Efeitos protetores do ácido alfa-lipóico contra a mucosite gastrointestinal induzida por 5-fluorouracil em ratos, parte 2

3.5. Avaliação Histológica do Estômago, Intestinos Delgado e Grosso

As células epiteliais de superfície, as seções gástricas da fovéola, as células epiteliais das glândulas, as camadas submucosa, muscular e serosa estavam todas normais nas seções gástricas dos grupos Controle e ALA (Figura 3a,b). Degeneração das células epiteliais superficiais, edema e aumento extenso da glândula foram observados no grupo Mucosite (Figura 3c). Degeneração em células epiteliais foi observada como focos locais. Congestão leve entre as glândulas foi observada em um dos indivíduos deste grupo. A degeneração das células epiteliais, o edema e o aumento da glândula foram menos evidentes no grupo Mucosite mais ALA (Figura 3d).

O glicosídeo de cistanche também pode aumentar a atividade de SOD nos tecidos do coração e do fígado e reduzir significativamente o conteúdo de lipofuscina e MDA em cada tecido, eliminando efetivamente vários radicais reativos de oxigênio (OH-, H₂O₂, etc.) e protegendo contra danos ao DNA causados por radicais OH. Os glicosídeos feniletanóides Cistanche têm uma capacidade robusta de eliminação de radicais livres, uma capacidade redutora maior que a vitamina C, melhoram a atividade de SOD na suspensão de esperma, reduzem o conteúdo de MDA e têm um certo efeito protetor na função da membrana espermática. Os polissacarídeos Cistanche podem aumentar a atividade de SOD e GSH-Px em eritrócitos e tecidos pulmonares de camundongos experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactose, bem como reduzir o conteúdo de MDA e colágeno no pulmão e no plasma e aumentar o conteúdo de elastina, têm um bom efeito de eliminação no DPPH, prolongar o tempo de hipóxia em camundongos senescentes, melhorar a atividade de SOD no soro e retardar a degeneração fisiológica do pulmão em camundongos experimentalmente senescentes Com degeneração morfológica celular, experimentos mostraram que Cistanche tem boa capacidade antioxidante e tem potencial para ser um medicamento para prevenir e tratar doenças de envelhecimento da pele. Ao mesmo tempo, o echinacoside em Cistanche tem uma capacidade significativa de eliminar os radicais livres DPPH e pode eliminar espécies reativas de oxigênio, prevenir a degradação do colágeno induzida por radicais livres e também tem um bom efeito de reparo nos danos causados ​​pelos radicais livres da timina.

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Um micrômetro ocular foi usado para quantificar a altura das vilosidades no intestino delgado. Embora o comprimento das vilosidades no grupo mucosite tenha diminuído em relação aos outros grupos, não houve diferença estatística entre os grupos (p > 0,05) (Tabela 3). As camadas túnica mucosa, submucosa, muscular e serosa apresentaram estrutura histológica normal no intestino delgado dos grupos Controle e ALA (Figura 4a,b). Irregularidades nas vilosidades e descamação de enterócitos foram observadas no grupo Mucosite (Figura 4c). Verificou-se que as irregularidades das vilosidades diminuíram no grupo Mucosite mais ALA (Figura 4d).

Tanto no grupo controle quanto no experimental, não foram observadas alterações estruturais no intestino grosso. Células epiteliais colunares simples em camadas visualmente normais, células caliciformes e glândulas foram observadas (Figura 5a-d).

4. Discussão

A incidência de câncer e as taxas de mortalidade estão aumentando dramaticamente em todo o mundo, refletindo uma população crescente e envelhecida, juntamente com mudanças na prevalência e distribuição dos principais fatores de risco de câncer, muitos dos quais estão ligados ao desenvolvimento socioeconômico [34,35]. A quimioterapia remonta a vários séculos, no entanto, o primeiro uso sistemicamente bem-sucedido e cientificamente documentado de quimioterapia para câncer não ocorreu até a década de 1940. O primeiro método de tratamento bem-sucedido aplicado ao câncer é baseado na experiência de combater os efeitos tóxicos da mostarda nitrogenada nos sistemas do corpo e, posteriormente, foi usado no tratamento de pacientes com câncer. Embora houvesse recidivas rápidas do tumor após um efeito antitumoral significativo, inicialmente foi visto como um resultado positivo no tratamento. Esta experiência parece ser uma pista para o início da quimioterapia para tumores malignos [36].

5-FU é comumente usado em medicamentos anticancerígenos desde a sua criação em 1957 e tem desempenhado um papel significativo no tratamento do câncer de cólon. Também é utilizado em pacientes com outras malignidades, como câncer de mama, cabeça e pescoço [37]. O metabolismo dos nucleosídeos e sua incorporação no RNA e no DNA resulta em toxicidade variável e subseqüente dano tecidual [38]. Vários mecanismos têm sido sugeridos para os efeitos tóxicos da droga antimetabólica 5-FU, como causar desequilíbrio oxidante-antioxidante, aumentar os níveis de citocinas e a atividade de enzimas proteolíticas e, eventualmente, ativar diferentes mecanismos de dano tecidual [39,40 ].

