Visando o poro de transição da permeabilidade mitocondrial para prevenir danos celulares associados à idade e neurodegeneração Parte 2

A liberação de ERO induzida por ERO é observada durante o envelhecimento e após lesão. A inflamação, um processo tipicamente associado à lesão, induz acidificação extracelular [57]. Esta acidificação pode, por sua vez, levar ao aumento da produção de ERO dentro da célula [58].

A inflamação é uma resposta natural do corpo humano, mas se ocorrer excessivamente pode tornar-se um perigo para a saúde. Estudos recentes demonstraram que a inflamação não afeta apenas a saúde do corpo, mas também pode prejudicar o cérebro, afetando negativamente a memória e a capacidade de raciocínio. No entanto, aqui vamos nos concentrar no lado positivo e discutir a inflamação e formas de proteger a memória.

Primeiro, alguns estudos demonstraram que alguns estilos de vida saudáveis ​​podem reduzir a extensão da inflamação crónica. Por exemplo, comer alimentos ricos em antioxidantes e elementos antiinflamatórios, como peixes, nozes, frutas e vegetais, pode reduzir a inflamação e ajudar a manter a saúde do sistema nervoso. Também é útil evitar o excesso de gordura e açúcar na dieta, pois esses alimentos podem agravar a resposta inflamatória.

Em segundo lugar, para aqueles que já são afectados por certas doenças, os medicamentos que reduzem a inflamação podem ser um tratamento auxiliar útil. Por exemplo, foi demonstrado que os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) reduzem a dor e a inflamação e podem reduzir a neurodegeneração associada à doença de Alzheimer. Porém, deve-se ressaltar que esses medicamentos precisam ser usados ​​sob orientação de um médico.

Finalmente, atividades físicas regulares também são uma forma importante de manter a saúde do cérebro. O exercício pode reduzir a inflamação no corpo, promover a saúde do sistema nervoso e melhorar a memória e a capacidade cognitiva. Esteja você praticando seus esportes favoritos ou caminhando, correndo, andando de bicicleta, etc., é benéfico proteger a memória e a saúde do cérebro.

Em geral, existe uma certa correlação entre inflamação e memória, mas podemos reduzir as respostas inflamatórias através de hábitos de vida saudáveis, proteger a saúde do nosso cérebro e melhorar a memória e a capacidade de raciocínio. Esta é também uma atitude positiva e saudável perante a vida. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e o Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque o Cistanche tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e a inflamação no cérebro, protegendo assim a saúde do sistema nervoso. sistema. Além disso, Cistanche também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função da rede neural. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, a capacidade de aprendizagem e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir a ocorrência de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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O aumento da produção de ROS na célula instiga a liberação de mROS da matriz da mitocôndria [9], especificamente usando o mPTP [59]. Assim, a inflamação pode alterar efetivamente a função do poro, aumentando o PT.

Sabe-se também que a isquemia diminui o pH extracelular [60], por sua vez, lançando a mesma via de estimulação de ERO descrita acima, na qual a liberação de mROS estimula ainda mais a produção de ERO, levando a um mecanismo de feedback positivo no qual a função normal dos poros é interrompida [8].

O pH intracelular, assim como o pH extracelular, desempenha um papel na interação entre inflamação, isquemia e ativação do mPTP. Kerr et al. [61] usaram aprisionamento mitocondrial de 2-desoxi-d-[3H]glicose (2-DG) para mostrar que a recuperação de corações de ratos perfundidos com Langendorff da isquemia é acompanhada por uma reversão do PT mitocondrial [61] .

Essa conexão depende do piruvato, que supostamente inibe o PTP ao diminuir o pH intracelular. Os efeitos benéficos da inibição do mPTP incluíram a recuperação da pressão ventricular esquerda [61].

Ao considerar os resultados de seu estudo, fica claro que a função do PTPm está alterada na lesão isquêmica, especificamente com o aumento da permeabilidade. No entanto, é esta mesma alteração do aumento da permeabilidade que estimula ainda mais a lesão, como evidenciado pelos efeitos benéficos observados na inibição da mPTP.

Os efeitos protetores da inibição do mPTP são ainda evidenciados pela inibição do trocador Na(+)-H(+)-1 (NHE-1). A inibição de NHE-1 em corações submetidos a isquemia/reperfusão usando o mesmo método de aprisionamento mitocondrial 2-DG descrito acima está associada à atenuação da abertura do mPTP (62). Os efeitos benéficos da atenuação mPTPa também incluíram a recuperação da pressão ventricular esquerda [62].

Uma análise cuidadosa desses estudos mostra que o aumento do TP é observado com a lesão, a inibição do mPTP pode levar à diminuição do TP e a diminuição do TP pode melhorar a função cardíaca.

