Superioridade da cistatina C sobre a creatinina para diagnóstico precoce de lesão renal aguda em leucemia linfoblástica aguda pediátrica/linfoma linfoblástico Ⅱ

Resultados

Taxa de incidência e gravidade da LRA

Examinamos 16 indivíduos submetidos a um total def 75 ciclos de quimioterapia. Destes, 12 eram do sexo masculino e a mediana de idade foi de 9,4 anos com intervalo interquartil (IIQ) de 7,2 a 13,1 anos. A mediana da altura foi de 132,5 cm (IIQ, 117,8 a 153,4 cm) e a mediana do peso corporal foi de 28,7 kg (IIQ, 19,1 a 42,4 kg). O índice de massa corporal foi de 16,3 (IQR, 15,7 a 18,4) kg/m2. As pontuações Z medianas para altura e peso com base nos padrões de crescimento japoneses (Isojima et al. 2016) foram −0,3 (IQR, −1.0 a {{ 34}},5) e −0,6 (IQR, −1,1 a 0,3), respectivamente (Tabela 1).

Conforme mostrado na Tabela 3, todos os 16 pacientes desenvolveram IRA durante a quimioterapia (100% de incidência) e eventualmente se recuperaram. Durante os 75 cursos, a LRA foi diagnosticada em 58 cursos pela TFGe baseada em CysC (77%: "Risco" 72%, "Lesão" 4,0%, "Falha" 1,3%, "Perda" 0%) e em 49 cursos por TFGe baseada em Cr (65%: "Risco" 61%, "Lesão" 2,7%, "Falha" 1,3%, "Perda" 0%). A LRA foi diagnosticada em 42 cursos tanto pela TFGe baseada em CysC quanto na TFGe baseada em Cr (56%), embora nenhumdesenvolveu lise tumoral síndromedurante a quimioterapia.

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Como os glicocorticóides podem afetar os níveis séricos de CysC (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), a incidência de LRA com base na TFGe baseada em CysC foi comparada pelo status da terapia com glicocorticóides. Não foram encontradas diferenças significativas na incidência de LRA: 77,4% durante quimioterapia com glicocorticóides e 77,3% durante quimioterapia sem glicocorticóides. A incidência de LRA por tipo de curso de quimioterapia é mostrada na Tabela 4. A LRA ocorreu frequentemente em cursos de consolidação que incluíram metotrexato. A LRA foi detectada em 24 dos 25 cursos de consolidação (96%) com base na TFGe baseada em CysC e em 22 dos 25 cursos de consolidação (88%) com base na TFGe baseada em Cr (Tabela 4).

Uma discrepância foi encontrada em 23 cursos em relação à incidência de LRA diagnosticada pela TFGe baseada em CysC e TFGe baseada em Cr: 7 cursos foram diagnosticados como tendo LRA apenas por TFGe baseada em Cr, enquanto 16 cursos foram diagnosticados como tendo LRA apenas por CysC- eTFG com base (Tabela 3). No entanto, nenhuma diferença significativa foi observada na incidência de LRA, independentemente de a TFGe baseada em CysC ou TFGe baseada em Cr ter sido usada para diagnóstico (p=00,104).

Dias até o início da IRA

Além disso, para os 42 cursos em que a LRA foi diagnosticada pela TFGe baseada em CysC e Cr, comparamos o número de dias desde o início de cada curso de tratamento comDiagnóstico de LRA. O tempo médio para o diagnóstico de LRA foi significativamente menor para TFGe baseada em CysC (8 dias [IQR, 4 a 21 dias]) do que para TFGe baseada em Cr (17 dias [IQR, 10 a 31 dias], p < 0,001) (Fig. 1). Entre os 42 ciclos em que a LRA se desenvolveu, houve alterações seriadas na taxa de redução da TFGe baseada em CysC e Cr ao longo das 2 semanas desde o início da quimioterapia (fig. 2). A TFGe baseada em CysC demonstrou um declínio mais precoce do que a TFGe baseada em Cr.

Acompanhamento de longo prazo Dos 16 pacientes, 13 foram acompanhados em março de 2021.

Três pacientes perderam o acompanhamento depois de se mudarem para um

Tabela 3. Incidência de lesão renal aguda (LRA) durante os ciclos de quimioterapia em leucemia linfoblástica aguda pediátrica/linfoma linfoblástico (LLA/LBL) distante. A duração do acompanhamento após a terapia de reindução variou de 18 a 57 meses (mediana, 29 meses; AIQ, 18-45 meses). Nenhum paciente apresentou proteinúria significativa ou teve TFGe baseada em CysC < 90 mL/min/1,73m2.

