Mediadores dos efeitos da canagliflozina na proteção renal em pacientes com diabetes tipo 2
Mar 05, 2022
Contato: emily.li@wecistanche.com
Jing Wei Li1,2,3, et.al
Canagliflozina reduzidadoenca renalprogressão em participantes com diabetes tipo 2 no programa CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS). Esta análise explorou potenciais mediadores dos efeitos da canagliflozina emrimresultados. O efeito mediador percentual de 18 biomarcadores indicativos de doença foi determinado comparando as razões de risco para o efeito do tratamento randomizado de um modelo não ajustado e de um modelo de ajuste para o nível médio pós-randomização de cada biomarcador. As análises multivariáveis avaliaram os efeitos conjuntos dos biomarcadores que mediaram mais fortemente nas análises univariáveis. O resultado renal foi definido como um composto de 40 por cento estimado de declínio da taxa de filtração glomerular, doença renal em estágio final ou morte por doença renal. Nove biomarcadores (pressão arterial sistólica [8,9 por cento do efeito explicado], razão albumina urinária:creatinina [UACR; 23,9 por cento], gama-glutamiltransferase [4,1 por cento], hematócrito [51,1 por cento], hemoglobina [41,3 por cento], albumina sérica [19,5] por cento], eritrócitos [56,7 por cento], urato sérico [35,4 por cento] e pH urinário [7,5 por cento]) mediaram individualmente o efeito da canagliflozina no resultado renal. Em um modelo multivariável parcimonioso, a concentração de eritrócitos, urato sérico e pressão arterial sistólica maximizaram a mediação cumulativa (115 por cento). Os efeitos mediadores do UACR, mas não de outros mediadores, eram altamente dependentes do nível basal do UACR: o UACR mediou 42% e 7% do efeito naqueles com UACR basal de 30 mg/g ou mais e abaixo de 30 mg/g, respectivamente. Os mediadores identificados apoiam os mecanismos hipotéticos existentes para a prevenção de desfechos renais com inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose. Assim, a disparidade nos efeitos de mediação entre os subgrupos de linha de base do UACR sugere que o mecanismo paraproteção renalcom canagliflozina pode variar entre os subgrupos de pacientes.
PALAVRAS-CHAVE: Doença renal crônica; diabetes; nefropatia diabética Copyrightª2020, Sociedade Internacional de Nefrologia. Publicado por Elsevier Inc.
O programa CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) relatou que o inibidor do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2) canagliflozina reduz o risco de desfechos renais clinicamente importantes em pacientes com diabetes tipo 2 com doença cardiovascular estabelecida ou naqueles com alto risco cardiovascular.1O inibidor de SGLT2 impede a reabsorção de glicose e sódio no túbulo proximal,2que promove glicosúria e natriurese e resulta em melhora da glicemia, perda de peso, pressão arterial e albuminúria.3Esses efeitos podem explicar individualmente ou em conjunto por que a canagliflozina conferebenefícios renais, conforme observado no Programa CANVAS e posteriormente confirmado no estudo Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE).4-6
Os mecanismos de ação paraproteção renalcom canagliflozina são uma área de grande interesse. Na pesquisa epidemiológica, as análises de mediação são usadas para investigar o mecanismo subjacente a um efeito observado de uma intervenção em um resultado.7A metodologia padrão quantifica o grau de atenuação do efeito do tratamento no resultado de interesse após a inclusão do mediador (ou seja, biomarcador) no modelo de estimativa de eficácia. A seleção de biomarcadores para investigação como potenciais mediadores pode ser baseada em hipóteses anteriores, testando sistematicamente todos os biomarcadores disponíveis, ou por alguma combinação dos dois. Para se qualificar como um potencial mediador, um biomarcador deve ser afetado tanto pelo medicamento sob investigação quanto associado ao desfecho de interesse. No entanto, mesmo quando esses critérios são atendidos, a alteração do biomarcador nem sempre infere uma associação causal.8
Uma recente análise de mediação dos efeitos da canagliflozina sugeriu que o ácido úrico, a albuminúria e os marcadores de volume plasmático e hematopoiese foram os mediadores mais importantes dos efeitos na insuficiência cardíaca.9 Não se sabe se o mesmo ou outros mediadores estão por trás dos efeitos protetores renais de longo prazo da canagliflozina. O objetivo das presentes análises, portanto, foi explorar potenciais mediadores dos efeitos benéficos da canagliflozina nos principais desfechos renais no Programa CANVAS.
