Definindo a interrupção circadiana em doenças neurodegenerativas

As doenças neurodegenerativas abrangem um grande grupo de condições que são clínica e patologicamente diversas, mas que estão ligadas por uma patologia partilhada de proteínas mal dobradas. A acumulação de agregados insolúveis é acompanhada por uma perda progressiva de neurónios vulneráveis. Para alguns pacientes, os sintomas são motores (ataxias), enquanto outros apresentam sintomas cognitivos e psiquiátricos (demências).

As doenças neurodegenerativas são um grupo de doenças comuns do sistema nervoso, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Huntington, etc.

Em primeiro lugar, a imunidade é uma garantia importante para que o corpo se mantenha saudável. O sistema imunológico protege o corpo contra infecções, reconhecendo e atacando patógenos que invadem o corpo. A saúde do sistema imunológico está intimamente relacionada ao funcionamento normal de vários sistemas do corpo.

Em segundo lugar, a ocorrência e o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas estão intimamente relacionados com a imunidade. Estudos demonstraram que a imunidade pode afetar a resposta imunológica e a capacidade de reparo dos neurônios, o que tem um impacto importante na saúde do sistema nervoso. A diminuição da imunidade pode tornar o sistema nervoso vulnerável a patógenos e ataques autoimunes, que podem levar a doenças neurodegenerativas.

Finalmente, existem medidas que podemos tomar para aumentar a imunidade e prevenir e retardar o aparecimento e progressão de doenças neurodegenerativas. Por exemplo: manter um estilo de vida saudável, como exercício adequado, dieta equilibrada, não fumar e não beber álcool; defender-se ativamente contra patógenos, como vacinação oportuna, lavagem frequente das mãos, etc.; fortalecer o treinamento de imunidade, como suplementos vitamínicos razoáveis, comer mais frutas e vegetais e manter o humor Shu Chang e assim por diante.

Concluindo, as doenças neurodegenerativas estão intimamente relacionadas à imunidade. Melhorar ativamente a imunidade pode prevenir e retardar eficazmente a ocorrência e o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. Acredito que através dos nossos esforços conjuntos seremos capazes de inaugurar um futuro brilhante para a saúde neurológica. Percebe-se que precisamos melhorar nossa memória. Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque a pasta de carne é um material medicinal tradicional chinês com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da carne picada vem de uma variedade de ingredientes ativos que ela contém, incluindo ácido carboxílico, polissacarídeos, flavonóides, etc. Esses ingredientes podem promover a saúde do cérebro por meio de vários canais.

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Entre os sintomas partilhados das doenças neurodegenerativas está uma perturbação do ciclo sono/vigília que ocorre no início da trajetória da doença e pode ser um fator de risco para o desenvolvimento da doença. Em muitos casos, a perturbação no ritmo do sono e outros marcadores fisiológicos rítmicos levanta imediatamente a possibilidade de perturbação do sistema de cronometragem circadiana provocada pela neurodegeneração. Esta revisão tem como objetivo resumir as evidências que apoiam a hipótese de que a perturbação circadiana é um sintoma central nas doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer, a doença de Huntington e a doença de Parkinson, e discutir os progressos mais recentes neste campo.

A revisão discute evidências de que os processos neurodegenerativos podem perturbar a estrutura e a função do sistema circadiano e descreve intervenções baseadas no ciclo circadiano, bem como tratamentos medicamentosos cronometrados que podem melhorar uma ampla gama de sintomas associados a distúrbios neurodegenerativos. Também identifica lacunas importantes em nosso conhecimento.

Introdução

O termo "doença neurodegenerativa" (NDD) abrange um grande grupo de condições que são clínica e patologicamente diversas. Ainda assim, existe uma biologia partilhada, uma vez que estas doenças são caracterizadas pela acumulação de proteínas mal dobradas em agregados insolúveis, acompanhada por uma perda progressiva de neurónios. Estes agregados proteicos são formados pela Huntingtina mutante na doença de Huntington (DH); amiloide e tau na doença de Alzheimer (DA); e -sinucleína mal dobrada na doença de Parkinson (DP) e distúrbios relacionados (1). Estas doenças partilham elementos comuns devido à natureza tóxica dos agregados proteicos. Há também evidências de que proteínas mal dobradas podem ser transmitidas de célula para célula com agregados servindo como modelo químico para sua formação nas células receptoras (2).

A combinação de vulnerabilidade seletiva e disseminação pode explicar como os NDDs influenciam diferentes redes de células.

