Antagonistas do receptor de endotelina na doença renal Ⅱ

4. Mecanismos de Proteção Renal Mediados por AREs

O TE, através da ativação de seus receptores, pode ser prejudicial ao rim, pois está envolvido na progressão dadoença renal crônicae outras condições como diabetes [48]. Portanto, o bloqueio dos receptores ET com ERAs tem efeitos protetores renais. Os ERAs protegem os rins por vários mecanismos. Primeiro, esta classe de medicamentos tem efeitos claros na hemodinâmica glomerular [49–51]. O antagonismo do receptor ETA melhora a pressão arterial por meio da vasodilatação e diminui a proteinúria e a fração de filtração (relação entre a taxa de filtração glomerular e o fluxo plasmático renal), proporcionando efeitos renoprotetores [14]. Além disso, o bloqueio do receptor ETA pode melhorar o relaxamento e a vasomoção dependentes do endotélio [52–54]. Não há diferença em termos de redução da pressão arterial quando comparamos os antagonistas seletivos dos receptores ETA e os antagonistas mistos dos receptores ETA/ETB, o que sugere que o bloqueio dos receptores ETB não altera a pressão arterial. Isto também implica que os antagonistas combinados dos receptores ETA / ETB e os antagonistas seletivos dos receptores ETA são semelhantes em termos de seus efeitos hipotensores e os antagonistas dos receptores ETB não estão envolvidos neste resultado [55]. Em segundo lugar, os ERA também produzem efeitos em diferentes tipos de células renais que expressam ET-1 ou seus receptores [56–58]. Os podócitos são alvos de ET-1, pois expressam ETA [59]. Nesse sentido, diversos estudos têm se concentrado nos efeitos dos antagonistas dos receptores ETA nessas células. Após o tratamento com ERAs, muitos estudos encontraram redução na lesão podocitária, o que leva à estabilização da estrutura glomerular e podocitária [60,61]. A administração exógena de ET -1 induziu lesão podocitária em ratos, o que poderia ser evitado pelo bloqueio do receptor ETA (61). Além disso, em um modelo de rato hipertenso, o bloqueio seletivo do receptor ETA restaurou a lesão e a função dos podócitos. Além disso, os ERA melhoram a estrutura da membrana basal glomerular e têm efeitos benéficos na glomeruloesclerose e na proteinúria [62]. As células mesangiais produzem ET-1, embora em proporção muito menor que as células endoteliais. ET-1 produzido por células mesangiais pode atuar de forma autócrina ligando-se a receptores ET. Via ETA resulta na contração das células mesangiais, proliferação celular e acúmulo de matriz mesangial [63,64]. Esses efeitos deletérios podem ser bloqueados usando AREs [65,66]. Como mencionado anteriormente, o ETB é expresso ao longo de todo o túbulo renal, mas a expressão do ETA no túbulo proximal e na alça de Henle descendente é baixa [56]. O receptor ETB é responsável pela depuração de ET-1 e pode ter implicações importantes, uma vez que modula a presença deste vasoconstritor [51]. Alguns estudos relataram que o tratamento com um antagonista seletivo do receptor de ETB diminuiu a depuração de ET-1, permanecendo no plasma e aumentando a resposta ao ET-1, levando à hipertensão em alguns pacientes [67]. Além desses efeitos, ET-1 pode induzir inflamação e fibrose [16], uma vez que a superexpressão de ET-1 resultou em fibrose intersticial em camundongos transgênicos que expressam ET humano-1 [68] que pode ser revertido apenas por antagonistas seletivos do receptor ETA [69].

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Em resumo, os ERA seletivos para ETA apresentam uma ampla gama de efeitos renoprotetores, especialmente melhorando a pressão arterial e modulando a hemodinâmica renal, embora, como mencionado, os ERA tenham efeitos benéficos não mediados pela sua capacidade de redução da pressão arterial. Os ERAs podem restaurar a lesão podocitária e sua função; e melhorar o acúmulo de matriz mesangial, inflamação e fibrose, eventualmente reduzindo a permeabilidade glomerular e a proteinúria.

