SuPAR: um mediador inflamatório para os rins Ⅱ

suPAR conecta lesão renal aguda à doença renal crônica

Doença Renal Crônica

Doença glomerularé frequentemente caracterizada por disfunção, lesão ou perda de podócitos, que por sua vez é atribuída a muitos fatores (45). Fatores sistêmicos circulantes, mediadores intraglomerulares, mediadores dentro do próprio podócito ou uma combinação de todos eles podem impor mudanças estruturais nos FPs do podócito [46]. Após prolongada elesão contínuacomo na GESF, a perda de podócitos leva à progressão e deterioração da doença emcrônica doença renal(DRC) e eventualmentedoença renal em estágio final. Embora os defeitos genéticos podocitários sejam uma causa conhecida de algumas GESF em humanos [47], a ocorrência de GESF mesmo na ausência de defeitos genéticos ou recorrência de proteinúria dentro de horas ou dias após o transplante renal incitou os pesquisadores a acreditar no envolvimento de certas causas causais. fator circulante, que era popularmente conhecido como "fator de permeabilidade GESF". Essa crença foi ainda mais fortalecida por evidências que demonstram a recorrência da GESF após o transplante [48]. Em particular, um importante estudo liderado pelo Dr. Savin mostrou que soros de pacientes com GESF podem causar proteinúria em ratos [49]. Esperava-se que o fator circulante proposto fosse menor em tamanho que a albumina e removível por plasmaférese [50] ou imunoadsorção [51]. Outra evidência de apoio que forneceu mais credibilidade à teoria do “fator de permeabilidade” foi o relato de caso de síndrome nefrótica transitória em um recém-nascido cuja mãe tinha GESF, indicando a transmissibilidade do fator de permeabilidade glomerular [52]. Em 2011, identificamos o suPAR como um fator causador de permeabilidade [16]. Nossos estudos demonstram que nas doenças renais proteinúricas, especialmente na GESF primária e recorrente, as concentrações de suPAR no plasma estão elevadas; um aumento nos níveis circulantes de suPAR causa doença semelhante à GESF em modelos de camundongos [16]. Descobriu-se que células mieloides imaturas derivadas da medula óssea são a principal fonte celular de suPAR circulante, contribuindo para a doença renal proteinúrica (53). Um estudo recente documenta neutrófilos ativados como fonte de suPAR circulante durante a inflamação sistêmica [54]. Notavelmente, também foi demonstrado que o suPAR interage com outras moléculas para induzir sinergicamente danos aos podócitos e mediar a progressão para DRC em diferentes cenários de doença. Por exemplo, os autoanticorpos CD40 aumentaram os efeitos mediados pelo suPAR na GESF [55]; e os níveis de fosfodiesterase 3b semelhante à esfingomielinase ácida modularam o efeito do suPAR na nefropatia diabética (DN) (56). Níveis elevados de suPAR também foram associados à DN em outros estudos [57]. Dito isto, é digno de nota mencionar que, embora muitos estudos elegantes demonstrem o papel causal do suPAR na incidência de GESF, tem havido controvérsias em torno desta questão, pois alguns relatórios clínicos não conseguiram determinar a relação entre os níveis circulantes de suPAR e GESF [ 58–64]. Por exemplo, um estudo recente de Sun et al. [65] relataram que os níveis plasmáticos e urinários de suPAR não se correlacionaram com nenhum de seus parâmetros clínicos e patológicos, como albumina, creatinina sérica, TFGe, proteína total na urina, proteína C reativa (PCR) e esclerose global glomerular ou esclerose segmentar.

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Obviamente, os mecanismos subjacentes ao envolvimento do suPAR em cada entidade diferente da doença renal necessitam de investigação adicional. A questão relativa aos níveis circulantes de suPAR e à função renal, entretanto, levou a uma série de estudos avaliando o suPAR como um biomarcador para doenças renais. Avaliar a utilidade do suPAR como um potencial biomarcador paraDRC, investigamos a relação entre os níveis basais de suPAR e o declínio da TFGe ao longo do tempo em um estudo de coorte grande e heterogêneo de pacientes com dor no peito [66]. Descobrimos que os participantes que estavam nos dois quartis superiores dos níveis de suPAR (maior ou igual a 3.040 pg/mL) tiveram um declínio significativamente maior na TFGe em comparação com aqueles nos dois quartis inferiores (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the Declínio da TFGe, a taxa de incidência de DRC foi de 7% em 1 ano e 41% em 5 anos em participantes com nível de suPAR maior ou igual a 3.040 ng/mL (terceiro e quarto quartis), em comparação com 1% e 12%, respectivamente, entre participantes com nível suPAR de<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Doença Renal Aguda

