se que o H+ da matriz leva à inibição do mPTP e ao bloqueio completo do canal em pH 6,5 [25, 35].

Verificou-se que o bloco PTP é mediado pela protonação reversível de resíduos His acessíveis à matriz [35]. Recentemente, o H112 da subunidade OSCP foi implicado como o único His responsável pelo bloco PTP por H+ [25].

Embora essas descobertas sejam intrigantes em relação à atividade do mPTP, elas têm um duplo propósito ao apoiar também o OSCP e, como consequência, a F1F0(F)-ATP sintase como componentes potenciais do mPTP. ligando-se ao CypD e reconstituindo-o em proteolipossomas, produzindo poros ativados por Ca 2+- semelhantes ao mPTP [36, 37] e ao transportador de fosfato mitocondrial PiC [38, 39]. Assim, os constituintes potenciais do mPTP incluem ANT, PiC e F1F 0 (F) -ATP sintase (Figura 1).

Embora seu papel seja controverso, enfatizamos o papel potencial da F1F0 (F)-ATP sintase na permeabilidade mitocondrial. As várias interações da F1F0 (F)-ATP sintase com moléculas como CypD resultam em aumento mitocondrial permeabilidade.

As subunidades específicas da F1F0 (F)-ATP sintase foram estudadas por sua interação com moléculas reguladoras como CypD. Pensa-se que a F1F0 (F)-ATP sintase de mamífero é um complexo proteico composto pelo seguinte: uma região F1 composta por subunidades ( )3, , δ e ε, que se projeta na matriz e sintetiza/hidrolisa ATP; um setor F0, formado a partir de uma subunidade, o anel c8-, duas hélices da subunidade b inseridas na membrana e subunidades supranumerárias e, f, g, k, A6L, proteína associada ao diabetes na insulina -tecido sensível (DAPIT) e proteolipídeo de 6,8 kDa, que permite o fluxo de H+ através do IMM; o complexo do pedúnculo central; e o subcomplexo do pedúnculo periférico composto pelo seguinte: proteína de conferência de sensibilidade à oligomicina (OSCP), d, F6 e as hélices extrínsecas de A6L e subunidades b (Figura 1) (40).

Figura 1: Modelo predominante relativo à composição do mPTP formado pelos seguintes componentes potenciais: F1F0(F)-ATP sintase de mamífero, translocador de nucleotídeo de adenina (ANT) e transportador de fosfato mitocondrial (PiC).

A figura é redesenhada e adaptada com base na referência [138]. Embora ANT e PiC permaneçam componentes potenciais controversos do mPTP, eles são mostrados como componentes vermelhos e verdes sobrepondo a membrana mitocondrial interna (IMM).

Da mesma forma, embora a F1F0 (F)-ATP sintase seja um componente controverso, ela é rotulada da seguinte forma. As subunidades do componente F0 rotuladas em roxo incluem a,e, f, g e A6L. Os componentes F1 incluem subunidades marcadas em amarelo e vermelho, respectivamente.

A subunidade do anel C é rotulada em azul representada por um cilindro. A haste periférica F1 é composta pelas subunidades b, d, F6 e proteína que confere sensibilidade à oligomicina (OSCP) marcadas representadas por um retângulo pêssego, um retângulo azul e um círculo azul, respectivamente.

O PTP é o ponto em que ROS, Ca2+ e outras moléculas podem escapar da matriz da mitocôndria.

OSCP e CypD interagem para promover a abertura do PTP e, além disso, a abertura do PTP aumenta com o envelhecimento e o estresse oxidativo [41–43]. O estresse oxidativo induz a translocação do supressor tumoral p53 para a matriz mitocondrial, onde interage com CypD para auxiliar na formação do mPTP [44].

Assim como a formação do mPTP induzida pelo estresse oxidativo, o Ca2+ também pode induzir a formação do mPTP. Verificou-se que a peptidilprolil isomerase F ciclofilina D (PPIF) de matriz solúvel está envolvida na abertura induzida por Ca2+- do mPTP [15].

A interação entre as moléculas mencionadas acima, o estresse oxidativo e a sobrecarga de2+Ca pode mudar significativamente ao longo da vida.

1.2. Papel do mPTP no envelhecimento celular.

Uma série de estudos indica que a ativação do mPTP é alterada com a idade em vários tipos de células e tecidos. Estes incluem miofibrilas permeabilizadas em humanos [45], miócitos em ratos [46] e osteócitos em camundongos [47].

Deve-se notar, antes de discutir os vários efeitos do envelhecimento na ativação do mPTP, que o Ca2+ é um ativador bem estabelecido do mPTP [48]. Especificamente, com relação às miofibrilas permeabilizadas em humanos, Gouspillou et al.[28] descobriram que a retenção de Ca2+ e o tempo para abertura do mPTP diminuíram significativamente no músculo esquelético de homens ativos mais velhos [45].

A diminuição da retenção de Ca2+ é indicativa de aberturas mPTP [45]. Verificou-se também que o mPTP de homens mais velhos e ativos mantém uma sensibilidade aumentada ao Ca2+, apoiando ainda mais a ideia de que o aumento da ativação do mPTP é um subproduto do envelhecimento.

Esses resultados são ainda reforçados por trabalhos que mostram que o dano oxidativo aos transportadores de Ca2+ leva ao vazamento de Ca2+ para o citosol e subsequente sobrecarga de Ca2+ da matriz mitocondrial, o que então leva à ativação do mPTP [ 49, 50].

A ativação do mPTP também pode ser vista como um produto do aumento da produção de EROs. Notavelmente, a produção de ERO aumenta com a idade [51], e acredita-se que a produção de ERO aumente nos complexos I e III com a inibição do transporte de elétrons [52]. Sugere-se que danos oxidativos ao mtDNA e/ou complexos de transporte de elétrons resultem em complexos produtores de ERO defeituosos.

É estabelecido um ciclo no qual as ROS produzidas por complexos de mtDNA e/ou transporte de elétrons danificados danificam ainda mais os complexos de transporte de elétrons com a idade [51] (Figura 2).

O aumento na produção de ERO com a idade é digno de nota porque o aumento da ativação do mPTP está associado a níveis elevados de ERO. Isso se baseia no estudo conduzido por Zorov e colegas, que descobriram que o acúmulo de ERO nas mitocôndrias dos miócitos cardíacos leva ao aumento da transição da permeabilidade mitocondrial e à liberação de ERO da mitocôndria (liberação de ERO induzida por ERO) (53).

Assim, é estabelecida uma relação clara entre idade, níveis elevados de ERO e aumento de aberturas de mPTP.

Como será discutido mais tarde, as ERO liberadas pelas mitocôndrias podem danificar o DNA nuclear e levar a sinais pró-apoptóticos que aumentam as aberturas do mPTP [54–56]. Devido ao escopo deste artigo, as alterações na cadeia respiratória com o envelhecimento não serão discutidas mais adiante.

For more information:1950477648nn@gmail.com