Entre os sintomas partilhados do NDD está uma perturbação do ciclo sono/vigília, que ocorre no início da progressão da doença. Em muitos casos, o tempo do sono e os marcadores fisiológicos rítmicos são perturbados, o que aumenta a possibilidade de perturbação do sistema de temporização circadiano provocada pelo NDD. O relógio circadiano é um programa temporal que gera uma estrutura de 24-horas nos processos biológicos, desde a expressão genética até o comportamento. Os relógios circadianos são autônomos, produzindo ritmos mesmo na ausência de sinais ambientais diários, e estão amplamente distribuídos pelo cérebro e pelo corpo. O sistema de cronometragem circadiano dos mamíferos inclui um relógio central no núcleo supraquiasmático (SCN), que recebe informações de luz através de uma via especializada, bem como informações sobre outros sinais ambientais relevantes, como o horário da alimentação. O NSQ se comunica com o resto do cérebro através de várias vias, incluindo centros de excitação, o sistema nervoso autônomo e o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Dada esta potente mistura de vias de saída, o relógio central pode regular os ritmos por todo o corpo, e a maioria dos tecidos possui relógios moleculares autônomos. O resultado é uma ampla estrutura temporal que influencia todos os sistemas biológicos. Um dos princípios centrais do campo circadiano é que esta estrutura temporal é essencial para a nossa saúde (3, 4), e a sua perturbação tem custos sentidos em todo o nosso corpo.

A nível celular e molecular, o mecanismo molecular impulsiona a transcrição rítmica de vários genes (4). Este relógio circadiano impulsiona a regulação temporal dos principais processos biológicos envolvidos no processamento de proteínas que podem impactar a formação de agregados (5), bem como a transmissão de proteínas mal dobradas (6). É importante ressaltar que a eliminação de proteínas mal dobradas é impulsionada pelo sono através da regulação do fluxo glinfático (7). Por estas razões, muitos investigadores (8, 9) favorecem um modelo bidireccional no qual a patologia da doença em curso pode ter impacto nos ritmos circadianos e os ritmos circadianos perturbados podem acelerar a patologia (Figura 1).

O termo “perturbação circadiana” é amplamente utilizado no contexto do NDD, mas não é bem definido pelos investigadores (10). Embora existam vários parâmetros rítmicos importantes impulsionados pelo sistema circadiano (por exemplo, amplitude, fase, período), os geneticistas concentram-se principalmente na duração do ciclo endógeno, e temos uma compreensão detalhada dos mecanismos moleculares subjacentes. Medido em condições constantes, a duração do ciclo gerada pelo sistema de temporização circadiano é precisa e quantificável, ou seja, um excelente resultado a ser explorado por estratégias genéticas mutacionais e reversas (11). Pela definição mais restrita, poderíamos limitar a nossa discussão sobre pacientes com perturbações circadianas e modelos animais, incluindo amplitude reduzida, fragmentação (a perda dos estados de sono/vigília normalmente consolidados) e um aumento na variabilidade ciclo a ciclo dos ritmos diários. Infelizmente, estes sintomas têm várias explicações alternativas possíveis. Por exemplo, uma redução na amplitude do ritmo pode ser causada por defeitos em muitos processos a jusante do sistema de temporização circadiano. Isto é particularmente preocupante no caso da DH e da DP, em que o sintoma principal é uma interrupção na produção motora através dos circuitos dos gânglios da base. Embora devamos ser cuidadosos nas nossas interpretações, as perturbações no padrão temporal do comportamento ou nos ritmos fisiológicos aumentam, no mínimo, a possibilidade de défices no sistema de tempo circadiano.

Déficits provocados por NDD no sistema de cronometragem circadiano

Classicamente, o sistema de temporização circadiano consiste em uma via de entrada de luz; um relógio central localizado no SCN; e múltiplas vias de saída (Figura 2). Os relógios circadianos moleculares são amplamente distribuídos e controlam localmente o padrão temporal de transcrição. Pode ser útil considerar uma possível disfunção causada pelo NDD em cada um desses componentes.

Déficits causados ​​por NDD na detecção de luz circadiana

O ciclo diário claro/escuro (LD) é um poderoso regulador do comportamento através tanto do efeito direto da luz quanto da sincronização do relógio circadiano endógeno (21). A luz é detectada por células ganglionares da retina intrinsecamente fotorreceptoras (ipRGCs) que utilizam a melanopsina como fotopigmento (22, 23). Os ipRGCs também podem responder a sinais acionados por bastonetes e cones (24). Os ipRGCs integram esta informação luminosa (25) e enviam uma projeção direta para o relógio circadiano central, onde este sinal sincroniza as oscilações circadianas. Os ipRGCs também estão subjacentes, em parte, ao impacto direto da luz no humor e na cognição (26, 27).

Há evidências de que pacientes com DP e DA apresentam menos ipRGCs com complexidade dendrítica reduzida (28, 29). A contribuição de bastonetes, cones e ipRGCs para o reflexo pupilar à luz pode ser estimada por pupilometria. Em particular, a resposta da pupila pós-iluminação (PIPR) é uma métrica confiável da função do ipRGC e está comprometida em pacientes com DP e DA (30–32). Pacientes em risco de DA apresentam variabilidade significativa no PIPR em relação a controles saudáveis, sugerindo que esse reflexo evocado pela luz poderia ser preditivo (32, 33). Embora seja necessário mais trabalho, este ensaio relativamente simples pode tornar-se uma medida clínica importante para a interrupção da via de entrada de luz no sistema circadiano.

