Estudo clínico comparativo para a eficácia e segurança de dois preenchimentos diferentes à base de ácido hialurônico com tecnologia Tri-Hyal versus Vycross: um ensaio clínico randomizado prospectivo de longo prazo Parte 1
Jun 27, 2023
Abstrato
Fundo: Os preenchedores à base de ácido hialurônico têm efeito volumizador imediato para o tratamento de deformidades do contorno dérmico e para suavizar as depressões dérmicas formadas pela perda de volume. Um estudo anterior em 2016-2018 mostrou a eficácia e segurança do preenchimento à base de HA ART FILLER® Volume apenas no terço médio da face, mas não de maneira comparativa.
O glicosídeo de cistanche também pode aumentar a atividade de SOD nos tecidos do coração e do fígado e reduzir significativamente o conteúdo de lipofuscina e MDA em cada tecido, eliminando efetivamente vários radicais reativos de oxigênio (OH-, H₂O₂, etc.) e protegendo contra danos ao DNA causados por radicais OH. Os glicosídeos feniletanóides cistanche têm uma forte capacidade de eliminação de radicais livres, uma capacidade redutora maior do que a vitamina C, melhoram a atividade de SOD na suspensão de esperma, reduzem o conteúdo de MDA e têm um certo efeito protetor na função da membrana espermática. Os polissacarídeos Cistanche podem aumentar a atividade de SOD e GSH-Px em eritrócitos e tecidos pulmonares de camundongos experimentalmente senescentes causados por D-galactose, bem como reduzir o conteúdo de MDA e colágeno no pulmão e no plasma e aumentar o conteúdo de elastina, têm um bom efeito de eliminação no DPPH, prolonga o tempo de hipóxia em camundongos senescentes, melhora a atividade de SOD no soro e retarda a degeneração fisiológica do pulmão em camundongos experimentalmente senescentes Com degeneração morfológica celular, experimentos mostraram que Cistanche tem boa capacidade antioxidante e tem potencial para ser um medicamento para prevenir e tratar doenças de envelhecimento da pele. Ao mesmo tempo, o echinacoside em Cistanche tem uma capacidade significativa de eliminar os radicais livres DPPH e tem a capacidade de eliminar espécies reativas de oxigênio e prevenir a degradação do colágeno induzida por radicais livres, e também tem um bom efeito de reparo nos danos causados pelos radicais livres da timina.
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Métodos: Neste contexto, um estudo prospectivo randomizado simples-cego de 18 meses sobre a não inferioridade do ART FILLER® Volume versus o produto de referência Juvéderm Voluma® foi realizado no terço médio da face, têmpora e mandíbula, e um estudo não comparativo sobre a queixo. A eficácia e a longevidade foram avaliadas para as áreas faciais selecionadas por meio de sistemas de pontuação clínica dedicados após uma única injeção de preenchimento sem qualquer retoque ou reinjeção. Os efeitos adversos de curto e longo prazo também foram registrados.
Resultados: As observações confirmaram a não inferioridade do ART FILLER® Volume versus o produto de referência nas diferentes áreas injetadas. Para ambos os preenchedores, os efeitos benéficos na restauração do volume foram mantidos 18 meses após a injeção; no entanto, esses efeitos diminuíram com o tempo. Além disso, as injeções de Art Filler® Volume foram bem toleradas pelos indivíduos e mostraram menos efeitos colaterais agudos em comparação com o produto de referência, o que pode ser explicado por uma menor indução de inflamação.
