Nefrotoxicidade de inibidores de pontos de controle imunológico: uma análise de desproporcionalidade de 2013 a 2020 Ⅱ

Discussão

As análises estatísticas são ferramentas úteis

A Tabela 6 apresenta as informações da contagem total e específica de ICI nas tabelas de contingência 2*2 e resultados dos cálculos por análise de desproporcionalidade. A fonte ficará em negrito se ROR025 for maior que 1 ou IC025 for maior que 0. (a) O número de registros comEAs renaisrelatados para ICIs. (b) O número de registros com quaisquer outros EAs relatados para ICIs. (c) O número de registros com qualquerEAs renaispara outras drogas. (d) O número de registros relatados de outros EAs para outros medicamentos. ROR, odds ratio reportada; ROR025, o limite inferior do intervalo de confiança de 95% do ROR; IC, componente de informação; IC025, o limite inferior do intervalo de confiança de 95% do IC.

1. Todos os sinais mostrando relatórios de odds ratio (RORs) de medicamentos inibidores do checkpoint imunológico (ICI) em eventos adversos nefrotóxicos (EAs) detalhados. PT, termo preferencial; ROR025, o limite inferior do intervalo de confiança de 95% do ROR. ROR025 maior que 1 foi considerado um sinal.

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no auxílio à detecção de sinais em sistemas de notificação espontânea. Num estudo anterior, o ROR foi selecionado como o algoritmo de análise de nacionalidade impróprio para caracterizar o espectro, a frequência e as características clínicas dos eventos adversos relacionados com a ICI (Raschi et al. 2019). Contudo, nenhuma abordagem individual para detectar sinais é adequada e o uso simultâneo de outros métodos é essencial (van Puijenbroek et al. 2002). Portanto, dois métodos, ROR e BCPNN, são utilizados neste estudo. A seleção de intervalos de tempo precisa prestar atenção. Em um estudo anterior, a desproporcionalidade e a análise bayesiana foram utilizadas na mineração de dados para rastrear os suspeitosefeitos adversos renaisapós a administração de diferentes ICIs, com base no FAERS de janeiro de 2004 a setembro de 2019 (Chen et al. 2020). No entanto, o mercado relativamente maior da ICI, o ipilimumab, foi listado em 2011. Dados redundantes aumentam os resultados da análise em erros de probabilidade. Nosso estudo é um estudo de farmacovigilância sobre toxicidades neph associadas à ICI com base em mais de 50 milhões de registros no período apropriado. Isso torna nossa conclusão mais estável em comparação com outras pesquisas.

2. Todos os sinais mostrando componentes de informação (ICs) de medicamentos inibidores do checkpoint imunológico (ICI) em eventos adversos nefrotóxicos (EAs) detalhados. PT, termo preferencial; IC025, o limite inferior do intervalo de confiança de 95% do IC. IC025 maior que 0 foi considerado um sinal.

Nefrotoxicidade baseada no sexo

Notavelmente, em comparação com pacientes do sexo masculino, os EAs nefrotóxicos foram relatados mais do que aqueles relatados entre pacientes do sexo feminino (63,66% vs. 29,96%). O resultado reflete que os homens são uma população de alto risco para EAs nefrotóxicos após tratamento com medicamentos ICI. Pesquisas anteriores também confirmaram isso (Chen et al. 2020). A razão para a diferença na frequência de nefrotoxicidade entre homens e mulheres pode estar relacionada ao nível de hormônios sexuais. Os hormônios masculinos exercem um efeito deletério em termos de aumento do estresse oxidativo, ativação do sistema renina-angiotensina e agravamento da fibrose no rim danificado, mas os hormônios femininos exercem um efeito renoprotetor (Valdivielso et al. 2019). Portanto, a aplicação clínica dos medicamentos ICI deve focar na ocorrência de nefrotoxicidade em pacientes do sexo masculino.

Associação de nefrotoxicidade total no uso total de ICI O rim é um órgão vital para a produção de urina, regulação de eletrólitos e água e homeostase de nutrientes e metabólitos no corpo (Liu et al. 2019). Os medicamentos são uma causa relativamente comum de lesão renal (Markowitz e Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett e Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). A nefrotoxicidade induzida por medicamentos é mais comum em pacientes hospitalizados, particularmente pacientes em unidades de terapia intensiva (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett e Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), e é afetada pelo potencial nefrotóxico inerente de o medicamento, as características subjacentes do paciente que aumentam o risco de lesão renal e o metabolismo e excreção do agente potencialmente agressor pelo rim (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz e Perazella 2005). O grupo de controle pode expressar uma proporção maior detoxicidade renal.Além disso, os registros ICI podem expressar muitas toxicidades de outros sistemas orgânicos, o que pode resultar na expressão de nenhuma associação significativa entreEAs renaise ICIs.

