Segurança da lubiprostona em pacientes pediátricos com constipação funcional: um ensaio aberto não randomizadoⅠ
Dec 22, 2023
ABSTRATO
Objetivos.
A constipação funcional pediátrica (PFC) afeta até 30% das crianças. Os tratamentos atuais muitas vezes não sustentam o alívio sintomático. A lubiprostona é um ativador dos canais de cloreto de ação local que promove a secreção de fluidos no intestino delgado sem afetar as concentrações séricas de eletrólitos. Avaliamos a segurança/tolerabilidade da lubiprostona oral como tratamento para PFC em um estudo de 24-semanas.
Métodos: Este ensaio de segurança aberto de fase 3 foi realizado em abril e novembro de 2016 em 13 centros dos EUA, incluindo pacientes (com idades entre 6 e 17 anos) diagnosticados com PFC (critérios de Roma III). Pacientes<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs.
Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 paciente. Os TEAEs foram em sua maioria de intensidade leve, com distúrbios gastrointestinais (diarréia, vômito) relatados com mais frequência. Nenhuma preocupação de segurança foi encontrada em sinais vitais, exames físicos abreviados e testes laboratoriais. As análises de subgrupos avaliaram o impacto das categorias de idade, sexo e raça nos TEAEs e nos eventos adversos relacionados ao tratamento. As avaliações médias dos investigadores sobre a eficácia do tratamento (escala de 0–4) para os grupos de lubiprostona 12- e 24-mcg, respectivamente, foram 2,8 e 2,9 na semana 12 e 2,7 e 2,2 na semana 24.
Conclusões: A lubiprostona foi bem tolerada na população pediátrica. A incidência de TEAEs foi comparável à observada em ensaios clínicos anteriores e em adultos.
A constipação funcional pediátrica (PFC) é um distúrbio comum, afetando entre 00,7% e 29,6% das crianças em todo o mundo e sendo responsável por 95% dos casos de constipação infantil (1,2). Está associada a evacuações dolorosas ou duras, retenção de fezes e incontinência fecal (3), e continua a ser um desafio para pacientes, familiares e profissionais de saúde, causando sofrimento significativo à criança e tendo um impacto significativo nos custos de saúde (3,4) .Quando a constipação continua na idade adulta, a diminuição da qualidade de vida leva a consequências sociais negativas em 20% dos pacientes (5).
Uma revisão sistemática mostrou que sintomas prolongados foram observados em aproximadamente 40% das crianças constipadas após 6–12 meses de tratamento (6). Embora os laxantes sejam comumente usados para o tratamento da constipação infantil crônica, há uma escassez de dados que abordem sua eficácia, segurança e tolerabilidade (7). O laxante comumente usado polietilenoglicol tem sido examinado, com relatos de eventos adversos gastrointestinais (GI) e neuropsiquiátricos (EAs) (8,9). Apesar da natureza crónica da doença, nenhum ensaio examinou os benefícios a longo prazo da terapia medicamentosa no PFC (7).
A prucaloprida, um agonista do receptor 4 de 5-hidroxitriptamina de alta afinidade, é geralmente seguro e bem tolerado, mas apenas comparável ao placebo em eficácia (10,11). A lubiprostona é um análogo da prostona de ação local que ativa os canais de cloreto. Ao promover a secreção de fluidos no intestino delgado, acelera o trânsito colônico geral sem afetar as concentrações séricas de eletrólitos (12,13). Os ensaios com lubiprostona confirmaram a sua segurança e eficácia no tratamento da obstipação (12,14–16), incluindo um ensaio em pacientes com PFC (14).
A lubiprostona foi aprovada para constipação crônica idiopática em adultos em 2006 nos Estados Unidos (17). Este estudo investigou a segurança da lubiprostona como tratamento para crianças e adolescentes com PFC; entretanto, deve-se observar que a lubiprostona não está aprovada para uso nesta população. Este estudo foi conduzido para fornecer dados de exposição de 24-semanas e para complementar os dados de segurança de um estudo separado, randomizado e controlado de fase 3 com extensão aberta (SAG/0211PFC-1131 e SAG/0211PFC-11 S1) nesta população.
MÉTODOS
Design de estudo
Este foi um ensaio de segurança de fase 3, multicêntrico e aberto, realizado de 12 de abril de 2016 a 4 de novembro de 2016, em 13 locais nos Estados Unidos para avaliar a segurança e tolerabilidade de cápsulas orais de lubiprostona de 12 ou 24 mcg duas vezes ao dia (BID) administrado por 24 semanas em pacientes com PFC. O estudo incluiu um período de 1-triagem diurna, um período de tratamento de 24-semanas e um período de acompanhamento de 1-semanas.
População do Estudo
Os pacientes foram recrutados de uma combinação de práticas de cuidados primários e práticas especializadas em gastroenterologia. Os critérios de elegibilidade incluíram o seguinte: idade de 6 anos a<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility.
O conselho de revisão institucional de cada centro de estudo revisou e aprovou o protocolo do estudo e outros materiais antes do uso. Todos os aspectos do estudo foram conduzidos pelo Código de Regulamentações Federais (CFR) dos EUA que rege a proteção de pacientes humanos (21 CFR 50), conselhos de revisão institucional (21 CFR56) e as obrigações dos investigadores clínicos (21 CFR 312). O estudo foi registrado em clinictrials.gov (NCT02766777). Um conselho independente de monitoramento de dados e segurança revisou os dados de segurança regularmente ao longo do estudo, e as diretrizes de Boas Práticas de Publicação foram seguidas.