RESULTADOS
Os potenciais efeitos mediadores de 21 biomarcadores foram avaliados, 18 dos quais estavam disponíveis para todo o Programa CANVAS e 3 dos quais estavam disponíveis para os participantes do estudo CANVAS, mas não no CANVAS-Renal. Para avaliações dos níveis médios de biomarcadores, o número médio de medições feitas é mostrado na Tabela Suplementar S1. O número médio geral de medições de biomarcadores foi de 14 e foi menor para hematócrito, hemoglobina, eritrócitos, pH urinário e cetonas (média, 8 medições durante o período de acompanhamento). A maioria das medidas de biomarcadores foram adquiridas para pressão arterial, frequência cardíaca, peso e índice de massa corporal (média, 19 medidas durante o período de acompanhamento).
Efeitos da canagliflozina em comparação com placebo em potenciais mediadores
Houve efeitos claros da canagliflozina, em comparação com placebo, em múltiplos potenciais mediadores de efeito (Tabela 19 e Tabelas Suplementares S2, S3 e S4): hemoglobina A1c, glicemia de jejum, pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica, peso , índice de massa corporal, pH urinário, bicarbonato sérico, urato sérico, gama-glutamiltransferase sérica (GGT), colesterol de lipoproteína de baixa densidade, colesterol de lipoproteína de alta densidade, colesterol total, hematócrito, hemoglobina, concentração de eritrócitos, albumina sérica, cetonúria e albumina urinária: relação creatinina (UACR).
Associações de níveis pós-randomização de potenciais mediadores com risco de desfecho renal composto
Para 10 dos 18 mediadores potenciais (SBP, triglicerídeos, UACR, GGT, hematócrito, hemoglobina, albumina sérica, eritrócitos, bicarbonato sérico e urato sérico) avaliados no Programa CANVAS geral, houve uma associação significativa de o nível médio pós-randomização com o risco de desfechos renais nos modelos de regressão de risco proporcional de Cox (todos P < 0,05)="" (tabela="" 2).="" as="" análises="" suplementares="" dos="" biomarcadores="" medidos="" apenas="" no="" canvas="" identificaram="" associações="" significativas="" adicionais="" dos="" níveis="" médios="" de="" acompanhamento="" do="" ph="" da="" urina="" com="" o="" risco="" de="" desfechos="" renais="" (tabela="" suplementar="">
Mediação estimada dos efeitos da canagliflozina no resultado renal
Para todos os 10 (1 em CANVAS sozinho) biomarcadores modificados por canagliflozina versus placebo, também houve associações das alterações dos biomarcadores com o risco subsequente derim(PAS, triglicerídeos, UACR, GGT, hematócrito, hemoglobina, albumina sérica, eritrócitos, bicarbonato sérico, urato sérico e pH urinário). Nove desses biomarcadores foram identificados como mediadores individualmente significativos do efeito da canagliflozina no resultado renal quando os níveis médios pós-randomização foram avaliados nos modelos primários (PAS, UACR, GGT, hematócrito, hemoglobina, albumina sérica, eritrócitos, urato sérico, e pH urinário). Os 3 com maior magnitude de efeito mediador foram a concentração de eritrócitos (57 por cento), hematócrito (51 por cento) e hemoglobina (41 por cento) (Figura 1). A avaliação dos efeitos conjuntos em um modelo multivariável dos 3 mediadores mais fortes representando diferentes modos de ação resultou na inclusão da concentração de eritrócitos, urato sérico e PAS, e uma mediação cumulativa estimada de 115 por cento (intervalo de confiança de 95 por cento [IC], 95 –159) dos efeitos da canagliflozina sobrerimresultado (Figura 2).