Em modelos de ratos HD, a degeneração de ipRGCs ocorre precocemente na progressão da doença (34, 35). Existem várias maneiras de testar como a luz afeta o sistema circadiano. Talvez a medida mais definitiva seja a magnitude das mudanças de fase evocadas pela luz quando os ratos são mantidos na escuridão constante. É importante ressaltar que os modelos HD mostram reduções significativas na magnitude dos atrasos de fase induzidos pela luz, bem como tempos mais longos para re-arrastamento para uma mudança no ciclo LD (35–37). Coletivamente, dados pré-clínicos convincentes sugerem que a entrada de luz no sistema circadiano está comprometida na DH. A situação em PD e AD é menos clara. Os dados comportamentais são mistos, com alguns grupos não encontrando impacto na via de entrada de luz em modelos de camundongos bem estabelecidos para DP (38) ou DA (39). Por outro lado, a linha knockout da apolipoproteína E4 (APOE4-KO), um modelo de DA, mostrou uma redução significativa na magnitude das mudanças de fase induzidas pela luz (40), bem como aumento da atividade durante a luz fase do ciclo LD (39, 41). Embora outros mecanismos sejam possíveis, uma redução na capacidade da luz de reiniciar o relógio circadiano poderia explicar a redução na amplitude do ritmo sob condições de LD, bem como o aumento na variabilidade ciclo a ciclo.

Défices provocados pelo NDD no SCN

O NSQ do hipotálamo contém a chamada rede oscilatória mestre, necessária para coordenar os ritmos circadianos em todo o corpo. Vários estudos analisaram as mudanças estruturais post-mortem no SCN no NDD (42–47). Esses estudos mostram uma redução no número e tamanho das células, bem como uma redução nas células que expressam peptídeos intestinais vasoativos (que expressam VIP) e que expressam arginina vasopressina (que expressam AVP) no SCN. Alguns estudos particularmente impactantes conseguiram medir os ritmos diários de indivíduos com DA e depois examinar os SCNs dos pacientes post-mortem. O primeiro estudo descobriu que a perda específica de neurônios de neurotensina do SCN estava associada à perda de atividade e amplitude de temperatura em pacientes com DA (48). Trabalho do laboratório Saper (49) descobriu que a amplitude do ritmo circadiano em indivíduos com DA estava correlacionada com o número de neurônios SCN que expressam VIP. A DA foi adicionalmente associada a um atraso na fase circadiana em comparação com indivíduos cognitivamente saudáveis. Juntos, estes dados são consistentes com a possibilidade de que os danos ao próprio SCN estejam subjacentes à perturbação circadiana no NDD, pelo menos nas fases posteriores da doença.
Há algumas evidências de alterações anatômicas no SCN em modelos de camundongos com NDD. Por exemplo, houve relatos de uma redução na expressão de VIP no SCN em modelos HD (50, 51). Além disso, há uma redução no tamanho definido por Nissl do SCN masculino, mas não feminino, em um modelo HD (51). Talvez o caso mais claro para a patologia do SCN venha do trabalho no modelo APOE4-KO (40). Os autores encontraram evidências de amiloidose e deposição de tau, bem como deterioração mitocondrial e sináptica, no SCN mutante. A tauopatia também foi observada no SCN de camundongos Tg4510 idosos (um modelo para DA) (52), destacando a importância da idade como variável. Estes défices em modelos de ratinho são todos observados principalmente em animais jovens e de meia-idade (12 meses ou menos), enquanto os dados humanos são todos post-mortem. É bem possível que os défices nos ratos sejam mais pronunciados no final da sua vida.

Uma propriedade característica dos neurônios do SCN é que eles geram um ritmo circadiano de atividade neural com maior atividade espontânea durante o dia do que durante a noite. Este ritmo de atividade neural é crítico para a sincronia das células dentro do circuito SCN, bem como para a capacidade deste núcleo de conduzir saídas por todo o corpo. Esses ritmos na atividade elétrica do SCN são afetados pela idade e já apresentam uma redução na amplitude e um aumento na variabilidade na meia-idade (53). Os ritmos de atividade neural do SCN são interrompidos precocemente no NDD e são acompanhados pela perda da variação diária normal no potencial de membrana em repouso nos neurônios do SCN (36, 38, 51, 54). Assim, há evidências de fisiopatologia ao nível do SCN em modelos de ratos com NDD.

Alteração orientada por NDD em saídas orientadas por SCN

Conforme medido pela actigrafia, muitos pacientes com NDD apresentarão maior fragmentação do seu ciclo de sono/vigília, conforme medido pelo aumento do despertar à noite e aumento do sono durante o dia (8, 9, 55, 56). O circuito através do qual o NSQ controla a atividade locomotora não é bem compreendido, mas certamente passa pela regulação dopaminérgica dos circuitos do gânglio basal. As populações celulares nesta região são vulneráveis ​​à patologia causada pela DP e DH. Compreender como os NDDs impactam a regulação circadiana das regiões de controle motor é uma área importante para pesquisas futuras.

Melatonina. Um dos circuitos circadianos mais bem compreendidos é o controle temporal da secreção de melatonina. Os circuitos envolvidos no aumento noturno da secreção de melatonina e da função autonômica são relativamente bem definidos (57). Os receptores de melatonina são expressos em todo o corpo (58) e têm um amplo impacto nos sistemas biológicos. O próprio SCN expressa altos níveis de receptores de melatonina, e a interação entre o SCN e a glândula pineal forma um ciclo de feedback neuroendócrino (59). Do ponto de vista clínico, o início da melatonina na penumbra (DLMO) pode ser usado como medida laboratorial para determinar a fase do ciclo circadiano (60). Os níveis de melatonina são comumente medidos no plasma ou na saliva, pois isso permite amostragem frequente para uma determinação mais precisa da fase.