Análise de poder post hoc Uma análise de poder post hoc foi realizada usando G*Power 3.1.9.4 (Universidade Heinrich-Heine, Düsseldorf, Alemanha) para avaliar o resultado primário de tempo paraDiagnóstico de LRA(Faul et al. 2007). O tamanho do efeito dos nossos dados foi 0,609. Quando o nível de significância foi definido em 0,05, o poder foi de 0,855, superior a 0,80. Portanto, a análise confirmou que o tamanho da amostra era suficientemente grande para análise estatística (Cohen 1992).

Figura 1. Comparação dos dias desde o início da quimioterapia até o diagnóstico de lesão renal aguda (LRA). O número mediano de dias para LRA (menor ou igual a 25% de redução na TFGe baseada em CysC) foi de 8 dias (intervalo interquartil, 4 a 21 dias), em comparação com 17 dias (intervalo interquartil, 10 a 31 dias) na TFGe baseada em Cr (p < 0,001). As linhas horizontais nas caixas representam os valores medianos, e as áreas inferior e superior das caixas representam os percentis 25 e 75, respectivamente. As linhas verticais estendem-se da caixa até os percentis 5 e 95. LRA, lesão renal aguda; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; TFGe, taxa de filtração glomerular estimada.

Discussão

Nosso estudo revelou que todos os pacientes apresentaram LRA pelo menos uma vez durante o tratamento de LLA/LBL e a LRA foi diagnosticada em 77% do totalcursos de quimioterapiausando eGFR baseado em CysC. Um estudo relatou uma incidência de 16,2% em uma coorte de 831 pacientes recebendo quimioterapia para leucemia mieloide aguda pediátrica de início recente (Fisher et al. 2010). Outro relatório demonstrou uma incidência de 39% de IRA num estudo com 23 crianças com tumores sólidos (McMahon et al. 2018). Até onde sabemos, nenhum estudo avaliou a incidência de LRA entre pacientes pediátricos com LLA/LBL. No presente estudo, a incidência de LRA durante a quimioterapia pode ser maior do que as expectativas dos oncologistas pediátricos ou outras taxas de incidência relatadas anteriormente em pacientes pediátricos com câncer. Esta discrepância na incidência de LRA pode ser explicada por vários motivos. Primeiro, avaliação frequente da função renal sob oconselhos de nefrologistas pediátricos, realizando exames de sangue pelo menos três vezes por semana, levou a observações mais atentas e conseguimos diagnosticar até LRA muito leve. Em segundo lugar, diferentes critérios foram utilizados em estudos anteriores. Para o diagnóstico de LRA, alguns estudos utilizaram as diretrizes Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) ou os critérios pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015; Sutherland et al. 2015; Sutherland et al. 2015; Sutherland et al. al. 2015), enquanto outros utilizaram os códigos da Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (Ko et al. 2018). Terceiro, os medicamentos utilizados nos diferentes protocolos podem ter influenciado os resultados. Quarto, a TFGe baseada em Cr foi aplicada para avaliar a função renal na maioria dos estudos (McMahon et al. 2018), e a TFGe baseada em CysC raramente foi aplicada (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018). Melhorias no diagnóstico e tratamento de pacientes pediátricos com câncer levaram a um aumento no número de sobreviventes do câncer. No entanto, muitos sobreviventes de cancro infantil desenvolvem problemas de saúde anos mais tarde, como resultado do tratamento do cancro. Kooijmans et al. (2019) revisaram estudos anteriores sobre disfunção renal em sobreviventes de câncer infantil. Eles relataram que a prevalência da DRC varia de 2,4% a 32%. Outro estudo relatou que 0,5% de mais de 10{18}} sobreviventes de câncer infantil tratados nas décadas de 1970 e 1980 desenvolveram insuficiência renal ou necessitaram de diálise 18 anos após o diagnóstico inicial de câncer. Eles tinham um risco nove vezes maior do que seus irmãos sem câncer (Oeffinger et al. 2006). A LRA induzida por quimioterapia é caracterizada por vários estados patológicos, como podocitopatia, lesão tubular aguda e nefropatia por cristais (Perazella 2012). Embora a recuperação da LRA, o reparo mal adaptativo e as lesões repetitivas na maioria dos casos possam levar à fibrose tubulointersticial e à glomeruloesclerose resultando em DRC (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), nossos achados sugerem que os oncologistas podem ter negligenciado LRAs leves. Pacientes com câncer geralmente são submetidos a vários ciclos de quimioterapia, o que pode levar a lesões renais repetidas e a umrisco aumentado de DRC. Portanto, os oncologistas, juntamente com os nefrologistas, devem detectar cuidadosamente até mesmo LRA leve durante a quimioterapia.

