Tratamento do Diabetes Mellitus em Pacientes com DRC: Currículo Básico 2022

A causa mais comum defalência renalnos Estados Unidos e em todo o mundo é o diabetes mellitus (DM).Doença cardiovascular(DCV) é a principal causa deMorbidade e mortalidadeem pessoas comdiabetes, edoença renal crônica(DRC) aumenta ainda mais o risco geral de DCV. É importante individualizar as metas glicêmicas dos pacientes para manter os níveis de glicose que reduzirão o desenvolvimento e a progressão de complicações, evitando a hipoglicemia. A DRC altera a relação dos níveis de glicose com medidas de controle de longo prazo, comohemoglobina A1c. Os medicamentos utilizados para tratar o DM podem necessitar de ajustes de dose conformeA DRC progride. Alguns medicamentos apresentam características particulares em pacientes com DRC. A insulina e as sulfonilureias aumentam o risco de hipoglicemia, alguns agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon reduzem o risco de desfechos de DCV e a maioria dos inibidores do cotransportador 2 de sódio/glicose reduzem a rrisco de resultado de DRC e DCVS. Portanto, mudanças nos tipos e doses de medicamentos podem exigir atenção constante de cada paciente à medida que a DRC progride.

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Introdução

O número de pessoas afetadasdiabetes mellitus(DM) aumenta a cada ano, e cerca de 34 milhões de crianças e adultos nos Estados Unidos têm agora diabetes. A causa mais comum de insuficiência renal nos Estados Unidos e em todo o mundo é o DM. É importante compreender o uso seguro de medicamentos anti-hiperglicêmicos em indivíduos com doença renal crônica (DRC) para manter o controle glicêmico necessário, reduzir a hipoglicemia e otimizar as doenças cardíacas e renais. É importante compreender como tratar o diabetes tipo 1 versus diabetes tipo 2, assim como o conhecimento da meta glicêmica de um paciente individual.

Doença cardiovascular(DCV) é a principal causa de morbidade e mortalidade em pessoas com DM, e a DRC aumenta ainda mais o risco geral de DCV. É importante não apenas focar no controle glicêmico, mas também em outros fatores de risco cardiovascular. Outros fatores como peso, dieta/nutrição e exercício também devem ser avaliados regularmente. Esta parte do Currículo Básico em Nefrologia do AJKD discute as metas de controle glicêmico, o uso de medicamentos para diabetes e estratégias de manejo para pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2 com DRC. A comunicação estreita entre médicos de cuidados primários, nefrologistas, diabetologistas, cardiologistas, educadores em diabetes e doenças renais e outros é muito importante na tomada de decisões sobre como e quando usar os vários medicamentos discutidos aqui.

Metas de controle glicêmico

Caso 1: Um homem de 65- anos de idade com histórico de 9- anos de diabetes tipo 2 tem hemoglobina A1c (HbA1c) de 8,7%. Ele foi encaminhado por seu médico de cuidados primários para discutir o manejo de seu diabetes. Ele está tomando gliburida 10 mg por dia e metformina 1,{11}} mg duas vezes ao dia junto com candesartana e atorvastatina. Ao exame, seu índice de massa corporal (IMC) é de 29 kg/m2, sua pressão arterial (PA) é de 138/78 mm Hg e ele apresenta evidências de neuropatia periférica. Ele tem uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de 33 mL/min/1,73 m2 e uma relação albumina creatinina urinária (UACR) de 317 mg/g. A primeira coisa que você discute com ele é sua meta de HbA1c.

Pergunta 1: Qual das seguintes metas de HbA1c é apropriada para este paciente?

a) <6.0% 

b) <7.0% 

c) <8.0% 

d) <9.0%

Pergunta 2: Qual das afirmações a seguir está correta em relação às medições de HbA1c neste paciente?

a) A HbA1c torna-se imprecisa para avaliar a glicemia quando a TFGe é<60 mL/min/1.73 m2 . 

b) A albumina glicada é preferível à HbA1c na avaliação da glicemia nos últimos 3 meses.

c) Quando a TFGe é<30 mL/min/1.73 m2, the HbA1c measures 0.5% to 1.0% lower than it should. 

d) Pacientes com proteinúria nefrótica e albumina baixa apresentam medidas imprecisas tanto de albumina glicada quanto de HbA1c.