Lesão renal aguda(LRA) é caracterizada por um declínio abrupto ou rápido da função renal, abrangendo tanto danos estruturais quanto desregulação das funções excretoras, mas sem uma fisiopatologia única e distinta como na DRC. Hayek et al. [26] mostraram recentemente que o suPAR estava associado à LRA em três coortes em diferentes contextos clínicos (pacientes que foram expostos a material de contraste intra-arterial para angiografia coronária, que foram submetidos a cirurgia cardíaca ou que estavam gravemente doentes e internados na UTI). Mecanisticamente, o suPAR sensibiliza os túbulos proximais do rim à lesão através da modulação da bioenergética celular e do aumento do estresse oxidativo, sugerindo também um papel causal do suPAR na LRA [26]. Uma associação semelhante entre o desenvolvimento de LRA e níveis de suPAR foi documentada em pacientes de cirurgia cardíaca por Mossanen et al. [74]. Em outros estudos independentes, o suPAR foi proposto como um melhor marcador de infecção do que a PCR em pacientes gravemente enfermos com LRA estágio 2/3 [75], ou um marcador aplicável na previsão de LRA entre pacientes mais velhos (maior ou igual a 65 anos ) no pronto-socorro. Em particular, um estudo recente sugere suPAR juntamente com lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos, uma proteína que é produzida no rim após lesão isquêmica ou nefrotóxica, como um biomarcador para detecção precoce de LRA [72, 76, 77]. Os resultados gerais demonstraram que os níveis de suPAR e lipocalina associados à gelatinase de neutrófilos foram independentemente associados à LRA incidente e à sua gravidade, mas sua combinação produziu melhor poder discriminatório para determinação do risco de LRA (78).

SuPAR Prevê

LRA e gravidade da doença em pacientes-19 com COVID

A COVID-19, causada pelo SARS-CoV-2, emergiu como uma pandemia global, destruindo milhões de vidas e prejudicando a economia. A doença pode progredir de forma imprevisível, com os pacientes a deteriorarem-se subitamente para falência de múltiplos órgãos, incluindo insuficiência respiratória grave, IRA e morte [79]. Assim, a identificação de biomarcadores para a progressão da doença e o início oportuno de terapias direcionadas são de suma importância [80]. A compreensão da fisiologia viral e da resposta do hospedeiro revelou uma gama de potenciais biomarcadores que são utilizados como indicadores de processos patológicos ou de respostas farmacológicas à intervenção terapêutica. Os exemplos incluem hematológico (proporção neutrófilos para linfócitos, proporção neutrófilos para monócitos, linfopenia, neutrófilos ia), inflamatórios (citocinas: IL-1, IL-2, IL-8, IL -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 e TNF; quimiocinas, fatores de crescimento, PCR, procalcitonina, lactato desidrogenase), coagulação (dímero D, fibrinogênio , produtos de degradação da fibrina) e marcadores bioquímicos (aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase, bilirrubina, albumina, ferritina, creatinina quinase muscular, mioglobina, troponina cardíaca, peptídeo natriurético cerebral) [81–89]. No entanto, uma vez que a pandemia está a evoluir com o surgimento de novas estirpes que resultam em gravidade e sintomas variados da doença, a descoberta dos "melhores" biomarcadores para a COVID-19 poderia fornecer informações não apenas convincentes, mas também objetivas aos médicos em (uma ) prever a gravidade e progressão da doença, (b) monitorar e reconhecer complicações, (c) manejo e disposição dos pacientes, (d) identificação e classificação de coortes de alto risco, (e) prever e melhorar o prognóstico, e (f) racionalização das terapias e avaliação da resposta subsequente.