No presente estudo, durante os 75 cursos, a IRA foi diagnosticada em 58 cursos pela TFGe baseada em CysC (77%) e em 49 cursos pela TFGe baseada em Cr (65%). Destes casos, o diagnóstico de LRA apresentou boa concordância utilizando as duas medidas de avaliação em 42 cursos. Por outro lado, houve uma discrepância na incidência de IRA diagnosticada pela TFGe baseada em CysC e TFGe baseada em Cr em 23 cursos, embora nenhuma diferença significativa tenha sido encontrada na incidência de IRA, independentemente de TFGe baseada em CysC ou TFGe baseada em Cr. foi usado para diagnóstico (p=0.104). Sugerimos que os seguintes mecanismos contribuam para essa discrepância: entre os sete cursos diagnosticados com LRA apenas pela TFGe baseada em Cr, seis pacientes (86%) receberam asparaginase imediatamente antes do desenvolvimento de LRA. Como a asparaginase pode diminuir os níveis séricos de CysC ao suprimir os níveis sanguíneos de triiodotironina, que promovem a secreção de CysC do músculo liso através do fator de crescimento transformador beta 1, a IRA avaliada usando a TFGe baseada em CysC pode ser ignorada devido à diminuição dos níveis séricos de CysC em pacientes que recebem asparaginase ( Ferster e outros 1992; Kotajima e outros 2010). Enquanto isso, entre os 16 cursos diagnosticados com LRA usando apenas a TFGe baseada em CysC, a maioria apresentou escore Z negativo para peso corporal, sugerindo que tinham massa muscular reduzida. Como os níveis séricos de Cr são amplamente influenciados pela massa muscular, isso pode ter resultado em resultados falso-negativos no diagnóstico de LRA com base na TFGe baseada em Cr. Essencialmente, Rayar et al. (2013) relataram que crianças com LLA tinham menor massa muscular esquelética (pontuação Z média de -0,18) do que crianças saudáveis ​​no momento do diagnóstico.

2. Taxa de redução da TFGe baseada em CysC e TFGe baseada em Cr durante cursos de quimioterapia com lesão renal aguda (LRA). É mostrada a taxa média de redução da TFGe baseada em CysC (linha sólida) e TFGe baseada em Cr (linha tracejada) desde o início da quimioterapia entre 42 ciclos com LRA. As linhas horizontais nas caixas representam os valores medianos, e as áreas inferior e superior das caixas representam os percentis 25 e 75, respectivamente. As linhas verticais estendem-se da caixa até os percentis 5 e 95. LRA, lesão renal aguda; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; TFGe, estimativa da taxa de filtração glomerular.

O Cr sérico é normalmente usado no diagnóstico de LRA e no monitoramento defunção renal. No entanto, os seus níveis podem não mudar até que aproximadamente 50% da função renal tenha sido perdida (Nguyen e Devarajan 2008). CysC é uma proteína de baixo peso molecular constantemente produzida e secretada por células nucleadas em todo o corpo. É livremente filtrado pelo glomérulo e completamente reabsorvido e metabolizado pelos túbulos proximais renais; tem uma correlação inversa com a TFG medida usando radioisótopos (Coll et al. 2000). Devido a estas características biológicas, CysC poderia ser potencialmente mais adequado para a avaliação da função renal em crianças (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). Uma meta-análise recente mostrou a superioridade do CysC sobre o Cr no diagnóstico de LRA (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), o que apresenta uma alternativa adequada às medidas diagnósticas tradicionais em nefrologia. No entanto, a administração de glicocorticóides em pacientes adultos com asma e tumores sólidos pode aumentar os níveis séricos de CysC independentemente da função renal, embora o mecanismo exato permaneça desconhecido (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Isso pode resultar em um aumento falso na incidência de LRA se avaliado pela TFGe baseada em CysC. Em contraste, há controvérsia sobre se os glicocorticóides afetam os níveis séricos de CysC em pacientes pediátricos (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Portanto, no presente estudo, a incidência de LRA foi comparada separadamente pelo status da terapia fria com glicocorti. Os resultados não mostraram diferença significativa entre os dois regimes em termos de LRA: o primeiro foi de 77,4%, enquanto o segundo foi de 77,3% (Tabela 3). Além disso, alterações seriadas na taxa de redução da TFGe baseada em CysC durante 42 ciclos de LRA, que incluíram 28 ciclos com glicocorticóides, demonstraram melhora na função renal em 12 dias, apesar da administração contínua de glicocorticóides durante 2 semanas. Em conjunto, acreditamos que os glicocorticóides têm um efeito insignificante nos níveis séricos de CysC e na TFGe baseada em CysC e que os resultados do nosso estudo sugerem que a TFGe baseada em CysC é mais sensível do que a TFGe baseada em Cr para avaliar a função renal em pacientes com LLA/ LBL. Também comparamos a incidência de LRA por tipo de quimioterapia. A LRA ocorreu frequentemente durante os ciclos de consolidação, possivelmente devido ao uso de altas doses de metotrexato. Embora não seja estatisticamente significativo, em todos os quatro tipos de cursos, a LRA foi detectada com mais frequência quando definida usando TFGe baseada em CysC versus TFGe baseada em Cr, o que demonstra a utilidade da TFGe baseada em CysC no diagnóstico de LRA durante a quimioterapia.