Foi demonstrado que o controle glicêmico retarda o desenvolvimento de DCV e DRC. A meta de HbA1c recomendada em adultos não grávidas pela American Diabetes Association (ADA) é menor ou igual a 7%. A ADA apóia metas mais altas (<8%) for select patients, such as those with shorter life expectancies, a history of severe hypoglycemia, extensive comorbidities, and advanced complications. An HbA1c goal of <6.5% may be appropriate for certain populations. A goal HbA1c of ≤6.5% in healthy patients who are at low risk for hypoglycemia has been recommended by the American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), but they also acknowledge that these goals need to be individualized.

Estas recomendações são baseadas em vários estudos. O estudo Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) mostrou que a terapia intensiva (HbA1c 7,2% vs 9,1%) diminuiu o desenvolvimento de albuminúria moderadamente aumentada, a progressão para albuminúria gravemente aumentada e a proporção de pacientes que desenvolvem DRC em estágio 3 (TFGe < 6{{30}} mL/min/ 1,73 m2 ) em diabetes tipo 1. Em pacientes com diabetes tipo 2, o Estudo Kumamoto, o Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido (UKPDS), o Estudo de Diabetes de Assuntos de Veteranos (VADT), o ensaio Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) e o O ensaio Action to Control Cardiovascular Disease in Diabetes (ACCORD) mostrou reduções de DRC de início recente, bem como progressão de nefropatia com controle glicêmico intensivo. Os últimos três estudos não mostraram redução na DCV com controle glicêmico ainda mais intensivo (HbA1c de 6,4% vs 7,5% no ACCORD, 6,3% vs 7,3% no ADVANCE e 6,9% vs 8,4% no VADT). À luz destes três estudos mais recentes, a meta de HbA1c é normalmente recomendada como inferior a 7,0% em vez de 6,5%. É digno de nota, no entanto, que tais reduções na HbA1c estão associadas à melhoria dos resultados renais e outros resultados microvasculares, mas também ao aumento da hipoglicemia. No geral, uma meta de HbA1c de ~7,0% parece oferecer uma relação risco-benefício ideal em comparação com uma meta mais baixa. Não se sabe se uma meta mais baixa apresentaria uma melhor relação benefício-risco geral se apenas medicamentos que não causam hipoglicemia fossem usados.

Não se sabe ao certo como as recomendações acima se aplicam aos pacientes com DRC. A diretriz da Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) de 2007 sobre diabetes e DRC endossou uma HbA1c de<7.0%; however, their updated 2012 guideline recommended an HbA1c of ~7.0%. The Controversies Conference on diabetic kidney disease (DKD) held by KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) noted that there are insufficient data from clinical trials regarding the ideal glycemic control target in patients with CKD stage 3 or worse. They noted that patients with diabetes and kidney failure treated by kidney replacement therapy benefit most from maintaining their HbA1c levels in the 7% to 8% range, as HbA1c levels above 8% or below 7% carry increased risks of all-cause and CVD mortality. Thus, for question 1, the best answer is (c), an HbA1c goal < 8%. However, if the patient is not taking any medications that may cause hypoglycemia, an HbA1c < 7% could be considered. Many other aspects of care may influence glycemic goals (Fig 1).

Os níveis de HbA1c devem ser medidos a cada 6 meses em indivíduos com controle glicêmico estável que esteja na meta; entretanto, os níveis de HbA1c devem ser verificados a cada 3 meses se a meta glicêmica não for atingida ou se ocorrerem alterações no tratamento. O risco de hipoglicemia aumenta à medida que a TFG diminui, principalmente naqueles que tomam insulina, sulfonilureias ou glinidas. A gliconeogênese renal é prejudicada devido à menor massa renal, e a depuração da insulina e dos medicamentos orais para diabetes diminui à medida que a DRC progride. A anorexia e a perda de peso relacionadas à uremia também podem aumentar o risco de hipoglicemia.