5. Evidência experimental pré-clínica dos efeitos protetores dos ERAs sobre danos renais

Nos últimos anos, vários estudos pré-clínicos investigaram os efeitos dos AREs utilizando diferentes modelos experimentais. Os primeiros estudos em células mesangiais cultivadas mostraram que o TE produzia contração celular, hipertrofia e produção de matriz extracelular [70,71]. Esses efeitos foram revertidos com o uso de ERAs [66], como aconteceu em ratos hipertensos [72]. Experimentos usando ratos espontaneamente hipertensos propensos a AVC (SHRSP) demonstraram que o bloqueio do receptor ETA forneceu proteção renal ao normalizar a expressão de fatores de crescimento, diminuindo as proteínas da matriz extracelular e reduzindo a atividade da metaloproteinase-2 (MMP- 2) [66]. Spires et al. estudaram o efeito do atrasentano (um antagonista do receptor ETA, Tabela 2) em ratos Dahl sensíveis ao sal (STZ-SS) e diabéticos tipo 2 tratados com estreptozotocina (T2DN). Ambos os modelos de ratos mostraram níveis aumentados de ET-1 durante a progressão da doença renal. Atrasentana diminuiu a lesão glomerular e a fibrose renal em ambos os modelos, mas apenas reduziu a pressão arterial e a proteinúria no STZ-SS. Isto pode ser explicado pelas diferenças nogravidade da lesão renaldesses modelos [73]. De qualquer forma, ilustra que a melhoria dadanos nos rinsé possível sem alteração da pressão arterial e/ou proteinúria. Nesse sentido, Harvey et al. [74], demonstraram que o bloqueio do ETA com atrasentana (mas não o bloqueio do ETB) melhorou a integridade e a viabilidade de podócitos cultivados submetidos à hipóxia para mimetizar a doença renovascular crônica [74]. Nessa linha, Dolinina et al. testaram BQ-788 (um antagonista do receptor ETB, Tabela 2) e JKC-301 (um antagonista do receptor ETA) em ratos Sprague-Dawley onde a permeabilidade glomerular foi induzida pela administração de ET-1. O estudo demonstrou que a melhora da hiperfiltração glomerular dependia dos receptores ETA, uma vez que o bloqueio do receptor ETA melhorou a hiperfiltração glomerular, mas não o bloqueio do receptor ETB [75]. Resultados semelhantes foram obtidos em um estudo onde os efeitos de BQ-788 e atrasentana foram comparados em ratos Sprague-Dawley uni-nefrectomizados em dieta rica em sódio (HS/UNX) e em ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Ambos os modelos de ratos hipertensos apresentaram níveis alterados de óxido nítrico, possivelmente relacionados à hiperatividade do receptor ETA. Além disso, no modelo HS/UNX, o bloqueio do receptor ETA reduziu a pressão arterial e diminuiu a excreção renal, enquanto o bloqueio do receptor ETB não alterou a pressão arterial ou a excreção renal. O modelo SHR mostrou redução da pressão arterial após tratamento com atrasentana. Essa comparação confirmou, também, a dependência da pressão arterial e da hemodinâmica renal dos receptores ETA, uma vez que os antagonistas dos receptores ETB não modificaram a hemodinâmica renal [76]. Na verdade, os ERA seletivos para ETA têm efeitos renoprotetores claros. Neste sentido, o sitaxentano (um antagonista do receptor ETA, Tabela 2) melhorou a função renal e a atrofia tubular num modelo de rato com nefrite intersticial crónica induzida por adenina. Além disso, o sitaxentano em combinação com cinacalcet (um modulador alostérico do receptor sensível ao cálcio), aumentou a expressão renal da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), que é protetora para o rim, e normalizou a perda urinária de cálcio [77]. Resultados semelhantes foram obtidos no estudo de Caires et al. que testaram bosentana e macitentana (Tabela 2) em ratos normotensos e hipertensos com lesão renal induzida por ciclosporina A (CsA). A CsA é nefrotóxica e tem efeito vasoconstritor, que foi parcialmente revertido apenas pela bosentana. Entretanto, tanto a bosentana quanto a macitentana foram capazes de melhorar as alterações hemodinâmicas induzidas pela CsA em ratos hipertensos, diminuindo a pressão arterial. Além disso, o bosentano e o macitentano reduziram a geração de espécies reativas de oxigênio produzidas pela CsA. Assim, os ERA utilizados nestas experiências tiveram efeitos semelhantes, embora o bosentano parecesse ser melhor na reversão das alterações hemodinâmicas [78]. Ambrisentano (um antagonista do receptor ETA, Tabela 2) e bosentano mostraram resultados semelhantesefeitos protetores renaisem um modelo de isquemia-reperfusão em ratos em termos deredução da apoptose renal, dano tecidualeinflamaçãoprovavelmente mediado por um aumento dos níveis de óxido nítrico. Outro estudo utilizando ratos Wistar Kyoto (WKY) normotensos comparou os efeitos do macitentano e do sitaxentano. Os resultados destas experiências revelaram que o sitaxentano preveniu a hipertensão induzida pelo sunitinib da mesma forma que o macitentano, indicando que o aumento da pressão arterial foi mediado pelos receptores ETA. O sitaxentan também melhorou a albuminúria e diminuiu os níveis de prostaciclina [79].