Embora a TFGe baseada em CysC e Cr tenham vantagens e desvantagens, encontramos mérito definitivo da TFGe baseada em CysC em relação à TFGe baseada em Cr para odiagnóstico precocede LRA em pacientes pediátricos com LLA/LBL submetidos à quimioterapia. A detecção de LRA numa fase precoce permitiria medidas de protecção adequadas para prevenir maiores danos renais. Possíveis opções terapêuticas preventivas, incluindo redução da dosagem de medicamentos, hidratação, administração de diuréticos (Horie et al. 2018) e outros medicamentos protetores renais podem contribuir para a prevenção de futura DRC. Neste estudo, acompanhamos os pacientes por uma mediana de 29 meses após os cursos de reindução para confirmar o desenvolvimento de DRC; nenhum paciente apresentou diminuição da TFGe. Como os pacientes que apresentam LRA correm risco de DRC futura, continuaremos o acompanhamento.

Este estudo apresenta algumas limitações que devem ser consideradas. Primeiro, como todos os pacientes do estudo se recuperaram naturalmente, nenhuma intervenção foi implementada para tratar a LRA. Mais estudos são necessários para determinar se a recuperação pode ser acelerada com intervenções, como redução da dose de agentes anticâncer, infusão de grandes volumes de líquidos ou alcalinização. Além disso, futuros estudos prospectivos são necessários para determinar se a intervenção precoce pode reduzir o risco de desenvolvimento de DRC. Em segundo lugar, os medicamentos dos ciclos de tratamento anteriores podem ter um efeito residual nos ciclos subsequentes. No entanto, como a mediana da TFGe baseada em CysC no início de cada ciclo de tratamento foi de 160 (IQR, 135 a 181), acreditamos que esta possibilidade é bastante baixa. Terceiro, o tamanho da amostra era pequeno. No entanto, o tamanho da amostra foi suficiente para avaliar o desfecho primário de tempo até o diagnóstico de LRA. O tamanho do efeito em nosso estudo foi de 0,609, o que é suficiente para dados não paramétricos. O pequeno tamanho da amostra restringiu investigações mais detalhadas sobre os efeitos de protocolos de tratamento individuais ou medicamentos. Estudos mais detalhados com mais pacientes são necessários

Concluindo, os resultados do nosso estudo destacaram dois aspectos importantes relacionados à LRA em pacientes submetidos à quimioterapia para LLA/LBL pediátrica. Primeiro, mostramos a possibilidade de alta incidência de LRA entre os pacientes. Embora a nefrotoxicidade seja bem conhecida com a quimioterapia usando alguns medicamentos específicos, nenhum relatório atual avaliou a nefrotoxicidade devido ao tratamento de LLA/LBL em crianças. Observações frequentes nos permitiram detectar até mesmo LRA leve. Em segundo lugar, a TFGe baseada em CysC permitiu o diagnóstico mais precoce de LRA do que a TFGe baseada em Cr. Portanto, considerando os méritos e deméritos da TFGe baseada em CysC e TFGe baseada em Cr no diagnóstico de LRA infantil durante a quimioterapia, propomos avaliação frequente da função renal por ambas as medidas.

Agradecimentos Gostaríamos de agradecer à Editage (https://www.editage.com) pela edição em inglês.

Contribuições dos Autores SA, ST e KK conceberam o estudo; TY, SA e YA coletaram dados; TY, SA, YA e SY analisaram dados; TY, SA, MR e YA escreveram o manuscrito; e SY, TO, TK e ST deram suporte técnico e revisaram criticamente o manuscrito. KK supervisionou todo o processo de estudo. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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