A medição de HbA1c pode ser imprecisa em alguns pacientes com DRC quando a TFGe se aproxima de 30 mL/min/1,73 m2 e abaixo (estágios 4-5 DRC). A anemia causada pela redução da expectativa de vida dos glóbulos vermelhos, hemólise e deficiência de ferro podem diminuir falsamente a HbA1c; em contraste, pode ser observado um aumento de HbA1c resultante da carbamilação da hemoglobina e da presença de acidose. A albumina glicada fornece uma estimativa do controle glicêmico nas 2 semanas anteriores. Alguns estudos demonstraram que a albumina glicada é melhor que a HbA1c em pacientes em diálise porque a HbA1c tende a subestimar o controle glicêmico avaliado pelo monitoramento contínuo da glicose (CGM) em pacientes em diálise de manutenção. No entanto, para avaliar o controle a longo prazo, a HbA1c continua sendo a medida de escolha porque permanecem questões para a albumina glicada relacionadas à sua precisão e variabilidade interlaboratorial, bem como quando os níveis séricos de albumina são particularmente baixos quando os pacientes têm síndrome nefrótica. Além disso, a HbA1c reflete 3 meses de controle glicêmico versus apenas 2 semanas para a albumina glicada.

Quando a TFGe é < 30 mL/min/1,73 m2 , a HbA1c mede 0,5% a 1,0% menor do que deveria; uma estimativa prática poderia ser adicionar esse valor à HbA1c medida para se ter uma ideia da “verdadeira” HbA1c. Assim, para a questão 2, porque o paciente está agora perto do estágio 4 da DRC, porque a albumina glicada mede apenas o controle glicêmico nas 2 semanas anteriores e não nos 3 meses anteriores, e porque a albuminúria na faixa nefrótica não afeta a HbA1c, a melhor resposta é (c ), ocorre uma redução de 0,5%-1,0% naqueles com TFGe < 30 mL/min/ 1,73 m2. Múltiplas medições diárias de glicose no sangue são críticas nesses pacientes quando a insulina é usada para avaliar o controle glicêmico e evitar a hipoglicemia.

Tratamento do diabetes em pacientes com DRC

Caso 2: Uma mulher de 65- anos de idade com histórico de 12- anos de diabetes tipo 2 é encaminhada para tratamento adicional. Ela está tomando metformina 1,{6}} mg duas vezes ao dia, atorvastatina 40 mg ao dia e valsartana 320 mg ao dia. Seu exame é significativo para um IMC de 32 kg/m2, uma PA de 142/86 mm Hg, diminuição da sensação vibratória nos pés com ausência de reflexos de Aquiles e ausência de pulsos pediosos. Ela não tem edema nos membros inferiores. Os exames laboratoriais mostram HbA1c de 8,5%, creatinina sérica de 1,8 mg/dL (TFGe 28 mL/min/1,73 m2), UACR de 162 mg/g e colesterol de lipoproteína de baixa densidade de 93 mg/dL. Como a TFGe foi<30 mL/min/1.73 m2 , metformin was discontinued. 

Pergunta 3: Qual das seguintes opções você pode dizer a ela que foi demonstrada com o tratamento com liraglutida?

a) Diminuição do risco de morte cardiovascular

b) Perda média de peso corporal de 20%

c) Aumento do risco de câncer de pâncreas

d) Piora da nefropatia

Pergunta 4: Qual medicamento deve ser evitado devido à TFG?

a) Glibenamida

b) Insulina glargina

c) Pioglitazona

d) Linagliptina Para as respostas às questões, ver texto seguinte.

O regime de medicação para DM precisa ser individualizado e calibrado à medida que a função renal diminui. Aqueles com diabetes tipo 1 necessitam de insulina, e vários regimes de insulina podem ser elaborados. Para quem tem diabetes tipo 2, existem muitas opções e combinações terapêuticas. Como os pacientes com DRC apresentam depuração diminuída de insulina e de outros medicamentos, eles correm maior risco de hipoglicemia. À medida que a função renal diminui, os medicamentos para diabetes podem precisar de ajustes frequentes. Notavelmente, alguns medicamentos podem reduzir a progressão da doença renal.

