Nefrotoxicidade de inibidores de pontos de controle imunológico: uma análise de desproporcionalidade de 2013 a 2020

Nefrotoxicidadeocasionalmente ocorre durante o tratamento cominibidores do ponto de verificação imunológico(ICI). Poucos estudos relacionados comparam as diferenças entre essas drogas. Este estudo teve como objetivo caracterizar sistematicamente a nefrotoxicidade após o início da ICI. Os dados foram extraídos do banco de dados do US FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Análise de desproporcionalidade, incluindocomponentes de informação(ICs) e relatórios de odds ratio (RORs), foram realizados para determinar a potencial toxicidade renal dos ICIs. Um total de 7.204 notificações de eventos adversos (EAs) renais foram identificados no banco de dados FAERS. EAs renais foram mais comumente relatados para nivolumabe (46,84%). Sinais fortes foram detectados em pacientes do sexo masculino combinados com ICIs. Na aplicação clínica dos ICIs, deve-se prestar atenção aos pacientes, especialmente pacientes do sexo masculino, com lesão renal aguda, nefrite, nefrite autoimune e outros EAs nefrotóxicos. O uso de ICIs provavelmente agravará sua condição.

Palavras-chave:eventos adversos; Sistema de Notificação de Eventos Adversos; análise de desproporcionalidade; inibidores do ponto de verificação imunológico; nefrotoxicidade

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Introdução

Inibidores de checkpoint imunológico(ICIs) são uma nova classe de medicamentos no tratamento do câncer. Eles obtiveram popularidade rapidamente por seu sucesso na melhoria dos resultados clínicos em muitos tipos de câncer (Wrangle et al. 2018). Os pontos de controle imunológico da via da proteína 1 de morte celular programada (PD-1/PD-L1) e da proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) ​​atuaram como um papel de "freio" na função imunológica e sugeriram que a inibição do ponto de verificação imunológico pode reativar as células T e eliminar as células cancerígenas de forma eficaz (Ljunggren et al. 2018). Evidências acumuladas indicam que a inibição da DP-1 promove uma resposta imunológica eficaz contra células cancerígenas (Messenheimer et al. 2017). Além disso, o desenvolvimento de inibidores do ponto de verificação PD-L1 mudou o cenário da terapia do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), com 2 aprovações da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA de inibidores de PD-1 para terapia de segunda linha (Sacher e Gandhi 2016). Sobre as manifestações clínicas do CTLA-4, o tratamento de primeira linha com nivolumabe mais ipilimumabe resultou em uma sobrevida global mais longa do que a quimioterapia em pacientes com CPNPC, independente do nível de expressão de PD-L1 (Hellmann et al. 2019 ).

No entanto, orisco de eventos adversos(EAs) de ICIs tem atraído atenção na prática clínica.Nefrotoxicidadeé um EA muito comum. Pode induzir eventos graves e fatais se os médicos não o reconhecerem e tratarem imediatamente. Eventos adversos relacionados ao sistema imunológico renal são raros, com uma incidência estimada de 2% com anti-PD-1/PD-L1 e 5% com terapia combinada em uma revisão de estudos de fase 2 e 3 publicados, mas estudos mais recentes sugeriram que a incidência de lesão renal aguda é maior do que a relatada inicialmente (Li et al. 2021).

Neste estudo, uma análise de desproporcionalidade foi conduzida para caracterizar e avaliar a nefrotoxicidade associada aos regimes de ICI usando dados de EA no FDA AdverseSistema de relatórios de eventos(FAERS). Embora os dados da base de dados FAERS possam carecer de informações clínicas detalhadas, esta abordagem pode ajudar a descobrir potenciais associações de toxicidade medicamentosa.

Materiais e métodos

Desenho do estudo e fontes de dados

Este estudo retrospectivo de farmacovigilância é uma análise de desproporcionalidade baseada no banco de dados FAERS, uma coleção de relatos de EAs feitos por consumidores, profissionais de saúde, fabricantes de medicamentos e outros. Permite a detecção de sinais e quantificação da associação entre medicamentos e os relatos de EAs (Min et al. 2018). Os dados de entrada para este estudo foram retirados da divulgação pública da base de dados FAERS, abrangendo o período do primeiro trimestre de 2013 ao segundo trimestre de 2020.

Procedimento

Os medicamentos estudados incluíram anticorpos direcionados a PD{{0}} (nivolumabe e pembrolizumabe), PD-L1 (atezolizumabe, nivolumabe e durvalumabe) e CTLA-4 (ipilimumabe e tremelimumabe). Nomes genéricos e marcas foram utilizados para identificar os registros associados aos ICIs porque não existe um sistema de codificação uniforme para medicamentos. Este estudo incluiu todas as doenças renais (excluindo nefropatias) (Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA) código 10038430) e todas as nefropatias (código MedDRA 10029149) de acordo com a versão 23.0 do MedDRA. Na base de dados FAERS, cada relatório é codificado utilizando os termos preferenciais (PT) da MedDRA, a terminologia médica internacional desenvolvida pelo Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Registo de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano.

Análise estatística

A desproporcionalidade aparece quando um medicamento está associado a um EA específico em estudos de farmacovigilância. Tabelas de contingência dois a dois foram utilizadas para contagem dos relatos de EA dos medicamentos suspeitos e de outros medicamentos (Tabela 1). Dois métodos de mineração de dados, relatórios de odds ratio (RORs) e redes neurais de propagação de confiança bayesiana (BCPNNs) de componentes de informação (ICs), foram usados ​​para calcular a desproporcionalidade.

e ij {{0}}, i=1,=2, j=1 e=2; C é o número total de notificações na base de dados, Cij é o número de combinações entre os medicamentos ICI (i) e a reação de nefrotoxicidade (j), Ci é o número total de notificações sobre os medicamentos ICI (i) na base de dados e Cj é o número total de notificações da reação de nefrotoxicidade (j) na base de dados. O sinal foi considerado significativo se o limite inferior do intervalo de confiança de 95% (ROR025) fosse superior a 1, ou se o limite inferior do intervalo de confiança de 95% do componente de informação (IC025) fosse superior a 0. Todas as análises foram realizadas com SAS versão 9.4 e R versão 3.6.3. A aprovação ética e o consentimento para participar não são aplicáveis.

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