Para a mudança precoce nos níveis de potenciais mediadores, houve associações significativas entre potenciais mediadores erimresultado para 9 dos 18 biomarcadores (Tabela 3 e Tabela Suplementar S3). Os mesmos biomarcadores identificados como possíveis mediadores nas análises dos níveis médios pós-randomização, com exceção da albumina sérica, foram potenciais mediadores nas análises de alteração precoce no biomarcador de interesse, embora a magnitude do efeito mediador na alteração precoce análises foi um pouco menor (Tabela 3).
Análises subsidiárias baseadas no quadro contrafactual alternativo, que visa estabelecer inferências causais na pesquisa epidemiológica, identificaram 11 mediadores com base em níveis médios (Tabela Suplementar S4). No modelo multivariável, a inclusão dos níveis médios de concentração de eritrócitos, urato sérico e UACR resultou em uma mediação geral estimada de 96% (IC 95%, 92–104).
Efeitos mediadores em subgrupos de pacientes
Nas análises de subgrupo, os efeitos mediadores dos biomarcadores geralmente foram semelhantes entre os subgrupos de pacientes, exceto para UACR. Em pacientes com UACR basal inferior a 30 mg/g, o efeito mediador do UACR foi de 7,4% (IC 95%, 2,8–20,1), enquanto foi de 42,3% (IC 95%, 21,1–113,6) em pacientes com UACR basal UACR de 30 mg/g ou superior (Figura 3). Quando os mediadores foram avaliados em conjunto, eritrócitos, urato sérico e UACR foram os mediadores mais fortes em pacientes com UACR menor que 30 mg/g, enquanto em pacientes com UACR de 30 mg/g eritrócitos ou maior, UACR e índice de massa corporal foram os mediadores mais fortes.
DISCUSSÃO
Identificamos um grande conjunto de potenciais mediadores do efeito da canagliflozina nos resultados renais. Alguns dos mediadores identificados, como a UACR, eram esperados, dada a relação bem estabelecida entre as alterações da UACR e os resultados renais. Efeitos mediadores fracos foram observados para PAS e GGT, enquanto hematócrito e hemoglobina, que podem ser marcadores de volume e/ou hematopoiese, foram identificados consistentemente como mediadores em todas as análises. Medidas de controle glicêmico não foram identificadas como mediadoras. Os efeitos mediadores de todos os biomarcadores foram consistentes nos subgrupos de pacientes internados, exceto para UACR. O UACR mostrou efeitos mediadores mais fortes em pacientes com aumento do UACR, sugerindo que ao mecanismo de proteção renal da canagliflozina pode variar de acordo com o nível inicial de UACR.
Marcadores de status de volume e eritropoiese foram fortes mediadores em todos os modelos. A inibição de SGLT2 causa um efeito natriurético/diurético modesto,10o que resulta em reduções modestas no volume plasmático e no volume extracelular, bem como aumentos no hematócrito e na hemoglobina. Marcadores do status do volume, incluindo hematócrito e hemoglobina, foram relatados anteriormente como fortes mediadores dos efeitos benéficos dos inibidores de SGLT2 na morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca.9,11A sobrecarga de fluidos tem sido associada a um maior risco de estágio finaldoenca renalem estudos observacionais.12,13A correção da expansão do volume extracelular através da natriurese e diurese, resultando em melhora da microcirculação no rim secundária à redução da pressão venosa e da pressão intersticial, tem alguma credibilidade como mecanismo pelo qual a inibição do SGLT2 pode melhorar os resultados renais.14
Além da redução do volume, o aumento do hematócrito e da hemoglobina também pode refletir o aumento da eritropoiese. A dapagliflozina demonstrou aumentar transitoriamente a eritropoietina e a massa eritrocitária, indicando efeitos diretos na eritropoiese que podem melhorar a oxigenação do tecido renal.15Hipóxia emtecidos renaisé um poderoso preditor de desfechos renais adversos a longo prazo, e a estimulação da eritropoiese é outra via potencial plausível para proteção renal com inibição de SGLT2.