Os efeitos dos ERAs também foram estudados em conjunto com os bloqueadores do SRA, o padrão atual de tratamento para muitosdoenças renais crônicas[80–82]. Atrasentana combinada com losartana (um bloqueador do receptor tipo 1 da angiotensina II) melhorou o número e a estrutura dos podócitos e diminuiu a proteinúria em camundongos BTBR ob/ob [83], semelhante ao que acontece em humanos [19]. Outros estudos combinaram dois bloqueadores do SRA (trandolapril e losartana) com atrasentana em um modelo de rato comdoença renal crônica, mostrando um efeito benéfico adicional da combinação de AREs com bloqueadores de SRA. Esta combinação de medicamentos aumentou a taxa de sobrevivência e reduziu a proteinúria e o dano glomerular renal [84]. Além disso, Gagliardini et al., combinaram avosentan (um antagonista do receptor ETA, Tabela 2) com lisinopril (um inibidor da enzima conversora de angiotensina) em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina uninefrectomizados. A terapia combinada foi capaz de melhorar a proteinúria, proteger do dano glomerular e tubulointersticial, restaurar o número de podócitos, os níveis de nefrina e a permeabilidade glomerular. A combinação também melhorou as alterações deletérias nos capilares peritubulares e na perfusão sanguínea intersticial renal, o que poderia levar à melhora da função tubular [85]. Estudos pré-clínicos em camundongos e ratos usando Spartan, um novo antagonista duplo do receptor AT1 / ETA com afinidade para os receptores ETA e angiotensina II (tipo 1) (Tabela 2), mostraram que esta inibição dupla protege os glomérulos da perda de podócitos e do apagamento do pé do podócito. Os efeitos também incluem a manutenção da membrana basal do glomérulo, integridade do glicocálice glomerular e redução da pressão arterial [86,87]. Além disso, estudos utilizando imagens de microscopia multifotônica em camundongos Confetti com glomeruloesclerose segmentar e focal induzida pela superexpressão do canal 6 do potencial receptor transitório (TRPC6) mostraram maior preservação da função renal em camundongos tratados com Spartan em comparação com os camundongos que não receberam droga ou losartana. [88]. Os ERAs também foram estudados em combinação com inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2 (SGLT2) (SGLT2i) em vários modelos de camundongos diabéticos devido ao potencial do SGLT2i em reduzir a sobrecarga de volume induzida pelos ERAs. Atrasentana combinada com dapagliflozina (um SGLT2i) não melhorou a albuminúria, a taxa de filtração glomerular, a inflamação renal ou a fibrose, mas melhorou a glomeruloesclerose e a lesão podocitária em um modelo de rato com doença renal diabética tipo 2. Isto sugere que a abordagem de terapia dupla pode ter potencial terapêutico [89]. Um estudo recente de Vergara, A. et al. [90] testaram a capacidade de um inibidor do SGLT2 (empagliflozina) e/ou um ERA (atrasentana) além do bloqueio do SRA com ramipril para proteger orim diabéticona nefropatia diabética experimental usando camundongos db/db. Este estudo revelou que a terapia tripla com empagliflozina, atrasentana e ramipril manteve o impacto de cada terapia isoladamente e aumentou a proteção dos órgãos. A empagliflozina combinada com ramipril ou em terapia tripla com atrasentana melhorou a hiperfiltração, mas apenas a combinação tripla exerceu maior proteção contra a perda de podócitos. A terapia combinada não só protegeu contrarimlesão, mas também proporcionou proteção cardíaca em termos de diminuição da hipertrofia de cardiomiócitos. Além disso, a terapia tripla complementar melhorou ainda mais o braço protetor intrarrenal de ECA2/Angiotensina(1-7)/Mas do SRA. Estes dados sugerem que a terapia tripla com empagliflozina, atrasentana e ramipril tem um efeito protetor cardiorrenal sinérgico na nefropatia diabética experimental. Assim, a combinação com bloqueadores de SRA e/ou SGLT2i pode promover o uso dos ARE na prática clínica, pois demonstrou efeitos complementares em modelos experimentais e tem potencial para mitigar eventos adversos produzidos pelos ERA em monoterapia. Esta abordagem terapêutica está atualmente sendo avaliada em ensaios clínicos randomizados.