PALAVRAS-CHAVE
antienvelhecimento, injeções faciais, preenchimentos, ácido hialurônico, rejuvenescimento da pele
1|INTRODUÇÃO
Na região da face, o envelhecimento é caracterizado pela perda de volume da pele, principalmente pela diminuição e redistribuição da gordura, bem como pela atrofia dérmica pela redução da produção de colágeno pelos fibroblastos. Assim, prevenir a perda de gordura subcutânea ou a diminuição da espessura dérmica representam estratégias interessantes para combater o aparente envelhecimento da face. O uso de preenchimentos cutâneos é uma das técnicas mais utilizadas para buscar o rejuvenescimento facial. Permite o aumento de tecidos moles, o preenchimento de rugas e o tratamento de defeitos superficiais.1
O ácido hialurônico (hialuronano ou HA) está presente na matriz extracelular da derme da pele e é um preenchimento dérmico injetável comumente usado, mostrando excelente eficiência para manter o aumento do tecido por cerca de 6 a 9 meses.2 Uma vez injetado na pele, o HA forma uma substância viscosa matriz graças às suas propriedades químicas baseadas na sua estrutura espiralada em solução aquosa. Essas características permitem que o HA retenha cerca de 1000-vezes de seu peso em água, tornando o HA um fator importante na estrutura e volume do tecido.3 Além de melhorar a hidratação da pele e seu potencial antioxidante, Chunlin Ke et al. provou em 2011 que o HA promove a regeneração das células da pele e estimula a produção de colágeno pelos fibroblastos da derme.4
Devido à sua meia-vida curta na forma natural (cerca de 24–48 h),5,6 o HA é quimicamente estabilizado por um processo de reticulação; o agente de reticulação mais usado é o BDDE (1,4-éter diglicidílico de butanodiol). Dependendo do peso molecular do HA, do processo e do grau de reticulação, as moléculas de HA modificadas se convertem em um gel altamente viscoso e insolúvel que pode ser usado para preenchimento da pele. Essas características reológicas do gel HA determinam seus efeitos clínicos e sua longevidade na pele.
O ácido hialurônico é um polissacarídeo linear natural que apresenta a vantagem de não induzir respostas imunes. Portanto, os efeitos adversos devidos aos preenchedores dérmicos à base de HA são, na maioria dos casos, menores e ocorrem principalmente em algumas horas ou dias após a injeção. Além dessas reações imediatas nos locais de injeção que se resolvem rapidamente, a tolerância aos preenchedores à base de HA é muito boa e eventos mais graves são excepcionais.7
O ART FILLER® Volume (Laboratoires FILLMED) é um preenchedor injetável à base de HA indicado para a restauração dos volumes da face, por injeção subcutânea, supra-periosteal, ou na derme profunda. Este preenchimento é caracterizado pela tecnologia Tri-Hyal combinando 3 estruturas diferentes de HA (HA livre, cadeias longas e muito longas). Ele também contém 0,3 por cento de cloridrato de lidocaína por suas propriedades anestésicas. Esta concentração é utilizada por muitos preenchedores no mercado há vários anos e não tem impacto na tolerância e eficácia com um benefício significativo em termos de redução da sensação de dor durante as injeções.8,9 No entanto, com base no Regulamento Europeu de Dispositivos Médicos, tal produto precisa de uma avaliação longitudinal de desempenho, segurança e benefícios clínicos. Assim, para avaliar esses parâmetros do ART FILLER® Volume, foi realizado um estudo randomizado prospectivo e comparativo para avaliar o desempenho estético desse produto nas áreas mais frequentemente tratadas da face, bem como sua tolerância imediata e a longo prazo. Este estudo visa documentar a capacidade de preenchimento do ART FILLER® Volume, em comparação com um produto com características semelhantes e considerado como referência, Juvéderm® Voluma (Allergan).10,11 O objetivo principal deste estudo foi medir a restauração de o terço médio da face, têmpora e mandíbula desde a linha de base até 21 dias após a injeção e comparou com o produto de referência. A restauração do volume do mento também foi avaliada sem comparação com a referência. Os objetivos secundários foram avaliar a eficácia a longo prazo da correção de volume nas diferentes zonas faciais ao longo de 540 dias (18 meses), bem como comparar a segurança e tolerância de ART FILLER® Volume e Juvéderm Voluma®.
2|MATERIAIS E MÉTODOS
2.1|Itens de teste e procedimento de injeção
ART FILLER® Volume é um AH reticulado de origem não animal contendo 0,3 por cento de cloridrato de lidocaína para propriedades anestésicas e tampão de fosfato em pH=7,2. O gel é pré-preenchido em uma seringa descartável graduada de 1,2 ml. O produto referência Juvéderm® Voluma apresentou as mesmas características do gel HA e foi utilizado em seringa graduada pré-cheia de 1 ml.