Foi relatado que pacientes em HD apresentam uma fase retardada de secreção de melatonina, que se torna mais retardada com a progressão da doença (61). Outro estudo documentou níveis reduzidos de melatonina em pacientes em HD pré-manifestada (62), com um declínio adicional nos níveis de melatonina com progressão para DH manifesta. Em ambos os grupos, o DLMO intersujeitos foi mais variável em comparação aos controles. No entanto, outro estudo com portadores do alelo HD não encontrou nenhuma alteração na DLMO, mesmo entre indivíduos com aumento de despertares noturnos (63). Entre os pacientes com DP, há evidências de uma redução na amplitude da secreção de melatonina, mas um suporte misto para uma diferença de fase (64–66). Um fator complicador é que os medicamentos dopaminérgicos usados ​​para tratar a DP também afetam a secreção de melatonina (67). Os primeiros trabalhos em pacientes com DA encontraram evidências de diminuição dos níveis de melatonina (65–70). Trabalhos mais recentes descobriram que a DLMO foi atrasada com amplitude reduzida em pacientes com comprometimento cognitivo leve (71). Dado que as medições podem ser feitas a partir de amostras de saliva, a relativa falta de dados sobre o momento da secreção de melatonina em pacientes com NDD é surpreendente. Para os pacientes com NDD, seria interessante observar a variabilidade intra-sujeito na DLMO, pois os dados da atividade sugerem que a variabilidade diária provavelmente será maior do que nos controles. Nossa falta de conhecimento sobre o impacto do NDD na ritmicidade da melatonina se estende aos modelos de camundongos, já que a maioria está no background C57 e, portanto, não produz melatonina rítmica.

Temperatura corporal central. A temperatura corporal central (TCC) é outro marcador bem aceito de ritmicidade circadiana que é alta durante o dia e baixa durante a noite em humanos. Os ritmos circadianos na TCC são independentes da atividade locomotora, mas dependem de um NSQ intacto (72-74). As projeções viajam do NSQ para a zona subparaventricular, e esses neurônios são necessários para conduzir os ritmos circadianos da TCC (75). Novas tecnologias permitem que a TCC seja medida continuamente através de cápsulas sem fio e talvez até de dispositivos vestíveis que devem facilitar as medições em populações de pacientes.

Foi relatado que pacientes em HD pré-sintomáticos apresentavam TCC diurna elevada (76), mas os ritmos não foram medidos. Na DP, a amplitude do ritmo da TCC foi reduzida em um subconjunto de pacientes com distúrbio comportamental do sono com movimento rápido dos olhos (DCR) e demência com corpos de Lewy (77). A relação entre RBD e amplitude reduzida dos ritmos da TCC foi observada em outros trabalhos (78, 79). Na DA, estudos iniciais não encontraram diferença na amplitude do ritmo da TCC, mas a fase foi atrasada em indivíduos com DA (80). Um subconjunto de pacientes com agitação noturna conhecida como “comportamento de pôr do sol” na verdade apresentou um ritmo de maior amplitude que também apresentava atraso de fase (81). Num estudo digno de nota, a TCC foi medida em indivíduos idosos, agrupados em envelhecimento saudável ou provável DA, e indivíduos jovens (82). Os autores encontraram redução na amplitude dos ritmos circadianos na TCC em ambos os grupos idosos em comparação com os jovens. Um atraso de fase foi observado nos prováveis ​​indivíduos com DA, mas não nos controles da mesma idade. No geral, os dados sugerem que alguns, mas não todos, pacientes com NDD apresentam reduções na amplitude ou um atraso de fase nestes ritmos.

A hipótese de que os ritmos da TCC estão essencialmente intactos no início da progressão da doença NDD e que esses ritmos se tornam embotados e mudam de fase em estágios posteriores poderia ser facilmente testada em estudos com animais. Por exemplo, estudos longitudinais cuidadosos de modelos de ratos Huntington encontraram ritmos de TCC intactos no início da progressão da doença, e estes ritmos exibiram amplitude reduzida e aumento da variabilidade ciclo a ciclo à medida que a doença progredia (83-85). Outro estudo utilizou telemetria para medir ritmos de TCC em camundongos com DA jovens e de meia-idade (3xTgAD) (86). Os ritmos da TCC estavam em fase avançada em animais jovens e, na meia-idade, na verdade apresentavam um aumento na amplitude. A TCC como medida da produção orientada por SCN é provavelmente subutilizada em modelos de ratos com NDD.