6. Ensaios randomizados controlados (ECR) usando ERAs para prevenção da progressão da doença renal

Os maiores ensaios que testaram AREs foram realizados em pacientes diabéticos tipo 2 (Tabela 3). Nestes estudos, foi demonstrado que os ERAs reduzem a albuminúria e diminuem ligeiramente a pressão arterial [19,23]. O efeito dos antagonistas seletivos da endotelina na albuminúria é consistente em diferentes estudos, obtendo uma redução de 30–40% na relação albumina/creatinina na urina (UACR) nos grupos que receberam o tratamento ativo . No entanto, a redução da pressão arterial é moderada e mostra resultados diferentes entre os ECRs. No geral, os ERA seletivos parecem reduzir 3–5 mmHg da pressão arterial sistólica e diastólica (PAS e PAD, respectivamente). Os efeitos na PA variam entre os ERA utilizados, com as maiores reduções descritas para o atrasentano (redução de 9,9 mmHg na PAS e redução de 4,6 mmHg na PAD) [91]. No entanto, o último estudo incluiu doentes com hipertensão resistente, o que pode ter contribuído para as maiores diferenças nos braços de tratamento ativo [91]. Além disso, o estudo SONAR mostrou que a redução da PA é mais evidente no início do tratamento e torna-se mais leve após o tratamento crônico [19]. Em relação à preservação da TFG, os ERA seletivos demonstraram efeitos protetores ou nenhum efeito entre os diferentes ECR realizados até o momento. O ensaio SONAR, que tratou pacientes respondedores (pacientes que apresentaram uma diminuição na UACR de pelo menos 30% sem retenção substancial de líquidos durante o período de enriquecimento) durante um acompanhamento médio de 2,2 anos, mostrou que 0,75 mg de atrasentana além de o bloqueio do SRA foi capaz de preservar 0,65 mL/min/1,73 m2 de TFG e evitar a duplicação da creatinina sérica durante o período de tratamento [19]. Na mesma linha, em pacientes com esclerose sistêmica, o zibotentan foi capaz de preservar 4,3 mL/min/1,73 m2 de TFG após 6,5 meses de tratamento [24]. O único ERA que mostrou uma diminuição significativa na TFG que poderia estar relacionada ao tipo de pacientes incluídos e à maior redução da PA foi o darusentano [91].

Ao analisar eventos renais maiores, apenas os estudos ASCEND e SONAR foram projetados para encontrar diferenças em um desfecho renal composto primário [19,36]. O ensaio ASCEND teve que ser interrompido prematuramente devido ao aumento do número de mortes por causas cardiovasculares no grupo de pacientes que receberam o tratamento ativo [36]. Como a morte foi incluída no desfecho composto principal, o estudo não conseguiu encontrar diferenças significativas entre os grupos que receberam avosentan e o grupo que recebeu placebo. O aumento do número de mortes cardiovasculares também foi associado a um aumento do número de eventos adversos: sobrecarga de fluidos, insuficiência cardíaca e anemia. No entanto, se considerarmos apenas a doença renal terminal (DRT) ou a duplicação da creatinina sérica como eventos, o grupo de pacientes que receberam avosentan apresentou um risco menor em comparação com aqueles tratados com placebo (HR 0,63, 95% CI: 0,42–0,95). Para superar os eventos adversos evidentes relacionados à inibição da excreção de sódio e água mediada pelo receptor ETA, o estudo SONAR incluiu apenas pacientes respondedores que não apresentaram eventos adversos durante um período inicial de enriquecimento [19]. Neste último estudo, a atrasentana foi capaz de reduzir o número de eventos renais quando comparado ao placebo. No entanto, eventos adversos previamente descritos, como sobrecarga hídrica, insuficiência cardíaca ou anemia, foram novamente mais frequentes no grupo tratado com atrasentana. Nessa linha, a adição do novo SGLT2i renoprotetor ao tratamento com AREs em pacientes diabéticos tipo 2 poderia prevenir o desenvolvimento de retenção de líquidos ou anemia, já que a primeira classe de medicamentos tem efeitos diuréticos e aumenta os níveis de hemoglobina [94,95]. Uma análise post-hoc recente de pacientes que receberam atrasentana e SGLT2i no estudo SONAR revelou que o aumento de peso (um marcador substituto de sobrecarga de fluidos) foi reduzido em pacientes que receberam atrasentana e SGLT2i [96]. Novos ensaios com pré-especificadosresultados renaisque avaliam os efeitos sinérgicos da combinação lançarão luz sobre o futuro dos AREs no tratamento da doença renal crônica. O ensaio ZENITH-CKD atualmente em andamento (NCT04724837), por exemplo, avaliará a eficácia da combinação de zibotentan e dapagliflozina no tratamento da DRC.