Também é possível que a redução da albuminúria com inibição do SGLT2 seja outra via pela qual a proteção renal a longo prazo seja alcançada. O mecanismo subjacente dos efeitos de redução da albuminúria dos inibidores de SGLT2 não é completamente compreendido, mas a redução da pressão intraglomerular secundária à restauração do feedback tubuloglomerular foi proposta para desempenhar um papel importante com base em achados em pacientes com diabetes tipo 1.16 Se tais achados se aplicam igualmente a pacientes com diabetes tipo 2 é incerto porque dados mais recentes sugerem que reduções agudas na taxa de filtração glomerular resultam de vasodilatação arterial eferente, possivelmente através da inibição de prostaglandinas.17Melhorias na função endotelial ou na função do glicocálice endotelial, que contribuem para as propriedades seletivas de carga da membrana basal glomerular, também podem explicar os efeitos redutores da albuminúria dos inibidores de SGLT2.18Independentemente do mecanismo subjacente, as reduções na albuminúria têm sido consistentemente associadas a reduções no risco a longo prazo de insuficiência renal,19 e a diminuição da albuminúria com canagliflozina também contribui para a proteção contra a diminuição dafunção renal.
Função do rim Cistanche
A disparidade nos efeitos mediadores entre os subgrupos definidos pela albuminúria inicial sugere que o mecanismo deproteção renalpode variar em pacientes com baixo ou alto grau de albuminúria. A maior porcentagem de mediação no subgrupo de pacientes com maiores graus de albuminúria é consistente com a hipótese de que o mecanismo do efeito benéfico da canagliflozina nestes pacientes seja através da diminuição da albuminúria.20No entanto, benefícios renais consistentes para resultados clínicos com canagliflozina também foram observados em participantes normoalbuminúricos, sugerindo mecanismos alternativos.21No entanto, observamos que em todas as análises o número de resultados renais no subgrupo de baixa albuminúria foi baixo, o que pode ter impedido a avaliação adequada dos efeitos mediadores nesse subgrupo, e esse achado justifica uma interpretação cautelosa.
O ácido úrico tem sido implicado na progressão da diabetesdoenca renalatravés da ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e efeitos pró-inflamatórios,22e estudos observacionais mostraram que o ácido úrico pode ser um marcador de risco independente de doenças crônicasdoenca renalprogressão.23Embora essas análises sustentem a noção de que os efeitos protetores de longo prazo da inibição do SGLT2 podem ser mediados por reduções no ácido úrico, recentes estudos randomizados controlados de diminuição do ácido úrico com alopurinol não mostraram desaceleração da progressão da doença.função renaldeclínio em pacientes com doença renal crônica ou em pacientes com diabetes tipo 1.24,25
Houve alguma evidência de mediação por medidas de acidose, embora não especificamente para cetose. Tem sido levantada a hipótese de que, sob cetose leve persistente causada pela inibição de SGLT2, pode haver captação preferencial de b-hidroxibutirato pelo rim, melhorando assim o consumo de oxigênio no nível mitocondrial.26Isso pode explicar os achados recentes de melhora da função mitocondrial em pacientes com diabetes tipo 2 recebendo dapagliflozina.27A medição imprecisa da cetonúria e a coleta de dados no estudo CANVAS por si só reduziram o poder de testar um efeito mediador da cetose nessas análises. A redução observada no pH da urina e um efeito mediador associado podem ser devidos aos efeitos da canagliflozina no trocador de hidrogênio de sódio-3.28,29A atividade do trocador de hidrogênio de sódio-3 parece estar ligada à atividade de SGLT2 no túbulo proximal, o que pode explicar em parte os efeitos natriuréticos e diuréticos da inibição de SGLT2.
Em geral, os mediadores do efeito da canagliflozina narimos resultados se sobrepuseram aos observados anteriormente para insuficiência cardíaca.9 Isso talvez não seja surpresa à luz da forte interação entre rim e insuficiência cardíaca. Como os efeitos benéficos da canagliflozina na função renal não mediaram os efeitos na insuficiência cardíaca em nosso estudo anterior, é provável que os mediadores identificados para os efeitos da insuficiência renal e cardíaca reflitam vias mecanísticas comuns pelas quais a canagliflozina exerce proteção contra esses desfechos. Observamos que as análises atuais não excluem outros mecanismos potenciais de benefício da canagliflozina, como reduções no estresse oxidativo, inflamação e melhorias na lesão isquêmica-reperfusão ou na função mitocondrial, que até certo ponto podem ser específicas do coração ou do rim . 30–32.