Cortisol. A liberação de cortisol do córtex adrenal está sob a regulação do eixo HPA, e múltiplos níveis deste eixo estão sob controle circadiano (59, 87). Um dos ritmos circadianos mais robustos é o do cortisol circulante, que atinge o pico pouco antes de acordar. Esse hormônio está o mais próximo que temos de um sinal universal de “despertar” e pode preparar o corpo para a atividade que está por vir. Os receptores de glicocorticóides e mineralocorticóides têm uma distribuição generalizada. Curiosamente, os receptores de glicocorticóides não são encontrados no NSQ, sugerindo que o aumento diário na concentração de cortisol poderia atuar como um sinal de saída unidirecional do NSQ. A medição do cortisol é rotineira, embora principalmente no soro, o que dificulta a amostragem frequente. O cortisol também pode ser medido na saliva, mas acredita-se que o aumento matinal ocorra antes de acordar, portanto a amostragem frequente necessária para capturar o ritmo perturbará o ciclo sono/vigília.

Apesar destes desafios, vários estudos examinaram o impacto do NDD nos ritmos de cortisol. Um estudo inicial examinou a secreção de cortisol em 24-horas em pacientes em HD sem medicação em estágio inicial e encontrou ritmos de amplitude mais elevados na população em HD (61). Outro estudo encontrou distúrbios leves ou nenhum distúrbio na secreção matinal de cortisol em portadores de DH que precederam o início dos sintomas motores (63, 88, 89). Foi relatado que estados posteriores de DH mostram um avanço de fase semelhante ao observado com o envelhecimento (90), bem como cortisol elevado (91). Em um estudo importante, Hartmann e colegas (92) compararam diretamente pacientes com DP e DA versus controles de mesma idade com amostragem de 24-horas a cada 15 minutos. Pacientes com DA e DP apresentaram concentrações plasmáticas totais de cortisol significativamente maiores. Os pacientes com DP também exibiram uma amplitude diminuída no ritmo de secreção de cortisol, enquanto o ritmo nos pacientes com DA parecia estar em fase avançada. Um estudo mais recente também descobriu que os pacientes com DP apresentavam concentrações plasmáticas totais de cortisol significativamente elevadas (93), sem alteração no momento do início ou desaparecimento do cortisol. No entanto, vários pacientes com DP (41%) exibiram perfis arrítmicos de cortisol. Outros estudos encontraram ritmos intactos na secreção de cortisol mesmo em pacientes cujos padrões de atividade estão perturbados (94). No geral, muitos estudos encontraram evidências de cortisol elevado em pacientes com NDD, mas com secreção rítmica geralmente intacta.

Apesar destes desafios, vários estudos examinaram o impacto do NDD nos ritmos de cortisol. Um estudo inicial examinou a secreção de cortisol em 24-horas em pacientes em HD sem medicação em estágio inicial e encontrou ritmos de amplitude mais elevados na população em HD (61). Outro estudo encontrou distúrbios leves ou nenhum distúrbio na secreção matinal de cortisol em portadores de DH que precederam o início dos sintomas motores (63, 88, 89). Foi relatado que estados posteriores de DH mostram um avanço de fase semelhante ao observado com o envelhecimento (90), bem como cortisol elevado (91). Em um estudo importante, Hartmann e colegas (92) compararam diretamente pacientes com DP e DA versus controles de mesma idade com amostragem de 24-horas a cada 15 minutos. Pacientes com DA e DP apresentaram concentrações plasmáticas totais de cortisol significativamente maiores. Os pacientes com DP também exibiram uma amplitude diminuída no ritmo de secreção de cortisol, enquanto o ritmo nos pacientes com DA parecia estar em fase avançada. Um estudo mais recente também descobriu que os pacientes com DP apresentavam concentrações plasmáticas totais de cortisol significativamente elevadas (93), sem alteração no momento do início ou desaparecimento do cortisol. No entanto, vários pacientes com DP (41%) exibiram perfis arrítmicos de cortisol. Outros estudos encontraram ritmos intactos na secreção de cortisol mesmo em pacientes cujos padrões de atividade estão perturbados (94). No geral, muitos estudos encontraram evidências de cortisol elevado em pacientes com NDD, mas com secreção rítmica geralmente intacta.

Déficits causados ​​por NDD no relógio molecular

Os ritmos da atividade neural no SCN são impulsionados por ciclos de feedback molecular autônomos de células (96, 97). Há evidências de que o envelhecimento pode impactar a expressão do gene do relógio no córtex humano. Um estudo detalhado do laboratório de McClung utilizou informações sobre a hora da morte para examinar o padrão temporal da expressão genética do córtex pré-frontal humano (17). Os autores descobriram que os idosos interromperam os padrões de expressão do PER1, enquanto a expressão do PER2 mostrou um avanço de fase. Em termos gerais, a transcrição de muitos genes exibiu mudanças de fase ou perda de ritmicidade na população idosa. Curiosamente, um subconjunto de genes que não eram rítmicos nos tecidos dos adultos mais jovens tornou-se rítmico na população mais velha. Esse tipo de complexidade na expressão gênica é o que esperamos dos pacientes com NDD. Outro estudo examinou a expressão do gene do relógio no tecido post-mortem (prosencéfalo e pineal) e encontrou evidências de alterações na fase dos ritmos do gene do relógio nos cérebros de pacientes com DA em comparação com controles (16). Da mesma forma, o padrão rítmico diurno na expressão de vários genes do relógio foi perdido na glândula pineal em pacientes com DA (98). Finalmente, a metilação rítmica do BMAL1 é interrompida na DA, e isto se correlaciona com a patologia da tau, distúrbios cognitivos e vigília noturna (99, 100). Estes resultados apoiam a ideia de que os ritmos na expressão do gene do relógio são interrompidos em pacientes com DA, mas são necessários mais trabalhos nesta área.

