Nefrotoxicidade de inibidores de pontos de controle imunológico: uma análise de desproporcionalidade de 2013 a 2020

Resultados

Análise descritiva

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) foi maior que a dos não idosos (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofNefrotoxicidade relacionada à ICI.

A Tabela 2 mostra as características clínicas dos pacientes comtoxicidade renalusando ICIs e quaisquer outras drogas. O número e a porcentagem são mostrados. *Valor faltante na base de dados FAERS. EAs, eventos adversos; IC025, o limite inferior do intervalo de confiança de 95% do IC; ROR025, limite inferior do intervalo de confiança de 95% do ROR; Células vazias; não há dados suficientes para calcular.

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No entanto, foram observadas diferenças em vários EAs nefrotóxicos específicos em todos os regimes de ICI. Entre todos os relatos de EAs de nefrotoxicidade, lesão renal aguda (2.404, 33,37%), insuficiência renal (1.128, 15,66%), insuficiência renal (778, 10,8%), nefrite tubulointersticial (617, 8,56%), nefrite (350, 4,86%), e distúrbio renal (299, 4,15%) foram os mais frequentemente relatados (Tabela 5). Esses relatórios representam 77,47% de todos os relatórios. Os demais relatos de EAs de nefrotoxicidade são considerados raros.

O espectro de EAs de nefrotoxicidade difere nos regimes de imunoterapia. Em geral, os ICIs dificilmente foram associados a EAs renais.

Quando análises mais aprofundadas foram feitas, houve uma diferença significativa entre EAs relacionados à nefrotoxicidade e atezolizumabe no total (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), mas não o outros ICI (Tabela 6). Onze termos preferenciais (PTs) foram significativamente associados ao tratamento com atezolizumabe, variando de fonefrenite (ROR025=1.20, IC025=0.07) a glomerulonefrite crônica (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). O nivolumabe apresentou o espectro mais amplo de EAs renais, com 26 PTs detectados como sinais, variando de anúria (ROR025=10,02, IC025=-0,03) até nefrite autoimune (ROR025=290,03). , IC025=3.46). Vinte e um PTs foram significativamente associados ao tratamento com pembrolizumabe, variando de necrose tubular renal (ROR025=1.06, IC025=0.04) até distúrbio renal imunomediado (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Nove PTs foram significativamente associados ao tratamento com ipilimumabe, variando de síndrome nefrótica (ROR025=10,08, IC025=−0,04) até nefrite autoimune (ROR025=720,67, IC{{42} }.77). Para durvalumabe, foram detectados 7 sinais de desproporcionalidade, variando de microangiopatia biótica (ROR025= 1.97, IC025=0.77) até nefrite autoimune (ROR025=18.27, IC{{51} }.72). Um pequeno número de outros sinais foi relatado. Mas foram encontrados alguns sinais muito fortes. Avelumab foi muito mais fortemente associado à pielonefrite (ROR025=5.27, IC025=1.17). O cemiplimabe foi muito mais fortemente associado à nefrite autoimune (ROR 025=375 0,35, IC 025=0 0,83) e à rejeição de transplante renal (ROR 025=13 0,22, IC 025=0 0,20) . O tremelimumab foi muito mais fortemente associado à nefrite (ROR025=27.90, IC025=2.83), etc (Figs. 1 e 2).

Discussão

As análises estatísticas são ferramentas úteis

A Tabela 6 apresenta as informações da contagem total e específica de ICI nas tabelas de contingência 2*2 e resultados dos cálculos por análise de desproporcionalidade. A fonte ficará em negrito se ROR025 for maior que 1 ou IC025 for maior que 0. (a) O número de registros com EAs renais relatados para ICIs. (b) O número de registros com quaisquer outros EAs relatados para ICIs. (c) O número de registros com quaisquer EAs renais para outros medicamentos. (d) O número de registros relatados de outros EAs para outros medicamentos. ROR, odds ratio reportada; ROR025, o limite inferior do intervalo de confiança de 95% do ROR; IC, componente de informação; IC025, o limite inferior do intervalo de confiança de 95% do IC.