Essas análises do Programa CANVAS se beneficiaram do grande tamanho do conjunto de dados, da alta qualidade da condução do estudo, da variedade de biomarcadores disponíveis para análise, da adjudicação robusta derimresultados, e os múltiplos métodos aplicados para avaliar a mediação. No entanto, também havia limitações importantes. Todas essas investigações foram realizadas post hoc, e os resultados são mais bem vistos como geradores de hipóteses, dados os múltiplos testes estatísticos realizados. Conseguimos avaliar apenas os potenciais efeitos mediadores de biomarcadores que foram medidos durante o estudo, e não foi possível avaliar o papel potencial de vias que atuam diretamente por meio de outros mecanismos putativos, como inflamação, estresse oxidativo, rigidez arterial ou vascular resistência. Houve também desafios significativos inerentes às estatísticas subjacentes às metodologias aplicadas. Em primeiro lugar, uma limitação inerente a todas as análises de mediação é que não é possível ter certeza de que os mediadores identificados estejam realmente na via causal para a progressão da doença renal, em vez de um epifenômeno associado tanto aos efeitos da canagliflozina quanto ao risco futuro de doenca renal. Em segundo lugar, é possível que os mediadores identificados possam ser reflexos da progressão da doença renal, embora essa suposição seja menos provável porque os mediadores foram afetados diferencialmente nos grupos placebo e canagliflozina e os mediadores nas análises de alteração precoce foram semelhantes aos mediadores identificados em análises usando o nível médio pós-randomização. Terceiro, nossas análises foram limitadas por sua capacidade de controlar as interações entre mediadores e fornecer estimativas robustas de incerteza. Achados específicos também foram um pouco dependentes se a abordagem padrão ou contrafactual foi adotada, embora os resultados tenham sido amplamente semelhantes. Avaliar os efeitos conjuntos dos mediadores resultou em mais de 100% do efeito explicado por apenas 3 mediadores, e isso destaca a capacidade limitada de explorar e controlar a dupla contagem de uma via mecanística que é capturada por mais de 1 biomarcador. Também é possível que existam outras vias mecanísticas que não foram capturadas por nenhum dos biomarcadores incluídos e para as quais a magnitude do efeito mediador permanece totalmente desconhecida. Deve-se notar que o resultado do rim composto foi impulsionado pela diminuição sustentada de 40% no componente da taxa de filtração glomerular estimada, e houve poucas ocorrências de doença renal em estágio final.
Em conclusão, identificamos um conjunto diversificado de potenciais mediadores do efeito da canagliflozina nos resultados renais. Alguns efeitos mediadores foram antecipados, outros não. Nossas análises fornecem algum suporte para a maioria dos mecanismos hipotéticos para a prevenção de resultados renais adversos com inibidores de SGLT2.
Cistanche para rim
MÉTODOS
O Programa CANVAS integrou dados de 2 estudos randomizados (CANVAS e CANVAS-Renal) comparando os efeitos da canagliflozina versus placebo. Os ensaios foram programados para encerramento e análise conjunta quando pelo menos 688 eventos cardiovasculares foram observados. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito e os ensaios foram registrados no ClinicalTrials.gov (identificadores: NCT01032629 e NCT01989754). Todos os procedimentos seguidos estavam de acordo com a Declaração de Helsinque de 1964, revisada em 2013.
Participantes
Os participantes eram indivíduos com diabetes tipo 2 e um risco cardiovascular aumentado.33Os participantes tinham 30 anos de idade ou mais com história de doença cardiovascular aterosclerótica sintomática, ou 50 anos de idade ou mais com 2 ou mais dos seguintes fatores de risco para doença cardiovascular: duração do diabetes de pelo menos 10 anos, PAS superior a 140 mm Hg enquanto estiver recebendo 1 ou mais agentes anti-hipertensivos, tabagismo atual, microalbuminúria ou macroalbuminúria, ou um nível de colesterol de lipoproteína de alta densidade inferior a 1 mmol/l (38,7 mg/dl). Os participantes deveriam ter uma taxa de filtração glomerular estimada na entrada de mais de 30 ml/min por 1,73 m2 de área de superfície corporal.