A expressão do gene do relógio pode ser medida na maioria das populações de células, por isso é possível observar as mudanças no período e na fase causadas pela doença nos tecidos periféricos. Esta parece ser uma estratégia muito promissora, e um estudo examinou a expressão do gene do relógio em células mononucleares do sangue periférico retiradas de pacientes com DP precoce e descobriu a perda de ritmos em BMAL1 e a expressão alterada de PER2 e REV-ERB (93). Para fornecer outro exemplo, a metilação rítmica de BMAL1 foi alterada em fibroblastos de pacientes com DA (99). A medição da expressão do gene do relógio rítmico em tecidos periféricos oferece diversas vantagens em relação ao tecido post-mortem. Pode ter a limitação de que pelo menos em alguns tecidos a fase será altamente influenciada pelo ciclo alimentação/rápido.

A expressão do gene clock em modelos de camundongos HD foi explorada com algum detalhe. No modelo R6/2 mais severamente impactado, a interrupção dos ritmos PER2 e BMAL1 foi observada no SCN e no corpo estriado in vivo (101). Curiosamente, quando a expressão do gene do relógio foi medida com bioluminescência dirigida por PER2-, os principais efeitos foram na fase dos ritmos, enquanto a bioluminescência medida no SCN parecia relativamente intacta (102, 103). Esta observação de que os ritmos de expressão são piores in vivo do que in vitro levanta a possibilidade de que o relógio molecular no SCN esteja relativamente intacto, mas que os sinais extra-SCN estejam perturbando o ritmo in vivo. Também houve algum trabalho relacionado com modelos AD. Por exemplo, no APOE4 KO, o padrão circadiano de expressão do gene do relógio central no SCN foi interrompido (40). Há também evidências de ritmos interrompidos na expressão do gene do relógio fora do SCN em modelos de DA (52, 104, 105). No geral, os dados de expressão gênica de modelos de camundongos sugerem que há uma dessincronização interna entre o SCN e os relógios periféricos no NDD.

Possíveis mecanismos subjacentes à interrupção circadiana em NDDs

O mecanismo molecular que impulsiona as oscilações circadianas é encontrado em todo o corpo. Neurônios e células gliais expressam oscilações diárias que fornecem uma estrutura temporal para a transcrição, biologia celular e propriedades de rede de todos os principais SNCs afetados pelo NDD. Análises de todo o genoma revelam controle circadiano global sobre processos envolvidos em vias funcionalmente importantes, como transcrição, modificação e remodelação da cromatina, metabolismo, inflamação e sinalização celular (Figura 3). Portanto, ao tentar compreender os mecanismos pelos quais a interrupção circadiana pode acelerar os sintomas e a patologia do NDD, existem vários caminhos mediadores possíveis (8, 9, 55, 106, 107), e três intersecções particularmente promissoras entre ritmos circadianos e NDD serão brevemente discutidas. considerado aqui.

Proteostase

As vias de proteostase controlam a biogênese, o dobramento, o tráfego e a degradação de proteínas. Estas vias estão implicadas em NDDs cuja patologia é definida pela agregação de proteínas características. Uma hipótese comum é que a expressão crônica de proteínas mal dobradas no início da vida leva ao acúmulo de espécies e agregados mal dobrados que sobrecarregam a proteostase (108). Há algumas evidências de regulação circadiana de sistemas de controle de qualidade de proteínas, incluindo acompanhantes moleculares, o sistema ubiquitina-proteassoma e a via de degradação autofagia-lisossomal no cérebro. Por exemplo, a análise de ontologia genética de transcritos no SCN encontrou enriquecimento para genes envolvidos na estabilização e dobramento de proteínas que são expressos ritmicamente entre tipos de células (5). Embora relativamente inexploradas, as redes de proteostase são provavelmente importantes na compreensão das ligações entre a disfunção circadiana e os NDDs. No fígado, há boas evidências de regulação circadiana da autofagia (109), e nos fibroblastos, foram observados ritmos de atividade proteasomal (110). Além disso, vários acompanhantes moleculares, incluindo proteínas de choque térmico (Hsp70, Hsp90), são essenciais no enovelamento e desdobramento de proteínas (111). A ligação ao DNA do fator de choque térmico 1 (HSF1) é altamente rítmica (112) e impulsiona a expressão de proteínas de choque térmico no início da atividade. Há evidências de que a regulação1-dependente de HSF da resposta ao choque térmico in vivo é prejudicada em modelos de camundongos Huntington (113). Utilizando um modelo de Drosophila HD, há evidências da proteína organizadora Hsp70/90 na regulação da agregação e toxicidade da Huntingtina mutante (mHtt) (114). Experimentos para determinar o papel do sistema circadiano na regulação da rede de proteostase no SNC parecem ser uma área particularmente promissora para trabalhos futuros.

