Papel da microbiota intestinal em crianças com doença renal Ⅱ

3. O impacto da microbiota intestinal na doença renal pediátrica

É agora amplamente reconhecido que a microbiota intestinal está envolvida na saúde e nas doenças humanas. Embora a interação rim-intestino tenha claramente um papel crucial no aparecimento e progressão de várias doenças renais em adultos, a relação entre a microbiota intestinal e a saúde renal ainda não foi completamente elucidada na população pediátrica.

A Tabela 1 lista um resumo das alterações nas composições e metabólitos da microbiota intestinal em várias doenças renais pediátricas [36–45], com base nas informações disponíveis extraídas da literatura. As principais conclusões relativas aos perfis da microbiota intestinal centraram-se principalmente em três tipos de disbiose intestinal: alterações nos táxons-chave, perda de diversidade e alterações nos metabolitos derivados da microbiota intestinal.

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Um estudo que recrutou 86 crianças e adolescentes com DRC demonstrou que aqueles comDRC estágio 2–3apresentaram concentrações urinárias mais baixas de TMAO e DMA do queaqueles com estágio de DRC1 [36]. Além disso, a abundância do gênero Prevotella foi negativamente correlacionada com anormalidades da PA determinadas pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) de 24 horas. Em outro grupo de crianças e adolescentes com DRC estágio 1–4 (n=78), as anormalidades da PA foram correlacionadas com o aumento das concentrações plasmáticas de ácido butírico e ácido propiônico [37]. Em um estudo de acompanhamento de 1-anos, houve uma correlação positiva entre butirato plasmático de alto índice e piora da PA. No acompanhamento, a concentração plasmática de butirato foi reduzida em 2,12 e 4,41 µM nos grupos de PA estável e piorada, respectivamente [39]. Esses achados sugerem que a concentração plasmática de butirato parece estar correlacionada a resultados cardiovasculares adversos [39]. Além disso, crianças com DRC e não glomerulonefrite apresentaram maior abundância de filo Verrucomicrobia, gênero Akkermansia e espécie Bifidobacterium bifidum em comparação com aquelas com glomerulonefrite [37].

Consistente com pesquisas anteriores emAdultos com DRC[46], o nível plasmático de TMAO tem uma correlação negativa com a função renal em jovens, pois um estudo mostrou que crianças com DRC estágio 2–4 tinham níveis maiores de TMAO e TMA em comparação com aquelas com DRC estágio 1 [38]. Este estudo, recrutando 115 crianças e adolescentes com DRC estágio 1–4, demonstrou que aqueles com hipertensão tinham uma baixa proporção de filo Cyanobacteria, gêneros Ruminococcus, Subdoligranulum, Akkermansia e Faecalibacterium. Além disso, crianças com DRC e anormalidades na PA apresentaram uma baixa proporção de micróbios produtores de TMA [47], como Gemella, Providencia e Peptosreptoccocus. Em outro estudo, de 38 crianças e adolescentes com doença avançadaDRC estágio 3–5, foi demonstrado que os metabólitos derivados do triptofano aumentaram de maneira dependente do estágio [40].

A exposição ao meio urêmico no curso da doença renal terminal (DRCT) foi avaliada em 16 crianças e adolescentes submetidos à diálise peritoneal (DP, n=8) ou hemodiálise (HD, n=8) [41]. Crianças submetidas a DP ou HD apresentaram concentrações plasmáticas aumentadas de toxinas urêmicas originadas do metabolismo microbiano intestinal, IS e PCS [41]. A DP levou a um declínio na diversidade e a uma abundância de bactérias da família Enterobacteriaceae. Além disso, as crianças com DRC submetidas à HD tiveram uma abundância aumentada do filo Bacteroidetes, enquanto aquelas submetidas à DP apresentaram uma proporção aumentada dos filos Firmicutes e Actinobacteria. Houve apenas dois estudos avaliando a microbiota intestinal em crianças que receberam KT [40,41]. Embora essas crianças tenham apresentado melhorias na função renal, o KT ainda rompeu a barreira intestinal, reduziu a diversidade e prejudicou o equilíbrio do metabólito microbiano [40,41].

Até o momento, vários estudos pediátricos foram realizados para avaliar o impacto da microbiota intestinal na síndrome nefrótica idiopática (SIN). Um relatório mostrou que crianças com INS recidivantes tinham uma baixa proporção de micróbios produtores de butirato e concentração de ácido butírico fecal [42]. Esses micróbios pertencem aos grupos IV e XIVa de Clostridium, incluindo Clostridium orbiscindens, Eubacterium hallii, Roseburia intestinalis, E. ramulus, E. rectale, E. ventriosum, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, Eubacterium spp., e Butyrivibrio spp.