Medicamentos anticancerígenos como 5-FU podem induzir uma diminuição significativa na atividade de enzimas antioxidantes, como SOD e GPx, bem como impactos prejudiciais em antioxidantes não enzimáticos, como grupos sulfidrila. Essas descobertas apoiam totalmente pesquisas anteriores indicando que a terapia 5-FU está associada ao desequilíbrio oxidativo [41–43]. Evidências de estudos anteriores relataram que o estresse oxidativo é responsável pela patogênese do dano gastrointestinal induzido por 5-FU por meio da liberação excessiva de radicais livres e ROS [44]. De acordo com resultados de estudos anteriores, a fisiopatologia do estresse oxidativo é causada pela liberação excessiva de radicais livres e danos gastrointestinais de ERO causados ​​por 5-FU [45-47]. Nossos achados revelam que o 5-FU desencadeia a peroxidação lipídica e consequente dano às membranas celulares, além de causar uma depleção dos antioxidantes celulares SOD e GPx. Esses achados concordam com relatórios anteriores [47-50]. As atividades mais conhecidas do ALA promovem seu uso como uma possível opção terapêutica para doenças relacionadas ao estresse oxidativo. Além disso, o ALA é conhecido por ter características anti-inflamatórias que ajudam a proteger o sistema gastrointestinal. Em nosso estudo, os níveis de MDA aumentaram no estômago e nos intestinos delgado e grosso após a administração de 5-FU, enquanto as atividades de SOD e GPx foram reduzidas, e essas alterações foram aliviadas pela terapia com ALA. O ALA demonstrou ter propriedades antioxidantes excepcionais em vários modelos, não apenas em úlceras estomacais, mas também nos intestinos delgado e grosso, através da remoção de metais pesados ​​que causam aumento do estresse oxidativo e da reconstrução do sistema de defesa antioxidante [51-54] .

Uma alta taxa de destruição da arquitetura geral do estômago e intestinos é uma característica importante conhecida da mucosite gastrointestinal, expressa principalmente como ruptura e atrofia das vilosidades intestinais, perda da estrutura da cripta, degeneração das células epiteliais gástricas, aumento do esvaziamento das células caliciformes e infiltração de células inflamatórias [55]. A característica mais notável destes é geralmente uma deterioração na integridade da mucosa e também alterações nos parâmetros das vilosidades e criptas [56,57]. Os efeitos do ALA na mucosite gastrointestinal induzida por 5-FU foram relatados neste estudo, demonstrando que o ALA pode reverter os efeitos deletérios de um agente antineoplásico, 5-FU, nos intestinos, incluindo danos oxidativos, neutrófilos recrutamento, mastocitose, depleção de células caliciformes e alterações histológicas e morfométricas. Nossos resultados também são compatíveis com os encontrados em estudos anteriores [17,58-60]. O ALA, que usamos em nosso protocolo de tratamento, demonstrou anteriormente ter efeitos protetores nos tecidos gastrointestinais em modelos de úlcera e colite [59,61,62]. Neste estudo, o dano da mucosa gastrointestinal melhorou estruturalmente nos grupos tratados com ALA.

Este estudo mostrou que as citocinas pró-inflamatórias IL-1 e TNF- estão elevadas nos soros e tecidos do grupo Mucosite (estômago, intestino delgado ou intestino grosso). Estudos anteriores demonstraram que a 5-administração de FU aumenta os níveis plasmáticos de IL-1 e TNF-, o que está de acordo com nossos achados plasmáticos [63,64]. No entanto, não encontramos nenhum relatório publicado anteriormente examinando os efeitos dessas citocinas no estômago e nos tecidos intestinais. Portanto, nossos achados sugerem que os efeitos dessas citocinas contribuem para danos estruturais não apenas por meio de seus efeitos sistêmicos, mas também por meio de seus impactos locais. Observou-se que o aumento dos níveis de IL-1 e TNF- em ratos Mucosite pode ser revertido pelo tratamento com ALA. Curiosamente, o ALA demonstrou suprimir apenas a produção plasmática de citocinas em estudos realizados até o momento [65,66]. Assim, acredita-se que a supressão não apenas dos níveis de citocinas plasmáticas, mas também dos níveis de citocinas teciduais, provavelmente represente um mecanismo fundamental subjacente à atividade protetora do ALA contra a mucosite.