Tem havido evidências crescentes da regulação do sono/vigília da depuração de proteínas mal dobradas no sistema glinfático cerebral, um fluxo volumoso de fluido intersticial mediado pela astroglia (7). Tal como descrito acima, os NDD perturbam o sono, e é lógico propor que uma redução no sono conduz a um declínio na eliminação dos resíduos cerebrais. A atividade do sistema glinfático é elevada durante o sono e baixa durante a vigília (115). Existem ritmos diários tanto nos níveis de amiloide (A) quanto nos níveis extracelulares de tau (116). O argumento de que esses ritmos são impulsionados pelo sono vem de observações de que a anestesia pode imitar de forma aguda o impacto do sono (117), enquanto a privação do sono aumenta a deposição de placa A, bem como a patologia tau (118, 119). Há também evidências de que o sono interrompido aumenta a produção de A (120). Portanto, os dados atuais sugerem que o sono pode regular tanto a geração quanto a remoção de A.

Embora o sono possa ser um fator direto, também há boas razões para suspeitar que o sistema circadiano também esteja envolvido. Por exemplo, a deleção de Bmal1 causa fragmentação circadiana grave, embota significativamente os ritmos A e aumenta a deposição de placas amilóides em um modelo de camundongo transgênico de DA (121). Além disso, os dados sugerem que o influxo e a depuração glinfática exibem ritmos circadianos que atingem o pico durante a fase intermediária de repouso dos camundongos. É importante ressaltar que a perda do canal de água aquaporina-4 (AQP4), que está localizada nas extremidades vasculares dos astrócitos, elimina a diferença dia-noite no influxo glinfático e na drenagem para os gânglios linfáticos (122). Finalmente, o sistema circadiano regula a atividade neural em muitas regiões do SNC, e esses ritmos podem impactar a deposição da placa A.

Transmissão de proteínas mal dobradas

Muitas proteínas patológicas relacionadas ao NDD sofrem transmissão célula a célula através de mecanismos que não são claros. A injeção e disseminação de fibrilas A sintéticas ou -sinucleína através de circuitos anatomicamente definidos sugerem que ocorre a transmissão sináptica de proteínas mal dobradas (2). O sistema circadiano regula a atividade neural, bem como a transmissão sináptica, portanto a interrupção do sistema circadiano poderia alterar a propagação de proteínas mal dobradas através deste mecanismo. Trabalhos recentes destacaram a relação entre ritmos circadianos, sono e transmissão sináptica no prosencéfalo de camundongos (6, 123). Nestes estudos, os autores examinaram a regulação transcricional, translacional e pós-traducional de moléculas envolvidas na transmissão sináptica em preparações de sinaptoneurossomas do prosencéfalo ao longo do ciclo LD. A maioria dos genes envolvidos na sinalização sináptica exibiu ritmos diários robustos. Essas transcrições formaram duas ondas acentuadas, com transcrições precedendo o amanhecer (onto surge) relacionadas ao metabolismo e aquelas antecipando o anoitecer (onto de vigília) relacionadas à transmissão sináptica. Quando os ratos foram privados de sono transitoriamente, a tradução das proteínas envolvidas na sinalização sináptica permaneceu rítmica, enquanto os genes associados ao metabolismo foram suprimidos. A privação do sono aboliu quase todos os ciclos de fosforilação nos sinaptoneurossomas. Os autores concluíram que o relógio circadiano regula diretamente a transcrição da rede de genes envolvidos na transmissão sináptica e regula indiretamente a tradução através do estado comportamental. Assim, seria de esperar que a interrupção do ciclo sono/vigília, como observado no NDD, perturbasse o padrão temporal da atividade elétrica e da transmissão sináptica observada nos circuitos corticais e alterasse a transmissão de proteínas mal dobradas.

Inflamação

O sistema imunológico é composto por uma rede diversificada de células, tecidos e órgãos (por exemplo, glóbulos brancos, baço, timo e medula óssea) que estão ligados entre si por função e sincronizados no tempo. O padrão temporal da função imunológica é uma característica geral, com o sistema circadiano conduzindo um sistema imunológico mais ativado quando o organismo está acordado e diminuindo-o durante os períodos de sono (124, 125). Nos órgãos periféricos, a nossa compreensão das interações moleculares entre o relógio circadiano e o sistema imunológico está bastante avançada. Por exemplo, as respostas inflamatórias pulmonares que receberam tanta atenção na época da COVID-19 estão sob controle circadiano. Trabalhos recentes implicaram o REV-ERB como um regulador crítico da fibrose em células mesenquimais (126). Outros estudos encontraram evidências claras de que o relógio circadiano molecular impulsiona a expressão ou repressão de genes imunológicos (127). Além disso, a acetilação ou metilação rítmica das histonas regula a transcrição de genes inflamatórios. Há até evidências de que as proteínas do relógio circadiano podem participar de interações físicas diretas com componentes das principais vias inflamatórias, como membros da família de proteínas NF-κB. Esta associação íntima entre a ritmicidade circadiana e a função imunológica provavelmente serve para aumentar a proteção durante os períodos do dia em que estamos no mundo, ao mesmo tempo que limita o custo da superestimulação durante os períodos de sono.