Além disso, a utilização de ERA está a ser alargada adoenças renaiscom albuminúria como GESF primária ou nefropatia por IgA, onde a existência de comorbidades cardiovasculares prévias é menos frequente e o risco de eventos adversos também é menor. Spartan, um antagonista duplo do receptor de angiotensina II tipo 1 e endotelina tipo A (ETA) já foi testado no estudo DUET que incluiu pacientes com glomeruloesclerose segmentar focal primária (GESF) (97). Após oito semanas de tratamento, o Spartan obteve maiores reduções na proteinúria e foi superior ao irbesartan, alcançando remissão parcial da doença (28% vs. 9%). Os efeitos promissores do Spartan serão confirmados pelos ensaios em andamento sobre GESF primária (estudo DUPLEX, NCT03493685) e nefropatia por IgA (estudos PROTECT e SPARTAN, NCT03762850 e NCT04663204, respectivamente). O ALIGN (NCT04573478) também fornecerá insights sobre o impacto da combinação de atrasentana e bloqueio de RAS para o tratamento da nefropatia por IgA

7. Conclusões

Conforme revisado aqui, a concentração de ET-1 aumenta em condições patológicas, como diabetes ou hipertensão, causando vasoconstrição sustentada que, em última análise, leva a danos renais. Os ERAs mostram efeitos renoprotetores claros em modelos experimentais pré-clínicos e em humanos, principalmente pelos efeitos hemodinâmicos, mas também pela restauração da lesão podocitária, reduzindo o acúmulo de matriz mesangial, a fibrose e a inflamação, o que reduz a permeabilidade glomerular e a proteinúria. No entanto, o uso de AREs na prática clínica para prevenir doenças renais é limitado porque alguns AREs não conseguiram demonstrar eficácia em ensaios clínicos randomizados de fase III e/ou produziram eventos adversos, como edemas. Para superar essas limitações, foi proposta a combinação de AREs com SGLT2i, bem como o uso dos bloqueadores duplos dos receptores de angiotensina II tipo 1/endotelina. A utilidade destas abordagens terapêuticas para tratar doenças renais está atualmente sendo testada em ensaios clínicos randomizados em andamento.

Contribuições dos Autores: Redação – preparação do rascunho original; IM-D., NM, CL-C. e Redação AV – revisão e edição; FJÁ., PWB, AV, CJ-C. e MJS; Desenho da figura: AV Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Os autores contam com financiamento do Fondo de Investigación Sanitaria-Feder, ISCIII, PI21/01292, RICORS RD21/0005/0031 e Marató TV3 421/C/2020, Marató TV3 759/U/ 2020, TV Marató3 215/C/2021.

Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido: Não aplicável.

Declaração de disponibilidade de dados: Não aplicável.

Conflitos de Interesse: FJÁ. e PWB são funcionários da Travere Therapeutics. AV reporta honorários pessoais da MUNDIPHARMA e apoio não financeiro da MUNDIPHARMA, SANOFI e NOVO NORDISK fora deste trabalho. CJC declara apoio para viagens e bolsa de pesquisa da TRA VERE THERAPEUTICS fora deste trabalho. MJS relata doações da BOEHRINGER, honorários pessoais da NOVO NORDISK, JANSSEN, BOEHRINGER ASTRAZENECA, FRESENIUS, MUNDIPHARMA, PFIZER, ICU, GE Healthcare BAYER, TRAVERE THERAPEUTICS e VIFOR, e apoio não financeiro de ELI LILLY e ESTEVE fora deste trabalho.

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