Um estudo anterior demonstrou que 20 crianças com INS tiveram aumento na abundância dos gêneros Romboutsia, Stomatobaculum e Cloacibacillus após 4 semanas de terapia com prednisona oral [43]. Em 20 crianças com INS, o tratamento com probióticos demonstrou proteger contra recaídas e foi acompanhado por aumentos nos micróbios produtores de butirato e na contagem de células Treg reguladoras do sangue [44]. Como o equilíbrio entre Treg e TH17 está envolvido na inflamação renal, o tratamento probiótico pode ter efeitos benéficos impactando o eixo rim-intestino através da regulação imunológica. Além disso, o impacto imunológico de uma dieta sem glúten e sem laticínios (GF/DF) na microbiota intestinal e no equilíbrio Treg/TH17 foi avaliado em crianças com síndrome nefrótica resistente a esteróides (SRNS) [45]. Em 16 crianças com SRNS, uma intervenção dietética GF/DF de 4-semana alterou a composição da microbiota intestinal, caracterizada por aumentos de Lachnospira, Bacteroides e Faecalibacterium [45]. Além disso, uma dieta GF/DF exibiu efeitos anti-inflamatórios com um aumento de 4- vezes na proporção Treg/TH17.

Não apenas as comunidades microbianas no intestino foram implicadas em doenças renais pediátricas, mas o microbioma da urina também tem sido associado a infecções do trato urinário (ITU), refluxo vesicoureteral e bexiga neurogênica [48,49]. No entanto, até agora não existe informação sobre o impacto da microbiota intestinal nestas doenças.

4. Terapia direcionada à microbiota intestinal

Tendo em conta a elevada correlação entre a microbiota intestinal e a doença renal, potenciais terapias concebidas para modular a microbiota intestinal e os metabolitos microbianos podem ser estratégias promissoras para a prevenção da doença renal. Na prática clínica, diversas terapias direcionadas à microbiota intestinal têm sido aplicadas em doenças renais, incluindo intervenção dietética, probióticos e prebióticos. Além disso, pós-bióticos, transplante de microbiota fecal (FMT) e modulação de metabólitos bacterianos foram examinados em doenças renais experimentais. Cada terapia é ilustrada na Figura 2 e discutida separadamente.

4.1. Intervenções Dietéticas

As intervenções dietéticas funcionam como primeira linhatratamento para DRC, devido ao seu papelmelhorando os resultados da DRC. Foi relatado que uma dieta pobre em proteínas e com predominância de plantas altera o microbioma intestinal, o que poderia modular a geração de toxinas urêmicas e retardar a progressão da DRC e DCV [50]. Uma dieta rica em fibras pode prevenir a progressão da DRC em pessoas com DRC [51] e foi relacionada à restauração da microbiota intestinal e ao aumento da abundância de bactérias produtoras de SCFA [52]. Também foi relatado que a ingestão dietética de aminoácidos contendo enxofre melhora a progressão da DRC e suas complicações associadas em pacientes adultos e modelos de doença [53,54]. De acordo com os estudos acima mencionados, as intervenções dietéticas têm impacto na microbiota intestinal e mostram benefícios no que diz respeito à progressão da DRC. No entanto, se estas intervenções dietéticas são benéficas na doença renal pediátrica ainda não foi abordado de forma adequada. Até agora, apenas um estudo relatou que uma dieta sem glúten e sem laticínios influencia a microbiota intestinal e o equilíbrio Treg/TH17 em crianças com SRNS [45].

4.2. Probióticos

Os probióticos são definidos como bactérias vivas que trazem benefícios à saúde quando administradas [55]. Os principais probióticos incluem uma ou mais cepas provenientes dos gêneros Bifidobacterium, Lactobacillus e Streptococcus [55]. Certos microrganismos probióticos podem ter efeitos benéficos na DRC em adultos [56,57], enquanto as evidências sobre o seu papel na DRC pediátrica são bastante raras. Um exemplo de probiótico é Clostridium butyricum, um micróbio produtor de butirato [58]. A suplementação com Clostridium butyricum durante a remissão poderia reduzir a frequência de recaídas e o uso de medicamentos imunossupressores em crianças com INS [44]. As ações benéficas do Clostridium butyricum foram relacionadas ao aumento de células Treg e bactérias produtoras de butirato.