no auxílio à detecção de sinais em sistemas de notificação espontânea. Num estudo anterior, o ROR foi selecionado como o algoritmo de análise de nacionalidade impróprio para caracterizar o espectro, a frequência e as características clínicas dos eventos adversos relacionados com a ICI (Raschi et al. 2019). Contudo, nenhuma abordagem individual para detectar sinais é adequada e o uso simultâneo de outros métodos é essencial (van Puijenbroek et al. 2002). Portanto, dois métodos, ROR e BCPNN, são utilizados neste estudo. A seleção de intervalos de tempo precisa prestar atenção. Num estudo anterior, a desproporcionalidade e a análise bayesiana foram utilizadas na mineração de dados para rastrear os efeitos adversos renais suspeitos após a administração de diferentes ICIs, com base no FAERS de janeiro de 2004 a setembro de 2019 (Chen et al. 2020). No entanto, o mercado relativamente maior do ICI, o ipilimumab, foi listado em 2011. Dados redundantes aumentam os resultados da análise em erros de probabilidade. Nosso estudo é um estudo de farmacovigilância sobre toxicidades neph associadas à ICI com base em mais de 50 milhões de registros no período apropriado. Isso torna nossa conclusão mais estável em comparação com outras pesquisas.

A maioria dos ensaios clínicos de ICIs avaliaram outros efeitos clínicos além dos EAs e recebem apenas uma breve descrição desses EAs graves ou mesmo fatais. Até onde sabemos, este estudo é a coleção mais sistemática e abrangente até recentemente para comparar as associações de efeitos adversos renais após diferentes ICIs na prática do mundo real com base no banco de dados de farmacovigilância FAERS. Pesquisas anteriores mostram que os ICIs podem aumentar o risco de toxicidades de sistemas orgânicos, como toxicidade endócrina, hematológica, auditiva e labiríntica (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). A nefrotoxicidade é rara. Representando 2,47% entre todos os registros do ICI com os dados mais recentes de 1º de janeiro de 2013 a 30 de junho de 2020.

Nefrotoxicidade baseada no sexo

Notavelmente, em comparação com pacientes do sexo masculino, os EAs nefrotóxicos foram relatados mais do que aqueles relatados entre pacientes do sexo feminino (63,66% vs. 29,96%). O resultado reflete que os homens são uma população de alto risco para EAs nefrotóxicos após tratamento com medicamentos ICI. Pesquisas anteriores também confirmaram isso (Chen et al. 2020). A razão para a diferença na frequência de nefrotoxicidade entre homens e mulheres pode estar relacionada ao nível de hormônios sexuais. Os hormônios masculinos exercem um efeito deletério em termos de aumento do estresse oxidativo, ativação do sistema renina-angiotensina e agravamento da fibrose no rim danificado, mas os hormônios femininos exercem um efeito renoprotetor (Valdivielso et al. 2019). Portanto, a aplicação clínica dos medicamentos ICI deve focar na ocorrência de nefrotoxicidade em pacientes do sexo masculino.

Associação de nefrotoxicidade total no uso total de ICI

O rim é um órgão vital para a produção de urina, regulação de eletrólitos e água e homeostase de nutrientes e metabólitos no corpo (Liu et al. 2019). Os medicamentos são uma causa relativamente comum de lesão renal (Markowitz e Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett e Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). A nefrotoxicidade induzida por medicamentos é mais comum em pacientes hospitalizados, particularmente pacientes em unidades de terapia intensiva (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett e Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), e é afetada pelo potencial nefrotóxico inerente de o medicamento, as características subjacentes do paciente que aumentam o risco de lesão renal e o metabolismo e excreção do agente potencialmente agressor pelo rim (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz e Perazella 2005). O grupo controle pode expressar maior proporção de toxicidade renal. Além disso, os registros de ICI podem expressar muitas toxicidades de outros sistemas orgânicos, o que pode resultar na expressão de nenhuma associação significativa entre EAs renais e ICIs.