Figura 2: Todos os itens a seguir contribuem para a produção de ERO: envelhecimento fisiológico, lesão, isquemia, DP e DA. Lesão, isquemia, DP e DA fazem isso induzindo inflamação. A acidificação extracelular é um efeito patológico da inflamação.

Uma diminuição no pH extracelular leva ao aumento da produção de ERO dentro da célula, o que por sua vez instiga a DDR. O envelhecimento resulta em dano oxidativo ao mtDNA ou aos complexos de transporte de elétrons.

Isso instiga a produção defeituosa de mROS. Após a liberação de ROS induzida por ROS, as ROS podem danificar o DNA nuclear, induzindo novamente a DDR. DDR resulta em vias pró-apoptóticas que induzem a abertura de mPTP e posterior liberação de mROS.

Um mecanismo de feedback positivo é iniciado no qual as aberturas do mPTP permitem a liberação de mROS que instiga a DDR. Simultaneamente ao mecanismo pró-apoptótico estão as vias de proteção +-dependentes de NAD.

A SIRT3, em particular, atua como um inibidor da liberação de mROS. É importante notar que estes mecanismos são opostos e após a depleção de NAD+, as vias pró-apoptóticas ditam a libertação de mROS, uma vez que as vias protetoras são incapazes de desempenhar a sua função.

A produção de ROS dentro da célula leva à abertura do mPTP e à subsequente liberação do macOS. Pensa-se que o canal aniônico da membrana externa, VDAC, desempenha um papel ao permitir a liberação de ERO do espaço intramembranoso das mitocôndrias (63).

O ROS liberado pelo VDAC inclui superóxido e H2O2, pois ambos são pequenos o suficiente (menos de 1.500 kDa) para passar pelo canal [64]. Uma vez liberados no citosol, os ROS danificam o DNA nuclear [11] e desencadeiam a resposta ao dano ao DNA (DDR). DDR induz sinalização pró-apoptótica em vias pós-mitóticas [12] e vias protetoras [11] (Figura 2).

Os sinais pró-apoptóticos incluem p53, que tem como alvo a matriz mitocondrial, e p66Shc, que tem como alvo o espaço intermembrana. O p66Shc induz a apoptose especificamente usando a geração de H2O2.

O H2O2 reage com o citocromo c e induz a oxidação do mPTP, levando ao inchaço mitocondrial e, finalmente, à ativação do mPTP [54–56]. Assim, o aumento na produção de ROS visto como um subproduto do envelhecimento inicia a abertura do mPTP, mas a abertura do mPTP leva a uma maior produção de ROS (H2O2) através de sinais pró-apoptóticos.

Este mecanismo de feedback positivo é um meio pelo qual a abertura contínua do PTP leva à destruição do potencial de membrana, inchaço e ruptura da membrana mitocondrial externa.

O mPTP exacerba os efeitos do envelhecimento, pois a ruptura da membrana mitocondrial externa leva à liberação de ROS, Ca2+ e outros metabólitos que podem, por sua vez, induzir danos oxidativos a proteínas, transportadores e DNA nuclear, interrompendo, em última análise, a homeostase celular [ 9, 50].

A frequência de abertura do mPTP é ainda aumentada pela sobrecarga de Ca2+ na matriz [49, 50, 65] A concentração de Ca2+ dentro das mitocôndrias é impulsionada pelos níveis de Ca2+ citosólicos e mediada pelo Ca2+ uniportador MCU [66, 67].

Sabe-se que o envelhecimento perturba a homeostase do Ca 2+ [68, 69] e interfere na interação entre o RE e as mitocôndrias [70]. Acredita-se que a interrupção na homeostase do Ca2+ seja um subproduto do dano oxidativo aos transportadores de Ca2+ que aumenta o vazamento de Ca2+ no citosol e subsequentemente aumenta a sobrecarga de Ca2+ do mitocôndrias [71, 72] (Figura 3).

Como o dano oxidativo aos transportadores de Ca2+ é um subproduto do aumento dos níveis de ROS, a abertura contínua do mPTP levaria a danos adicionais iniciados inicialmente pelo envelhecimento celular. Além dos transportadores de Ca2+ danificados, a transferência direta de cálcio do RE para as mitocôndrias aumenta a sobrecarga de Ca2+ dentro da matriz [73].

Para combater a sobrecarga de cálcio resultante das aberturas do mPTP, o MICU1, uma subunidade do MCU, limita o acúmulo de cálcio na matriz, pois mantém um limiar para a captação de cálcio [66, 74].

Em células envelhecidas, no entanto, o cálcio livre citosólico frequentemente excede o limiar MICU1 para captação de cálcio, enquanto o limiar de cálcio que controla a ativação do mPTP é inferior ao limiar normal [75].

Isso indicaria que mais aberturas de mPTP induzidas por Ca2+-podem ser observadas em células envelhecidas.