Nefrotoxicidade e atezolizumabe

Orinssão compostos porglomérulos e túbulos. Nenhuma tendência de toxicidade de cada parte é aparente no grupo atezolizumabe (Tabela 7), o que pode ser atribuído ao mecanismo deste medicamento. Atezolizumab é um anticorpo IgG1 monoclonal humanizado projetado que se liga seletivamente ao PD-L1 e evita sua interação com PD-1 e B7.1, poupando a interação entre PD-L2 e PD-1. Até certo ponto, o atezolizumab pode ter uma maior apetência dos receptores PD-L1 que estão espalhados pelo rim, o que deve ser confirmado por mais estudos empíricos.

Nefrotoxicidade comprovada e ICIs

Os resultados mostram quelesão renal aguda,IgAnefropatia e nefrite mostram uma diferença significativa com ICIs parciais, e alguns desses sinais foram mais fortes que outros (fig. 2). Isto pode estar relacionado com o mecanismo dos ICIs. CTLA-4 faz parte da família de imunoglobulinas B7:CD28 encontrada na superfície das células T e transmite um sinal inibitório para as células T. PD-1 é expresso em células T e se liga aos seus ligantes PD-L1 e PD-L2 que são expressos em células cancerígenas e outras células do sistema imunológico. Anticorpos contra PD-1, como nivolumabe, pembrolizumabe e palivizumabe, ou PD-L1, como MEDI4736 e MPDL3280A aumentam a resposta antitumoral das células T, bloqueando a interação de PD1 e PD-L1 para prevenir T -inativação celular (Curran et al. 2010). Lesão renal aguda, nefropatia por IgA e nefrite são doenças complexas com muitos subtipos e existem muitas causas da doença (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Pesquisas anteriores não foram capazes de elaborar o mecanismo patológico. Mas o certo é que alterações no sistema imunológico afetarão outros tecidos, o que vai de encontro às características do corpo humano

Nefrite autoimune e ICIs

Os resultados mostram que a nefrite autoimune e uma variedade de medicamentos estão relacionados, incluindo atezolizumabe (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimabe (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumabe (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumabe (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumabe (ROR025=29.03, IC025=3.46) e pembrolizumabe (ROR025=38.15, IC025=3.21). Não foi mencionado em estudos anteriores. A doença da nefrite autoimune é uma doença causada por um sistema autoimune prejudicado. O mecanismo medicinal acima mencionado dos ICIs é muito relevante para a nefrite autoimune. Portanto, a equipe médica deve estar atenta à condição física desses pacientes em uso clínico.

Conclusão

Este estudo avaliou de forma abrangente a associação de ICIs e potenciais nefrotoxicidades na prática do mundo real. No geral, nenhuma associação significativa foi detectada entre ICIs e EAs renais, embora tenha havido uma diferença significativa entre EAs relacionados à nefrotoxicidade e atezolizumabe no total. E nefrotoxicidades específicas de classe foram detectadas em diversas estratégias de imunoterapia ICI. Os resultados parciais foram consistentes com a literatura anterior. Os resultados mostram que a lesão renal aguda, a nefropatia por IgA e a nefrite apresentam uma diferença significativa com as ICIs parciais. Ao mesmo tempo, também surgiram descobertas. A nefrite autoimune e uma variedade de medicamentos estão relacionados, incluindo atezolizumabe, cemiplimabe, ipilimumabe, nivolumabe e pembrolizumabe. Na aplicação clínica dos ICIs, deve-se prestar atenção aos pacientes, especialmente pacientes do sexo masculino e idosos, com lesão renal aguda, nefrite, nefrite autoimune e outrasnefrotóxicoEAs. EAs relacionados denefrotoxicidadedevem ser lembrados pelos médicos.

Agradecimentos

Este estudo foi financiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (81303315) e pela Fundação de Ciências Naturais da Província de Liaoning (20180550342).

Referências

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