Os cinco subgrupos da família MMP de enzimas contendo zinco dependentes de cálcio incluem colagenases, estromelisinas, gelatinases, MMPs do tipo membrana e outras endopeptidases [67]. Eles são expressos por células epiteliais, mesenquimais e hematopoiéticas. MMP-1, MMP-2, MMP-8 e TIMP-1 em particular foram comprovados em investigações experimentais e clínicas para influenciar a inflamação [69-71]. Nosso estudo demonstrou que a mucosite gastrointestinal induzida por 5-FU aumenta a atividade das enzimas proteolíticas MMP-1, MMP-2, MMP-8 e TIMP-1 em soros e tecidos. Portanto, proteínas da matriz extracelular degradantes, MMPs e TIMP-1 exercem efeitos prejudiciais nos tecidos e são cruciais para a fisiopatologia da mucosite gastrointestinal.

Em comparação com os grupos Controle e ALA, 5-o tratamento com FU melhorou a ativação de MMP-1, MMP-2, MMP-8 e TIMP-1 em soros e tecidos no grupo Mucosite mais ALA. Vários modelos de inflamação foram utilizados para examinar o efeito do ALA nos níveis de expressão de MMP-1, MMP-2, MMP-8 e TIMP [72,73]. Os efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes do ALA em modelos de inflamação revelaram que o efeito protetor é produzido pela redução da expressão de MMP-1, MMP-2 e MMP-8 enquanto aumenta o TIMP-1 atividade [74,75]. Várias das 26 MMPs reconhecidas foram extensivamente estudadas em doenças inflamatórias e câncer. MMP-8 e -9 são MMPs de colagenase que são expressas por fibroblastos e células inflamatórias infiltrantes, além de células tumorais [76].

Embora alguns estudos indiquem que a ativação de TIMP-1 desempenha um papel protetor ao inibir a ativação de MMP, alguns outros estudos enfatizam que o aumento da ativação de TIMP-1 leva a uma resposta inflamatória ao aumentar a expressão de citocinas pró-inflamatórias [77,78]. A ativação aprimorada de TIMP-1 e o aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias em nosso estudo implicam que esse fenômeno seja confirmado [79].

5. Conclusões

Os quimioterápicos, frequentemente recomendados como tratamento de primeira linha para o câncer, representam um desafio significativo devido aos seus efeitos colaterais adversos. 5-FU, que é usado para tratar malignidades da mama, cólon, reto, estômago e pâncreas, tem o notável efeito colateral de causar mucosite gastrointestinal. Portanto, é fundamental o uso de medicamentos que possam ser fornecidos juntamente com os quimioterápicos para evitar ou diminuir esses efeitos adversos, e essa área de estudo ainda está em investigação. Sentimos que ao utilizar o ALA em nossas pesquisas, contribuímos para o corpus de conhecimento nesta área. Como resultado de nossas pesquisas, descobrimos que a combinação de ALA e 5-FU induz mudanças favoráveis ​​nos parâmetros envolvidos no controle da inflamação, juntamente com um equilíbrio antioxidante. Nossas descobertas indicam que a incorporação de ALA na terapia 5-FU é uma opção potencial para pacientes com câncer com gastroenterite.

Contribuições do autor:DC: Conceitualização, Curadoria de Dados, Investigação, Metodologia, Recursos, Redação—Preparação do Rascunho Original, Redação—Revisão e Edição. A.Ö. ¸S.: Conceitualização, Curadoria de Dados, Análise Formal, Aquisição de Financiamento, Investigação, Metodologia, Administração de Projetos, Supervisão, Visualização, Redação—Preparação do Rascunho Original, Redação—Revisão e Edição. SG: Metodologia, Recursos, Redação—Revisão e Edição. KT: Conceitualização, Investigação, Administração de Projetos, Supervisão, Redação—Revisão e Edição. H. ¸S.: Metodologia, Recursos, Redação—Revisão e Edição. NG: Conceitualização, Metodologia, Redação—Revisão e Edição. SS: Conceitualização, Curadoria de Dados, Análise Formal, Aquisição de Financiamento, Investigação, Metodologia, Administração de Projetos, Supervisão, Visualização, Redação—Preparação do Rascunho Original, Redação—Revisão e Edição. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Esta pesquisa não recebeu financiamento externo

Declaração do Conselho de Revisão Institucional:O estudo foi conduzido pela Declaração de Helsinki, e suas emendas posteriores foram seguidas. O protocolo do estudo animal foi aprovado pelo Comitê de Ética de Experimentos com Animais da Near East University (no. 2019/01 em 17 de janeiro de 2019 e no. 2020/11 em 27 de novembro de 2020).

Declaração de Consentimento Informado:Não aplicável.

Declaração de Disponibilidade de Dados:Os dados que apóiam as descobertas deste estudo estão disponíveis com os autores correspondentes mediante solicitação razoável.

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