Medicamentos Injetáveis

Insulina

Cerca de 30% a 80% da depuração da insulina é realizada pelos rins. Uma redução na TFG resulta num prolongamento da meia-vida da insulina e na necessidade de reduzir as doses de insulina para evitar hipoglicemia. Todas as preparações de insulina podem ser usadas na DRC, mas podem ser necessárias modificações no tipo e na dose de insulina para reduzir o risco de hipoglicemia e, ao mesmo tempo, atingir as metas glicêmicas. É necessária uma monitorização cuidadosa da glicose em casa para ajustar as doses de insulina com segurança. O risco aumentado de hipoglicemia com o uso de insulina em pacientes com DRC é especialmente preocupante em pessoas idosas, potencialmente frágeis e naqueles com osteodistrofia, uma vez que quedas induzidas por hipoglicemia podem facilmente resultar em fraturas graves.

Os análogos de insulina de ação prolongada U-100 (100 unidades/mL) glargina, U-300 glargina, detemir, U-100 degludec e U-200 degludec são usados ​​como base insulinas. A insulina glargina tem início de ação 2-4 horas após a injeção, não apresenta pico claro após a injeção e tem duração de 20- 24 horas; portanto, geralmente é administrado uma vez ao dia. Doses inferiores a 15 U podem ter um pico modesto e uma meia-vida mais curta; com doses superiores a 50-60 U, dividir a dose é útil para melhorar a absorção. A insulina detemir tem início de ação em 1-3 horas, pico em 6-8 horas e duração de ação de 18-22 horas. Em pacientes com diabetes tipo 1, a insulina detemir é administrada duas vezes ao dia, mas naqueles com diabetes tipo 2, uma dose diária geralmente é suficiente. Como a insulina glargina U-300 e a insulina degludec (ambas U-100 e U-200) têm meia-vida prolongada, a injeção uma vez ao dia é suficiente. Essas durações de ação mais longas da U- 300 glargina e degludec se devem à absorção retardada nos locais de injeção subcutânea e não à menor depuração. Não ocorrem alterações na farmacocinética à medida que a TFG diminui para o degludec, mas tal informação para a U-300 glargina não foi publicada. Para todas estas insulinas basais, não são necessárias alterações específicas da dose à medida que a TFG cai, a não ser a redução geral da dose necessária para evitar a hipoglicemia.

A única insulina de ação intermediária é a insulina isofano NPH (protamina neutra Hagedorn). A NPH tem início de ação às 2-4 horas, tem um pico pronunciado, mas irregular, às 4-10 horas e dura até 10-18 horas; quando administrado como injeção duas vezes ao dia, pode ser usado como insulina basal. Tem absorção altamente variável, resultando em considerável variabilidade diária e dose a dose, tornando as insulinas de ação prolongada preferíveis como insulinas basais. No entanto, em comparação com os análogos da insulina, o custo da NPH é muito menor

A insulina cristalina regular é a única insulina de ação curta disponível e tem início de ação em 30-60 minutos, pico em 2-3 horas e duração de 5-8 horas. Idealmente, a insulina regular deve ser administrada 30 minutos antes das refeições. Também é muito menos dispendioso em comparação com os análogos da insulina. Quando usada por via intravenosa, a insulina regular tem um início de ação rápido e uma duração de ação muito mais curta – da ordem de minutos em vez de horas.