Foi demonstrado que o suPAR está dramaticamente elevado em pacientes com COVID grave-19 [90] e se destaca como um preditor da gravidade e resultado geral da doença [91–94], incluindo insuficiência respiratória grave [95] e IRA [96] . Em indivíduos infectados-2-com SARS-CoV com baixos níveis de su PAR (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/mL foram associados a um risco significativamente aumentado [97]. Recentemente, um estudo relatou a capacidade do suPAR de prever de forma independente a gravidade da doença COVID-19, o tempo de internação hospitalar juntamente com a necessidade de oxigenoterapia suplementar para esses pacientes [98]. Esses estudos demonstram que o suPAR pode funcionar como uma "bola de cristal" na previsão da resposta do hospedeiro à infecção por COVID-19. Outro estudo particularmente interessante chamado tratamento com Anakinra guiado por suPAR para validação do risco e manejo precoce da insuficiência respiratória grave por COVID-19 (SAVE-MORE) foi um ensaio clínico randomizado duplo-cego de fase 3 que avaliou a eficácia e segurança do início precoce do tratamento com Anakinra (um IL-1/inibidor) em pacientes hospitalizados com COVID moderada ou grave-19. Este estudo avaliou uma nova abordagem para o manejo de COVID-19, que se baseava na identificação precoce de pacientes em risco de resultados desfavoráveis ​​usando suPAR como parâmetro [99]. Juntos, todos esses estudos indicam a implicação do suPAR na infecção-19-incorrida por COVID. No entanto, se o suPAR é apenas um biomarcador ou um fator causal, aguarda mais estudos. Por exemplo, como sabemos que o su PAR poderia ser induzido como resultado da ativação de células imunológicas, a elevação do suPAR provocaria mais danos aos órgãos? Um nível basal elevado de suPAR facilitaria ou agravaria a infecção induzida pelo vírus SARS-CoV-2? Seria suPAR e outras citocinas, e não o próprio vírus SARS-CoV-2, os culpados pelos danos aos órgãos extrapulmonares?

suPAR e suas implicações no transplante

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30%, o que é quase duas vezes mais rápido que em pacientes com suPAR menor ou igual a 6.212 pg/mL [100]. Curiosamente, em outro estudo com pacientes com GESF recorrente pós-transplante, a redução nos níveis de suPAR foi identificada como um biomarcador para avaliar o sucesso e o resultado da troca plasmática terapêutica (TPE) em combinação com rituximabe. O TPE causou uma redução significativa nos níveis séricos de suPAR com uma diminuição concomitante na proteinúria e na atividade da integrina podócita v 3 induzida por suPAR. Considerando as variáveis ​​analisadas, incluindo TFGe, creatinina sérica basal, idade no diagnóstico e transplante e número de cursos de TPE, notavelmente, apenas uma redução no suPAR se destacou como o preditor mais forte de proteinúria e resposta à terapia [101]. A discrepância, no entanto, foi relatada num ensaio piloto em que níveis elevados de suPAR não eram indicativos de gravidade em pacientes com transplantes renais e complicações infecciosas [102]. Da mesma forma, outro estudo demonstrou uma diminuição significativa dos níveis de suPAR pós-transplante, mas nenhuma correlação entre os níveis de suPAR e a função do enxerto transplantado pôde ser confirmada ou estabelecida [103]. Assim, considerar fatores de confusão como a variação demográfica dentro da coorte do estudo, o pequeno tamanho da amostra ao trabalhar com seres humanos e diferentes métodos de detecção para avaliar os níveis de suPAR, em particular ensaios baseados em ELISA versus ensaios proteômicos, podem levar a resultados conflitantes (104). A crescente importância do suPAR em pacientes transplantados renais acaba de ser demonstrada mais uma vez. Morath et al. [105] mostraram que os níveis de suPAR em 1.023 pacientes transplantados renais (medidos no momento do transplante ou 1 ano após) previram morte cardíaca.

Modulação dos níveis suPAR e sua função é uma abordagem terapêutica

Descoberto há mais de três décadas, o uPAR pleiotrópico foi firmemente estabelecido como um alvo molecular promissor e versátil para o tratamento de doenças inflamatórias e diversas malignidades [106]. A expressão robusta de uPAR em muitos tecidos cancerígenos humanos versus expressão esparsa em suas contrapartes saudáveis ​​e quiescentes torna o uPAR um alvo atraente para a terapêutica do câncer [9]. Para prejudicar e erradicar seletivamente as células que expressam uPAR, as abordagens desenvolvidas até o momento têm se concentrado na neutralização da função uPAR, principalmente interferindo na sua expressão gênica usando RNA antisense ou oligonucleotídeos [107, 108] ou interação com seu ligante uPA [109]. Um dos desafios iniciais enfrentados pelos pesquisadores no desenvolvimento de terapêuticas que visam a ligação do uPA ao uPAR foi a rigorosa especificidade da espécie da interação uPA-uPAR (110). O uPA de camundongo se ligaria muito mal ao huPAR e vice-versa, o que representava um grande obstáculo para testar a eficácia de quaisquer antagonistas em modelos de tumor de xenoenxerto de camundongo. No entanto, quando mais tarde se descobriu que o uPAR interage com muitos ligantes diferentes além do uPA, a anulação da interação uPA-uPAR foi realizada usando anticorpos monoclonais anti-uPAR [111, 112], peptídeos derivados de uPA como UPARANT [113–115 ] ou moléculas pequenas [116, 117] e o fragmento amino-terminal do uPA (que contém o domínio de ligação ao receptor) com sucesso decente a moderado no combate ao câncer [118].