Como a liberação de ROS pode levar ao dano oxidativo dos transportadores de Ca2+ e, consequentemente, à sobrecarga de Ca2+, o aumento da sensibilidade do PTPm com a idade pode ser visto como um subproduto da sobrecarga de Ca2+ e da liberação de ROS. Além disso, a abertura do mPTP pode ser vista como um fator-chave dos processos (dano oxidativo aos transportadores de Ca2+, etc.) iniciados inicialmente pelo envelhecimento.

Figura 3: Os componentes do mPTP são muito controversos. No entanto, apesar disso, CyPD e a controversa F1F0 (F)-ATP sintase são mostradas como constituintes dos poros.

Acredita-se que o VDAC, embora não seja considerado parte do mPTP, seja como mROS, Ca2+, etc. são transportados do espaço intermembrana para o citosol. A liberação de mROS através do mPTP leva a danos no transportador de DNA e Ca2+.

Danos no DNA induzem resposta a DDR ou danos no DNA. A DDR subsequentemente induz sinais pró-apoptóticos e vias protetoras. Sinais pró-apoptóticos recrutam p53 e p66Shc que atuam sobre o mPTP (p53 interage especificamente com CypD, e p66Shc tem como alvo o espaço intermembranar gerando ROS) para induzir ainda mais aberturas de mPTP.

Danos oxidativos aos transportadores de Ca{0}} podem levar à sobrecarga de cálcio e subsequente aumento das aberturas do PTPm. O MCU, em particular, pode ser afetado por danos oxidativos, levando a uma interrupção nos níveis mitocondriais de Ca2+.

Vias protetoras como a PARP1 auxiliam no reparo do DNA e a SIRT3 inibe a produção de mROS. À medida que ocorrem mais danos oxidativos ao DNA, ambas as vias protetoras continuam a utilizar NAD+.

Pode ocorrer depleção de NAD+, levando à inativação das vias protetoras. Por sua vez, os sinais pró-apoptóticos permanecem incontestados e as aberturas do mPTP tornam-se mais frequentes.

1.3. Caminhos de proteção envolvendo PARP1 e SIRT3 podem inibir a abertura do mPTP.

Embora o envelhecimento possa aumentar a produção de ERO, as ERO nem sempre provocam efeitos prejudiciais. Isso ocorre porque existem vias protetoras para combater o dano oxidativo causado pelas ERO.

Assim, devido à dupla natureza das ROS, que podem ter efeitos protetores e prejudiciais, é necessário abordar a interação entre ambos para examinar os efeitos globais da abertura do mPTP.

Antes que a interação possa ser discutida em relação ao envelhecimento, é necessário examinar as vias protetoras estimuladas pelos mROS que existem para manter a homeostase celular.

Uma das vias mais importantes começa com a proteína intranuclear PARP1. Quando o DNA é danificado pelo estresse oxidativo, o PARP1 repara o DNA de uma maneira que depende do NAD+ (76).

Trabalhando em conjunto com PARP1 estão as sirtuínas, que são classificadas de forma semelhante como desacetilases dependentes de NAD (77). Pensa-se que a SIRT3 desempenha um papel particularmente importante na inibição da produção de ROS e na ativação de mPTP em células estaminais [78].

Através da reprogramação metabólica, sugere-se que SIRT3 aumente efetivamente o transporte eficiente de elétrons para longe do catabolismo de carboidratos, resultando na redução da produção de EROs [79, 80]. Assim, como a produção de EROs é diminuída e a ativação do mPTP é inibida, as vias protetoras acima antagonizam o mPTP, impedindo-o de exacerbar os processos iniciados pelo envelhecimento.

Com isto em mente, fica claro que qualquer regulação negativa das vias protetoras descritas acima através da depleção de NAD+ levaria ao domínio das aberturas de mPTP e subsequente feedback positivo em relação à liberação e produção de mROS.

À medida que o envelhecimento avança, a depleção de NAD+, as aberturas de mPTP e a produção e liberação de mROS levam a danos no DNA. As vias de proteção mencionadas acima, bem como a ativação do fator nuclear eritróide 2-fator relacionado 2 (Nrf2), são iniciadas para combater a oxidação dano; no entanto, a ativação contínua destas vias leva a uma depleção de NAD+.

Como as vias protetoras da PARP1 e da sirtuína dependem do NAD +, elas não são mais capazes de desempenhar sua função como inibidor da abertura do mPTP e subsequente liberação e produção de mROS (81, 82).

Em última análise, à medida que o envelhecimento avança, o dano oxidativo ao DNA nuclear resulta na ativação de vias protetoras que, por sua vez, leva à depleção de NAD+. Sem NAD+, as vias protetoras envolvendo PARP1 e SIRT3 são incapazes de desempenhar sua função como inibidor de abertura de mPTP.

Como consequência, o mPTP pode efetivamente exacerbar os processos iniciados pelo envelhecimento.

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