Randomização e tratamento do estudo
Após uma 2-semana, um período de execução com placebo, simples-cego, os participantes foram randomizados centralmente por meio de um sistema interativo de resposta da Web usando um cronograma de randomização gerado por computador preparado pelo patrocinador do estudo usando blocos permutados aleatoriamente. Os participantes do CANVAS foram designados em uma proporção de 1:1:1 para canagliflozina 300 mg, canagliflozina 100 mg ou placebo correspondente, e os participantes do CANVAS-Renal foram designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para canagliflozina ou placebo correspondente, administrados em uma dose inicial de 100 mg por dia com titulação opcional para 300 mg a partir da semana 13. Os participantes e toda a equipe do estudo foram mascarados para alocações de tratamento individual até a conclusão do estudo. O uso de outra terapia de base para gerenciamento de risco glicêmico e cardiovascular foi realizado de acordo com as melhores práticas instituídas de acordo com as diretrizes locais.
Avaliação de acompanhamento
Os participantes foram acompanhados após a randomização por avaliação de acompanhamento presencial com 3 visitas agendadas no primeiro ano e outras visitas agendadas em intervalos de 6-meses a partir de então, com avaliação alternada de acompanhamento por telefone e presencial. avaliações de rosto. A ocorrência de hospitalização por desfechos renais foi avaliada em todas as avaliações de seguimento agendadas.
Resultados
O resultado estudado nesta análise foi o resultado composto de uma redução sustentada de 40% na taxa de filtração glomerular estimada, estágio finaldoenca renal, ou morte resultante dedoenca renal. Um comitê cego de desfechos julgou independentemente todos os resultados renais potenciais usando definições rigorosas que foram pré-especificadas de acordo com critérios estabelecidos.34,35
Seleção de potenciais mediadores
Um conjunto diversificado de biomarcadores foi medido na linha de base e em vários momentos durante o período de acompanhamento. Os mediadores inicialmente considerados para investigação nesta análise foram biomarcadores que provavelmente foram alterados pelo tratamento com canagliflozina e associados ao risco de desfechos renais. Os potenciais mediadores foram agrupados naqueles que provavelmente atuam por meio de efeitos na glicemia, tônus vascular, lipídios,função renal, adiposidade, status de volume ou hematopoiese, equilíbrio ácido-base e urato sérico (Tabela 1). O nível de glicose plasmática em jejum, o pH urinário e a cetonúria foram medidos no CANVAS, mas não no CANVAS-Renal, e foram avaliados em análises subsidiárias restritas aos participantes do CANVAS. A cetonúria foi avaliada como uma variável dicotômica (nenhum vs. traço ou mais), mas todos os outros potenciais mediadores foram avaliados como medidas contínuas.
Análise estatística
O método estatístico padrão envolve a quantificação do efeito de uma variável mediadora potencial na associação primária entre a exposição e o desfecho de interesse.36,37Se a inclusão do potencial mediador no modelo primário resultar em uma atenuação da força da associação entre um medicamento e um desfecho, isso é interpretado como o efeito do medicamento no desfecho sendo mediado pelo biomarcador de interesse. Outra abordagem amplamente utilizada para a avaliação da mediação utiliza um método de produto.38 Para que um biomarcador seja elegível como mediador, várias condições devem ser cumpridas. Primeiro, a canagliflozina comparada ao placebo deve exercer um efeito sobre o biomarcador de interesse e, segundo, o nível pós-randomização do biomarcador deve estar associado ao risco de desfechos renais.