Nefrotoxicidade e atezolizumabe

O rim é composto por glomérulos e túbulos. Nenhuma tendência de toxicidade de cada parte é aparente no grupo atezolizumabe (Tabela 7), o que pode ser atribuído ao mecanismo deste medicamento. Atezolizumabe é um anticorpo IgG1 monoclonal humanizado projetado que se liga seletivamente ao PD-L1 e evita sua interação com PD-1 e B7.1 enquanto poupa a interação entre PD-L2 e PD-1. Até certo ponto, o atezolizumab pode ter uma maior apetência dos receptores PD-L1 que estão espalhados pelo rim, o que deve ser confirmado por mais estudos empíricos.

Nefrotoxicidade comprovada e ICIs

Os resultados mostram que a lesão renal aguda, a nefropatia por IgA e a nefrite apresentam uma diferença significativa com as ICIs parciais, e alguns desses sinais foram mais fortes que outros (fig. 2). Isto pode estar relacionado com o mecanismo dos ICIs. CTLA-4 faz parte da família de imunoglobulinas B7:CD28 encontrada na superfície das células T e transmite um sinal inibitório para as células T. PD-1 é expresso em células T e se liga aos seus ligantes PD-L1 e PD-L2 que são expressos em células cancerígenas e outras células do sistema imunológico. Anticorpos contra PD-1, como nivolumabe, pembrolizumabe e palivizumabe, ou PD-L1, como MEDI4736 e MPDL3280A aumentam a resposta antitumoral das células T, bloqueando a interação de PD1 e PD-L1 para prevenir T -inativação celular (Curran et al. 2010). Lesão renal aguda, nefropatia por IgA e nefrite são doenças complexas com muitos subtipos e existem muitas causas da doença (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Pesquisas anteriores não foram capazes de elaborar o mecanismo patológico. Mas o certo é que alterações no sistema imunológico afetarão outros tecidos, o que vai de encontro às características do corpo humano

Nefrite autoimune e ICIs

Os resultados mostram que a nefrite autoimune e uma variedade de medicamentos estão relacionados, incluindo atezolizumabe (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimabe (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumabe (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumabe (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumabe (ROR025=29.03, IC025=3.46) e pembrolizumabe (ROR025=38.15, IC025=3.21). Não foi mencionado em estudos anteriores. A doença da nefrite autoimune é uma doença causada por um sistema autoimune prejudicado. O referido mecanismo medicinal dos ICIs é muito relevante para a nefrite autoimune. Portanto, a equipe médica deve estar atenta à condição física desses pacientes em uso clínico.

Conclusão

Este estudo avaliou de forma abrangente a associação de ICIs e potenciais nefrotoxicidades na prática do mundo real. No geral, nenhuma associação significativa foi detectada entre ICIs e EAs renais, embora tenha havido uma diferença significativa entre EAs relacionados à nefrotoxicidade e atezolizumabe no total. E nefrotoxicidades específicas de classe foram detectadas em diversas estratégias de imunoterapia ICI. Os resultados parciais foram consistentes com a literatura anterior. Os resultados mostram que a lesão renal aguda, a nefropatia por IgA e a nefrite apresentam uma diferença significativa com as ICIs parciais. Ao mesmo tempo, também surgiram descobertas. A nefrite autoimune e uma variedade de medicamentos estão relacionados, incluindo atezolizumabe, cemiplimabe, ipilimumabe, nivolumabe e pembrolizumabe. Na aplicação clínica dos ICIs, deve-se prestar atenção aos pacientes, especialmente pacientes do sexo masculino e pacientes idosos, comlesão renal aguda, nefrite, nefrite autoimune, eoutro nefrotóxicoEAs. Os EAs relacionados à nefrotoxicidade devem ser lembrados pelos médicos.

AgradecimentosEste estudo foi financiado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (81303315) e pela Fundação de Ciências Naturais da Província de Liaoning (20180550342).

Conflito de interessesOs autores declaram não haver conflito de interesses

Referências

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