Além da DRC, certos probióticos, como Lactobacillus salivarius e Bifidobacterium bifidum, demonstraram seus efeitos benéficos na atenuação da LRA em modelos animais [59,60], enquanto seu papel na LRA pediátrica permanece desconhecido.

4.3. Prebióticos

Os prebióticos são ingredientes fermentados seletivamente que têm efeitos benéficos, estimulando o crescimento ou a atividade dos micróbios intestinais [61]. Conforme revisado em outro lugar [62], as evidências mostraram que a inulina prebiótica, os frutooligossacarídeos, o amido resistente e a fibra solúvel poderiam reduzir as toxinas urêmicas e promover o crescimento de micróbios benéficos em pacientes adultos com DRC. Além disso, alguns alimentos prebióticos, como o resveratrol e o óleo de alho, demonstraram benefícios na proteção contra a DRC pediátrica e complicações associadas em modelos animais [63,64]. Embora o tratamento probiótico exiba efeitos benéficos em adultos e modelos animais com DRC, ainda há muito a ser elucidado sobre seu papel na DRC pediátrica.

Ao contrário da DRC, o impacto dos prebióticos na LRA ainda não está claro. Até o momento, apenas um ensaio duplo-cego, randomizado e controlado em andamento avaliou prebióticos e probióticos em pacientes com LRA séptica.

4.4. Pós-bióticos

A utilização de substâncias produzidas ou derivadas de bactérias, nomeadamente pós-bióticos, tem revelado benefícios para a saúde [65]. Os pós-bióticos podem incluir vários constituintes, como metabólitos, frações celulares, vesículas extracelulares, lisados ​​​​bacterianos e polissacarídeos extracelulares (65). Ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), como acetato, propionato e butirato, são metabólitos pós-bióticos bem conhecidos.

Supõe-se que os pós-bióticos ajudem na preservação da barreira intestinal, na redução da inflamação e na regulação do açúcar no sangue, e ajudem em diversas condições que vão desde doenças digestivas a várias doenças crônicas [65]. Como pós-biótico, o efeito protetor da suplementação de SCFA contra IRA [66] e DRC [67] foi examinado em modelos animais. Evidências experimentais indicando que a suplementação de butirato ou propionato previne a hipertensão está relacionada ao aumento da expressão renal do receptor acoplado à proteína G do receptor SCFA 41 [67,68]. No entanto, atualmente não existe informação sobre o uso de pós-bióticos em doenças renais pediátricas.

4.5. Transplante de Microbiota Fecal

O FMT é capaz de reconstruir a diversidade e a composição da microbiota, transferindo a microbiota intestinal saudável para os receptores. Até o momento, o FMT tem sido amplamente estudado em vários distúrbios clínicos associados ao microbioma, não apenas em adultos [69], mas também na população pediátrica [70]. No entanto, as evidências sobre o FMT para o tratamento da doença renal humana permanecem muito limitadas.

Um relato de caso mostrou que o FMT melhorou a síndrome nefrótica e melhorou a função renal em um paciente com nefropatia membranosa [71]. Outro relatório demonstrou que dois pacientes com nefropatia por imunoglobulina A (IgA) submetidos a FMT apresentaram remissão parcial, caracterizada por uma diminuição na proteinúria e função renal estável [72]. Esses exemplos de evidências preliminares sobre a segurança e eficácia do FMT no tratamento de doenças renais em adultos podem abrir um novo caminho para sua aplicação na população pediátrica.

4.6. Modulação do Metabólito Bacteriano

AST-120 é um sorvente oral que pode adsorver pequenas moléculas orgânicas que se acumulam no intestino de pacientes com DRC [73]. Na DRC humana e experimental, o AST-120 poderia reduzir as toxinas urêmicas e apresentar benefícios cardiovasculares [74–76]. No entanto, o seu impacto na progressão da DRC permanece inconclusivo [77]. Mais pesquisas são necessárias para compreender os benefícios potenciais da absorção de metabólitos microbianos tóxicos para retardar a progressão da DRC em crianças.