Dentro do contexto dedoença renal, a implicação terapêutica da modulação suPAR já veio à tona. Muitos estudos nossos e de outros demonstraram o efeito encorajador do bloqueio funcional de suPAR por anticorpos uPAR em diferentes modelos animais de doença renal. Por exemplo, mostramos que a administração de anticorpos bloqueadores poderia melhorar os danos renais causados ​​pelo suPAR em camundongos [16]. Dal Monte et al. [119] relataram o efeito terapêutico do pequeno peptídeo uPARANT na DN induzida por STZ em ratos. Mais recentemente, nosso grupo demonstrou que o pré-tratamento com um anticorpo monoclonal uPAR atenuou a lesão renal induzida por contraste em camundongos com superexpressão de suPAR [26]. Clinicamente, o efeito da modulação dos níveis circulantes de suPAR foi demonstrado em pacientes que recebem plasmaférese e/ou tratamento de imunoadsorção, tornando-o uma terapia eficaz para alguns pacientes transplantados com GESF [16, 91, 112, 113]. Um teste iminente da Miltenyi Biotec utilizando colunas revestidas com anticorpo uPAR parece promissor. Nos ambientes onde a imunoadsorção ou a plasmaférese são aplicadas, uma coluna revestida com anticorpo suPAR deve remover o excesso de suPAR do plasma e fornecer muitas vantagens em relação à imunoadsorção geral ou à plasmaférese. Um anticorpo neutralizante su PAR injetável seria ainda mais preferível, especialmente para uma gama mais ampla de pacientes, sem qualquer necessidade de plasmaférese ou imunoadsorção

Como o uPAR / suPAR sinaliza através da integrina v 3 do podócito e, portanto, medeia a lesão celular a jusante na doença renal glomerular, a modulação da atividade da integrina v 3 poderia representar outra via terapêutica [14, 15]. Embora a falta de eficácia e/ou efeitos colaterais observados com inibidores de moléculas pequenas e/ou anticorpos de integrinas v, incluindo MK-0429, cilengitida (EMD121974) e vitamina (LM609), os tenham impedido de uso potencial no câncer tratamento, os pesquisadores não desistiram de testar inibidores de integrina em doenças renais. Em linha com isso, a Janssen/Vascular Therapeutics, em 2017, também desenvolveu um anticorpo, VPI-2690B, que bloqueia a sinalização v 3 para fins de tratamento de DN [120], mas os resultados não foram divulgados.

Concluindo, testemunhamos um progresso muito emocionante em nossa compreensão dos papéis multifacetados do suPAR na doença renal, embora ainda permaneçam questões em aberto. Além disso, os estudos do suPAR não apenas lançarão mais luz sobre o seu papel na doença renal, mas também trarão terapêutica modificadora do suPAR que pode ser valiosa para muitos pacientes que sofrem de doença renal.

Declaração de conflito de interesse

JR relata honorários pessoais da Biomarin, Visterra, Astellas, Genentech, Merck, Gerson Lehrman Group e Massachusetts General Hospital. Ele recebeu bolsas da Nephcure Kidney International e Thermo BCT. O laboratório de JR recebe fundos de taxas por serviço da Walden Biosciences. JR é cofundador, copresidente do conselho consultivo científico e acionista da Walden Biosciences, uma empresa terapêutica renal. Outros autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como potencial conflito de interesses. Fontes de financiamento R01DK113761 para JR e CW Este trabalho foi apoiado por RO1DK125858, RO1DK109720,

Contribuições do autor

Yashwanth Reddy Sudhini escreveu o primeiro rascunho do manuscrito. Changli Wei e Jochen Reiser editaram o manuscrito. Todos os autores contribuíram com o artigo e aprovaram a versão final submetida. 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: a bola de cristal molecular. Dis Marcadores. 2009; 27(3):157–72. 2 Fowler B, Mackman N, Parmer RJ, Miles LA. Ligação de uroquinase de cadeia única humana a células de ovário de hamster chinês e clonagem de u-PAR de hamster. Trombo Hemost. 1998; 80(1):148–54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. Interação de domínio no receptor de uroquinase. Requisito para o terceiro domínio na ligação de ligantes de alta afinidade e demonstração de locais de contato de ligantes em domínios receptores distintos. J Biol Química. 1996;271(37):22885–94.

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