A seleção de potenciais mediadores ocorreu com base no estabelecimento do efeito da canagliflozina versus placebo nos potenciais mediadores usando modelos mistos incorporando medidas repetidas do potencial mediador. A diferença entre os grupos foi avaliada por meio de testes de máxima verossimilhança restrita residual. A exceção a essa abordagem foi para a avaliação da cetonúria no CANVAS, que foi avaliada usando um modelo de regressão logística porque as cetonas urinárias foram registradas como uma variável categórica. As associações do potencial mediador com o resultado renal foram determinadas a partir de modelos de regressão de Cox. Em análises subsidiárias, o efeito da canagliflozina em relação ao placebo foi determinado na mudança inicial no mediador potencial, estimando a mudança no mediador potencial desde a linha de base até as primeiras medições pós-randomização, que foi feita principalmente entre 6 e 18 semanas no período de acompanhamento.
Variáveis com distribuição assimétrica foram analisadas após transformação logarítmica (triglicerídeos, UACR, GGT). Níveis de glicose plasmática em jejum, pH urinário e cetonúria estavam disponíveis apenas no CANVAS. Indivíduos sem uma medida de base do mediador de interesse foram excluídos das análises relevantes, assim como indivíduos sem medida de acompanhamento e aqueles com medida de base que tiveram resultados renais antes de uma medida de acompanhamento ser feita.
As análises primárias foram comparações de taxas de risco. Modelos de sobrevida de Cox para a associação entre tratamento randomizado e risco de desfecho renal, não ajustados e ajustados para cada biomarcador por sua vez. Em cada caso, a mediação percentual foi estimada da seguinte forma:
onde HRc é a razão de risco após o ajuste para o biomarcador e HR é a razão de risco não ajustada.39Os ICs de 95 por cento para a mediação de porcentagem estimada foram obtidos usando um 5000-procedimento de reamostragem de bootstrap de iteração. O efeito mediador potencial combinado de vários biomarcadores foi quantificado usando a mesma equação. Vários modelos de mediadores foram construídos selecionando primeiro o biomarcador com o maior valor percentual de mediação. Cada biomarcador remanescente foi então incluído, por sua vez, e o próximo biomarcador que produziu a maior mediação conjunta foi adicionado ao modelo existente. Isso foi repetido até que 3 mediadores fossem adicionados, com o efeito de mediação chegando a 100 por cento, ou 4 mediadores foram adicionados no modelo multivariável. Apenas 1 variável de cada grupo de biomarcadores foi incluída na análise multivariável porque o objetivo era capturar diferentes processos mecanísticos que provavelmente mediariam os efeitos da droga.
Para testar ainda mais a robustez dos resultados, realizamos uma análise secundária usando o método do produto sob a abordagem da estrutura contrafactual40para avaliações univariáveis e usando modelos não lineares (múltiplas árvores de regressão aditiva e splines de suavização) para avaliações multivariáveis que são capazes de explicar a colinearidade entre potenciais mediadores. Resumidamente, o método do produto sob a estrutura contrafactual divide o efeito geral de um tratamento em um resultado determinado a partir de um modelo de regressão de Cox em componentes diretos e indiretos, o que permite estimar a proporção do efeito mediado pelo biomarcador de interesse. Para análises multivariáveis baseadas em modelos lineares, a correlação entre mediadores pode levar a estimativas de mediação efetiva superiores a 100% e também pode ampliar os ICs. O uso de modelos não lineares é mais robusto a superestimações causadas por colinearidades.41
Para avaliação dos efeitos mediadores dos efeitos iniciais da canagliflozina, os modelos estatísticos foram ajustados para o valor basal do biomarcador para controlar a regressão à média. Os modelos estatísticos que exploram os efeitos mediadores de longo prazo, incorporando o nível médio de biomarcador, não foram ajustados para o valor da linha de base porque o valor da linha de base já foi incluído no cálculo do efeito médio. Para explorar ainda mais o impacto dos valores basais do potencial mediador, as análises de mediação foram repetidas em subgrupos de pacientes definidos por valores medianos ou limiares clinicamente relevantes.
Todas as análises foram realizadas usando SAS versão 9.4 (SAS; Cary, NC) e R studio versão 1.1.463 (RStudio, Boston, MA). Valores de P inferiores a 0,05 foram considerados significativos.