Acredita-se que a neuroinflamação, medida pela ativação crônica de astrócitos e microglia, seja um dos principais contribuintes para o NDD (128-130). Tal como os neurónios, os astrócitos exibem uma função robusta de relógio circadiano (131). A deleção de BMAL1 específica do cérebro enfraqueceu a barreira hematoencefálica, causando perda de pericitos, astrogliose, ativação da microglia e elevação da expressão gênica inflamatória (132-134). Da mesma forma, a microglia possui relógios circadianos funcionais, e a resposta inflamatória da microglia mostra variação circadiana (135, 136). Uma das principais descobertas nesta área foi que o BMAL1 KO específico do cérebro leva à dramática ativação da microglia e à degeneração das sinapses (137). Trabalhos recentes implicam o componente do relógio circadiano REV-ERB como um mediador crítico da ativação microglial e da neuroinflamação. Em camundongos, a deleção de Rev-erb causou ativação microglial espontânea no hipocampo e aumento da expressão de transcritos pró-inflamatórios, bem como astrogliose secundária. A Rev-erb –/– microglia primária exibiu fenótipos pró-inflamatórios e aumentou a ativação basal de NF-κB (138). Os ritmos diários na fagocitose sináptica microglial parecem ser impulsionados pela expressão do Rev-erb. Assim, a interrupção provocada pelo NDD nos astrócitos e na microglia fornece um mecanismo através do qual a interrupção circadiana provoca inflamação no cérebro.

Trabalho futuro

Conforme descrito acima, há evidências claras de que os pacientes com NDD apresentam perturbações no seu ciclo de sono/vigília e que a perda de função no sistema circadiano provavelmente contribui para estes sintomas. Os modelos de camundongos e Drosophila recapitulam a disfunção circadiana observada em pacientes e oferecem a oportunidade para estudos mecanísticos. As intervenções baseadas no ciclo circadiano são um teste crítico da hipótese de que a perturbação circadiana é um componente integral da doença (139–141). No mínimo, esperamos ser capazes de contrariar o declínio do ciclo sono/vigília. De forma mais optimista, poderíamos até atrasar o início dos sintomas, melhorando a regulação circadiana da proteostase ou reduzindo a inflamação. É claro que pode ser possível melhorar a qualidade de vida dos pacientes com NDD sem alterar a patologia central da doença. Um desafio especial nesta população é o alto grau de variabilidade nas alterações do sistema circadiano. Este trabalho está nos seus primórdios (142), pois ainda estamos a trabalhar nos mecanismos de interação entre o tempo circadiano e a patologia NDD. Ainda assim, o tratamento cronometrado com luz, alimentação e exercício oferece potencialmente formas de baixo custo para gerir o NDD. Dada a heterogeneidade dos sintomas experimentados pelos pacientes, a chave para o sucesso provavelmente reside na estratificação dos indivíduos nos ensaios clínicos para se concentrar naqueles com maior probabilidade de beneficiar de um determinado tratamento.

Por exemplo, com a nossa melhor compreensão do papel da melanopsina na via de entrada de luz, as intervenções luminosas que melhoram a estimulação da melanopsina durante o dia e a minimizam à noite são muito promissoras. Este tipo de iluminação dinâmica pode melhorar o sono noturno e reduzir a depressão e a agitação em pacientes com demência que vivem em ambientes controlados (143). Este estudo concentrou-se no subconjunto de pacientes mais velhos que apresentavam distúrbios do sono. Em trabalhos futuros, o PIPR poderia ser usado como uma tela para excluir indivíduos com detecção de luz circadiana comprometida. Da mesma forma, a aplicação programada de agentes farmacológicos que manipulam a sinalização da melatonina, da histamina, da orexina ou dos glicocorticóides oferece maneiras de aproveitar melhor os medicamentos já estabelecidos. O tempo de dosagem provavelmente pode ser otimizado para maximizar o índice terapêutico (144–146). Por exemplo, o tratamento nocturno com um medicamento que aumentou os níveis de histamina melhorou várias medidas comportamentais num modelo de ratinho Huntington (147). Finalmente, existem novas classes de agentes farmacológicos que atuam diretamente no sistema de temporização circadiano. Por exemplo, embora seja necessário muito mais trabalho, pequenas moléculas que melhoram o relógio, como a nobiletina, um flavonóide cítrico, foram propostas como tratamento para NDD (148, 149). Além disso, foi relatado que os agonistas do REV-ERB aumentam a vigília e reduzem o sono, bem como o comportamento semelhante à ansiedade em camundongos (150, 151). Para falar de forma realista sobre a medicina circadiana (4), precisamos de ter um conjunto de ferramentas de trabalho que possamos aplicar para tratar os ritmos irregulares, fragmentados e de baixa amplitude que vemos em tantos pacientes com NDD.

Endereço para correspondência: Christopher S. Colwell, Departamento de Psiquiatria e Ciências Biocomportamentais, Centro de Pesquisa sobre Deficiências Intelectuais e de Desenvolvimento, David Geffen School of Medicine, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los Angeles, Califórnia 90095, EUA. E-mail: ccolwell@mednet.ucla.edu.

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