Avaliações de estudo
As visitas do estudo incluíram: triagem, consulta telefônica intermediária, exame clínico provisório, consulta de final de tratamento e consulta de acompanhamento no dia 1 e nas semanas 1, 12, 24 e 25, respectivamente. Os EA foram relatados pelo paciente e/ou pai/responsável legal desde o momento do consentimento informado até o final do período de acompanhamento. A ocorrência de quaisquer EAs foi fornecida verbalmente pelo paciente ou pelos pais/cuidadores durante as visitas ao local, em resposta a perguntas abertas feitas pelo pessoal do local. Para EAs que ocorreram em qualquer momento do estudo, o pessoal do centro sempre solicitou uma atualização sobre o resultado durante visitas ou telefonemas subsequentes. Os EAs foram acompanhados até serem resolvidos, estabilizados ou até 30 dias após o término da exposição ao tratamento. Consulte Protocolo de Estudo, texto Suplementar do Conteúdo Digital para obter detalhes adicionais sobre os procedimentos do estudo.
Dosagem
Os pacientes receberam lubiprostona em uma dose baseada no peso no momento da inscrição: 12 mcg BID por<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.
Pontos finais de segurança
Os desfechos de segurança foram incidências de EAs agrupados pelo Dicionário Médico de Atividades Regulatórias (MedDRA) versão 19.1, classe de sistema de órgãos e termo preferencial; alterações da linha de base nos parâmetros laboratoriais clínicos (hematologia, química sérica e urinálise); alterações da linha de base em um exame físico abreviado; e alterações da linha de base nas medições de sinais vitais, incluindo altura e peso.
Exploratório
As avaliações dos EndpointInvestigators sobre a eficácia do tratamento foram coletadas pelos investigadores nas semanas 12 e 24 (visitas 3 e 4) usando uma escala de classificação de 5-pontos: 0 ¼ nada eficaz; 1 ¼ um pouco eficaz; 2 ¼ moderadamente eficaz; 3 ¼ bastante eficaz; 4 ¼extremamente eficaz.
Análise Estatística
As análises estatísticas foram realizadas para a população de segurança, que consistia em todos os pacientes inscritos que tomaram 1 dose do medicamento do estudo. O tamanho da amostra foi calculado para ter pelo menos 100os pacientes completam o período completo de tratamento de 24-semana (com base no desgaste esperado). Os dados demográficos dos pacientes e as avaliações da exposição real do estudo foram resumidos com estatísticas descritivas. Os termos originais utilizados pelos investigadores para identificar EAs foram codificados na classe de sistemas de órgãos MedDRA como termos preferenciais e resumidos por incidência.
Os resultados dos parâmetros clínicos laboratoriais foram resumidos com as alterações médias das consultas pré-tratamento para pós-tratamento, utilizando estatísticas descritivas; análises de tabulação cruzada também foram realizadas para parâmetros laboratoriais usando os intervalos de referência normais fornecidos. Estatísticas descritivas foram fornecidas para avaliar as alterações desde o início dos sinais vitais, incluindo altura e peso, durante o estudo.
Fitoterapia natural para aliviar a constipação-Cistanche
Cistanche é um gênero de plantas parasitas que pertence à família Orobanchaceae. Estas plantas são conhecidas pelas suas propriedades medicinais e têm sido utilizadas na Medicina Tradicional Chinesa (MTC) há séculos. As espécies de Cistanche são encontradas predominantemente em regiões áridas e desérticas da China, Mongólia e outras partes da Ásia Central. As plantas Cistanche são caracterizadas por seus caules carnudos e amarelados e são altamente valorizadas por seus potenciais benefícios à saúde. Na MTC, acredita-se que Cistanche tenha propriedades tônicas e é comumente usado para nutrir os rins, aumentar a vitalidade e apoiar a função sexual. Também é usado para tratar de questões relacionadas ao envelhecimento, fadiga e bem-estar geral. Embora Cistanche tenha uma longa história de utilização na medicina tradicional, a investigação científica sobre a sua eficácia e segurança é contínua e limitada. No entanto, sabe-se que contém vários compostos bioativos, como glicosídeos feniletanóides, iridóides, lignanas e polissacarídeos, que podem contribuir para os seus efeitos medicinais.
Wecistanche'scistanche em pó, comprimidos de cistanche, cápsulas de cistanche, e outros produtos são desenvolvidos usandodesertocistanchecomo matérias-primas, que têm um bom efeito no alívio da constipação. O mecanismo específico é o seguinte: Acredita-se que Cistanche tenha benefícios potenciais no alívio da constipação com base em seu uso tradicional e em certos compostos que contém. Embora a investigação científica específica sobre o efeito do Cistanche na obstipação seja limitada, pensa-se que tem múltiplos mecanismos que podem contribuir para o seu potencial no alívio da obstipação. Efeito laxante:Cistanchetem sido usado há muito tempo na Medicina Tradicional Chinesa como remédio para constipação. Acredita-se que tenha um efeito laxante suave, que pode ajudar a promover os movimentos intestinais e induzir a constipação. Este efeito pode ser atribuído a vários compostos encontrados em Cistanche, como glicosídeos feniletanóides e polissacarídeos. Umedecendo os Intestinos: Com base no uso tradicional, considera-se que Cistanche possui propriedades hidratantes, visando especificamente os Intestinos. Promover a hidratação e a lubrificação dos intestinos pode ajudar a suavizar as ferramentas e facilitar a passagem, aliviando assim a constipação. Efeito antiinflamatório: Às vezes, a constipação pode estar associada à inflamação no trato digestivo. Cistanche contém certos compostos, incluindo glicosídeos feniletanóides e lignanas, que se acredita terem propriedades antiinflamatórias. Ao reduzir a inflamação nos intestinos, pode ajudar a melhorar a regularidade dos movimentos intestinais e a aliviar a constipação.