DIVULGAÇÃO
JL é funcionário em tempo integral do George Institute for Global Health. A BN é apoiada por uma bolsa principal de pesquisa do Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica da Austrália; detém uma bolsa de pesquisa para este estudo da Janssen; e realizou bolsas de pesquisa para outros ensaios de resultados cardiovasculares em larga escala da Roche, Servier e Merck Schering-Plough; e sua instituição recebeu consultoria, honorários ou apoio de viagem por contribuições feitas a conselhos consultivos e/ou aos programas de educação médica continuada da Abbott, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche e Servier. O vice-presidente recebeu honorários por conselhos consultivos, funções de comitê de direção ou apresentações científicas da AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Mitsubishi Tanabe, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PharmaLink, Relypsa, Retrophin, Sanofi, Servier, Vifor e Tricida. DdZ atuou em conselhos consultivos e/ou como palestrante da Bayer, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Mundipharma e Mitsubishi Tanabe; atuou em comitês de direção e/ou como palestrante da AbbVie e Janssen, e atuou em comitês de segurança e monitoramento de dados para a Bayer. BLN é apoiado por uma bolsa de estudos de pós-graduação do Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica da Austrália e um prêmio de pós-graduação da Universidade de New South Wales, e ele recebeu apoio de viagem da Janssen. CA é um funcionário do George Institute. RS é funcionário em tempo integral da Janssen Research & Development, LLC. RO é um funcionário em tempo integral da Janssen Research & Development, LLC. A KWM recebeu apoio de pesquisa da Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Johnson & Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, National Institutes of Health (NIH), Novartis, Sanofi , São Judas e Tenax; e atuou como consultor (pagamento de palestrante apenas para eventos de educação médica continuada) para Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Baim Institute, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscape, Mitsubishi Tanabe, Myokardia , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing e University of California, San Francisco. HJLH é apoiado por uma bolsa VIDI (917.15.306) da Organização Holandesa para Pesquisa Científica; atuou como consultor da AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead, Janssen, Merck, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe e Retrophin; e recebeu apoio financeiro da AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim e Janssen. O Programa CANVAS foi patrocinado pela Janssen Research & Development, LLC. A assistência editorial técnica foi fornecida por Kimberly Dittmar, PhD, e Elizabeth Meucci, PhD, da MedErgy, e foi financiada pela Janssen Global Services, LLC.
DECLARAÇÃO DE DADOS
Os dados do Programa CANVAS estão disponíveis em domínio público através do Projeto de Acesso a Dados Abertos da Universidade de Yale.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem a todos os participantes, investigadores e equipes do estudo por sua participação no estudo. O Programa CANVAS foi patrocinado pela Janssen Research & Development, LLC, e foi conduzido de forma colaborativa pelo patrocinador, um comitê de direção acadêmico e uma organização de pesquisa acadêmica, George Clinical. As análises foram realizadas pela George Clinical e confirmadas independentemente pelo patrocinador. Todos os autores contribuíram com o desenvolvimento deste manuscrito e aprovaram a versão final para submissão. A assistência editorial técnica foi fornecida por Kimberly Dittmar, PhD, e Elizabeth Meucci, PhD, da MedErgy, e foi financiada pela Janssen Global Services, LLC. Canagliflozin foi desenvolvido pela Janssen Research & Development, LLC, em colaboração com a Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation.
MATERIAL SUPLEMENTAR
Arquivo Complementar (PDF)
Tabela S1. Número de medições durante a avaliação de acompanhamento de potenciais mediadores.
Tabela S2. Efeitos da canagliflozina em biomarcadores que podem mediar o efeito da canagliflozina no resultado renal composto para biomarcadores que foram medidos no CANVAS, mas não no CANVAS-R.
Tabela S3. Efeitos do ajuste multivariável para potenciais mediadores do efeito da canagliflozina sobredoenca renalquando ajustado como mudanças medidas imediatamente após tomar o medicamento.
Tabela S4. Análise de potenciais mediadores do efeito da canagliflozina sobrerimresultado usando mudanças medidas como níveis médios durante a avaliação de acompanhamento usando o método do produto sob a estrutura contrafactual.
De: JW Li et al.: 'Mediadores deproteção renalde canagliflozina '
---Kidney International (2020) 98, 769–777.
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