Recentemente, pesquisadores voltaram sua atenção para a modulação do TMAO [78]. À medida que o TMA é convertido em TMAO, a inibição da produção intestinal de TMA por inibidores microbianos de colina TMA liase, como 3, 3-dimetil-1-butanol (DMB) ou iodometilcolina (IMC), tem sido usada para inibir o TMAO produção em modelos animais [78–80]. Nosso trabalho recente demonstrou que o tratamento com IMC reduziu o TMAO, alterou a composição da microbiota intestinal e evitou a hipertensão da prole em um modelo de DRC induzida por adenina (81). Esses achados revelaram teoricamente que a redução direcionada do TMAO pode ter potencial terapêutico para a prevenção da DRC pediátrica, mesmo que esses resultados exijam tradução clínica adicional.

Embora as evidências atuais sugiram que o tratamento com antibióticos diminui a diversidade da microbiota intestinal, resultando em disbiose intestinal [82], um estudo anterior indicou que a vancomicina poderia remover toxinas urêmicas derivadas da microbiota intestinal, IS e PCS em pacientes com DRT [83]. Considerando que vários antibióticos podem alterar diferencialmente a composição da microbiota intestinal e seus metabólitos derivados, será interessante ver qual antibiótico pode ser utilizado como intervenção terapêutica para modulação de metabólitos bacterianos para melhorar a DRC pediátrica.

5. Conclusões e Perspectivas

Evidências crescentes que apoiam a ligação entre disbiose microbiana e doença renal pediátrica são intrigantes, mas incompletas. Nossa revisão da literatura resume o microbioma intestinal atualmente relatado e seus metabólitos derivados, que se manifestam em crianças com doença renal. Os casos pediátricos notificados com doença renal são dominados por DRC e INS. As principais descobertas sobre os perfis da microbiota intestinal concentraram-se principalmente na perda da diversidade da microbiota, nas alterações nos táxons-chave (por exemplo, bactérias produtoras de butirato) e nas alterações nos metabólitos derivados da microbiota intestinal (por exemplo, SCFAs e TMAO). Esses perfis de microbioma são mais ou menos iguais aos da doença renal em adultos. Deve-se reconhecer que o número de casos pediátricos de doença renal é muito pequeno em relação aos milhares de adultos notificados. Especificamente, foram relatadas anormalidades na PA associadas a alterações da microbiota intestinal em crianças na fase inicial da DRC [36–38], o que reforça a importância da microbiota intestinal neste grupo vulnerável. Até o momento, nenhuma pesquisa sobre microbiota intestinal relacionada a IRA, ITU, cálculos urinários e câncer geniturinário na população pediátrica foi relatada.

No futuro, recomendamos colmatar a lacuna entre a investigação em crianças e adultos centrada na doença renal. A fração de artigos voltados para a população pediátrica é inferior a 10%. Notavelmente, a maioria dos estudos pediátricos tem amostras pequenas, o que pode reduzir o poder de um estudo e torná-lo sem sentido. Observando que um conjunto considerável de evidências foi desenvolvido e indica uma forte ligação entre a microbiota intestinal e as doenças renais em pacientes adultos, continua a haver uma falta de tais informações no campo pediátrico. Portanto, é necessária a realização de grandes estudos renais pediátricos multicêntricos para confirmar a ligação real entre a comunidade microbiana e a doença renal na população pediátrica.

A modulação da microbiota intestinal por meio de intervenções dietéticas, probióticos, prebióticos, pós-bióticos e FMT talvez possa manter a saúde renal. No entanto, vários probióticos e prebióticos utilizados em adultos ainda não foram estudados em crianças, particularmente na DRC. Considerando que o microbioma intestinal na primeira infância afeta o desenvolvimento renal e programa doenças renais mais tarde na vida [5], mais atenção deve ser dada à avaliação do valor das terapias direcionadas à microbiota intestinal na infância, e não mais tarde na vida. Nossas recomendações são que sejam realizados estudos de microbiota para identificar a comunidade da microbiota intestinal e seus metabólitos em diferentes estágios da doença, especialmente no estágio inicial, e que a terapia direcionada à microbiota intestinal seja fornecida para crianças com DRC nos estágios iniciais. Essas orientações podem fornecer pistas significativas sobre a etiologia da doença, mecanismos moleculares e tratamento potencial para doença renal pediátrica.

Em resumo, destacamos uma ligação patogenética entre a disbiose da microbiota intestinal e o desenvolvimento de doença renal pediátrica. Avanços significativos alcançados na nossa compreensão da microbiota intestinal envolvida na doença renal pediátrica e nas suas intervenções específicas podem abrir novos caminhos para evitar várias doenças renais, não só na infância, mas mesmo mais tarde na vida.

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