Os análogos da insulina aspártico, lispro e glulisina têm um início de ação mais rápido em comparação com a insulina regular e uma duração de ação mais curta. São ideais como insulinas prandiais, com início de ação em cerca de 15 minutos, pico de ação em cerca de 60 minutos e duração de até 4 horas. Eles são injetados até 15 minutos antes das refeições e são usados ​​na “terapia basal em bolus”, também conhecida como múltiplas injeções diárias. Uma insulina aspártico de ação rápida (Fiasp nos Estados Unidos) e uma insulina lispro de ação rápida (Lyumjev nos Estados Unidos) têm inícios e compensações ainda mais rápidos, portanto podem ser administradas imediatamente antes de comer e podem até ser dosadas até 20 minutos depois de começar a comer. Embora as insulinas de ação rápida sejam geralmente injetadas antes das refeições, alguns pacientes com DRC em estágio 4-5 e em diálise podem ter retardo no esvaziamento gástrico, portanto, administrar essas insulinas de ação rápida após a refeição pode ajudar a combinar o pico de insulina com o horário. do pico de glicemia pós-prandial. Em pacientes com pouco apetite, a injeção de insulina de ação rápida após as refeições pode permitir o ajuste da dose de insulina proporcionalmente à quantidade de carboidratos ingeridos. A insulina regular e todas essas preparações de insulina de ação rápida podem ser usadas em bombas de insulina, exceto o aspártico, que não pode ser usado em bombas da Tandem Diabetes Care devido ao risco aumentado de oclusão.

As preparações pré-misturadas de insulina contêm porcentagens fixas de NPH e uma insulina de ação rápida ou curta. Portanto, possuem 2 picos separados e 2 durações de ação; um exemplo é a insulina "70/30", que consiste em 70% de NPH e 30% de insulina de ação curta ou rápida. Embora as preparações pré-misturadas ofereçam a conveniência da dosagem duas vezes ao dia, elas limitam a flexibilidade da dosagem, requerem injeção em horários fixos e exigem ingestão consistente de alimentos.

A maior parte da insulina é U-100 salvo indicação em contrário. U-500 está disponível apenas como insulina regular. Esta concentração muito elevada altera a sua farmacocinética; seu início de ação é semelhante ao da insulina regular, em torno de 30 minutos, mas seu pico é às 4-8 horas e sua duração é de 14-15 horas. U- 500 regular é geralmente administrado até 30 minutos antes das refeições e normalmente 2 a 3 vezes ao dia com as refeições, sem a necessidade de uma insulina basal separada. U-500 é geralmente usado em pacientes com resistência grave à insulina que necessitam de doses muito altas de insulina, e pode ser administrado como injeções subcutâneas ou em bomba. Como observado anteriormente, há também U-300 glargina, U-200 degludec e U-200 lispro, que podem ser úteis em pacientes semelhantes porque uma quantidade igual de insulina pode ser fornecida em um volume menor.

A insulina inalada tem ação rápida e pode ser usada como insulina prandial. Seu início de ação é de cerca de 12-15 minutos, com pico em 50 minutos e duração de 2,5-3,0 horas. A insulina inalada apresenta risco de complicações pulmonares e não é usada em indivíduos com doença pulmonar. Embora não tenha sido estudada especificamente em indivíduos com função renal reduzida, a dosagem deve ser ajustada da mesma forma que qualquer uso de insulina em pacientes com DRC.

Uma bomba de insulina que administra uma infusão subcutânea contínua de insulina (CSII) fornece a melhor aproximação da secreção fisiológica de insulina e pode ser usada potencialmente em todos os estágios da DRC. Os análogos de insulina de ação rápida infundidos através da bomba servem como insulina basal, em bolus e de correção. O uso correto das bombas de insulina exige considerável vigilância por parte do paciente; seu uso deve ser supervisionado por endocrinologistas experientes e educadores certificados em diabetes. Um aspecto crítico do uso apropriado de bombas e múltiplas injeções diárias é o ajuste necessário das doses de insulina com base nas medições de glicose capilar pré e pós-refeição, exigindo múltiplas punções digitais ou os mais novos dispositivos CGM. Os sistemas de administração de insulina de “circuito fechado” combinam o uso de uma bomba de insulina e um sensor CGM; a bomba e o sensor estão em comunicação para diminuir, aumentar ou interromper temporariamente a administração de insulina em resposta aos níveis de glicose. No entanto, os bolus através da bomba ainda são necessários para cobrir as quantidades de carboidratos consumidos. Atualmente, existem 2 sistemas disponíveis, um da Medtronic e outro da Tandem Diabetes Care.

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