A mesma quantidade de cada produto foi injetada nos indivíduos por meio de uma única injeção em bolus supraperiosteal com uma agulha TSK® 27G1/2 (13 mm) ou uma cânula 25G/55 mm (SoftFil®). Cada lado da face recebeu um ou outro produto de acordo com a randomização, exceto o queixo onde foi injetado apenas ART FILLER® Volume. Os locais de injeção foram determinados aleatoriamente. A quantidade de produto injetado variava de acordo com o déficit a ser corrigido, mas foi autorizado o máximo de 1,2 ml para o terço médio da face, 1,2 ml para as têmporas, 1,2 ml para o maxilar e 1.0 ml para o queixo (Figura 1B).
2.2|População
A pré-seleção dos sujeitos (D-120 a D-7) foi realizada pela empresa SYRES ou pelos investigadores de acordo com os critérios de inclusão/não inclusão. Resumidamente, eram homens ou mulheres com 19 anos ou mais, fototipo I a IV de Fitzpatrick, com pontuação maior ou igual a 2 na escala global de estética em pelo menos uma área de interesse. Os sujeitos elegíveis receberam informações gerais sobre o esquema do estudo (Figura 1A). Os sujeitos interessados foram então convidados a proceder à visita de inclusão/randomização (D-7 a D0). Durante esta visita, a avaliação inicial foi realizada pelos investigadores nos 5 centros selecionados. Para alguns indivíduos, imagens de ultrassom de alta frequência foram realizadas no GREDECO para esta consulta inicial. No total, 98 indivíduos foram incluídos neste estudo. Para cada visita de acompanhamento (D21, D90, D180, D270, D360, D450 e D540), a população por protocolo (PP) foi definida por todos os indivíduos atendidos nesta visita e com uma avaliação do escore estético global . O desenho do estudo é mostrado na Figura 1. A população de segurança inclui todos os indivíduos inscritos e para os quais pelo menos uma injeção de um dos produtos estudados foi realizada.
2.3|Critério de avaliação
O Global Aesthetic Clinical Score (GACS)12 foi utilizado para os principais critérios do estudo e foi avaliado a cada visita para cada área injetada pelo clínico à frente dos sujeitos. Este sistema de pontuação contém uma escala de 7 notas, de 0 a 3 pontos com intervalo de 0,5 pontos (1 nota). A pontuação 0 representou ausência de flacidez ou perda de volume e a pontuação 3 representou flacidez extrema ou perda extrema de volume. Além disso, a Medicis Midface Volume Scale (MMVS), Allergan Chin Retrusion scale, Allergan Temple hollowing scale e Narins Jawline Scale foram usadas para duplicar a verificação para a avaliação dos critérios secundários. Essas diferentes escalas foram previamente validadas e publicadas.13–16
2.4|procedimento ex vivo
Os explantes de pele eram de doadoras (mulheres entre 32 e 49 anos) submetidas à cirurgia de abdominoplastia. Uma microssonda estéril (CMA/20) com membrana semipermeável (limiar 20 kDa) foi inserida na derme dos explantes de pele para analisar o líquido intersticial dérmico. A sonda foi continuamente perfundida (3 ul/min) com um tampão fisiológico estéril permitindo um gradiente de concentração entre o fluido extracelular e a parte interna da sonda. Após 1 h de estabilização (níveis basais), os preenchedores foram injetados e o líquido de perfusão foi coletado a cada hora por 24 h. As concentrações de IL-8, TNF- e histamina nos perfusatos colhidos foram avaliadas por técnicas de ELISA padrão usando kits comerciais específicos.
2.5|Avaliação de segurança
Os incidentes locais e gerais emergentes durante e após as injeções foram relatados pelos sujeitos em um diário preenchido durante o estudo e pelos médicos que aplicaram as injeções durante todo o período de acompanhamento dos sujeitos. A avaliação da aparência e os eventos adversos das áreas tratadas foram coletados em cada visita por meio de interrogatório e exame clínico. Os eventos adversos foram classificados como leves, moderados e graves de acordo com a intensidade relatada pelos sujeitos. A causalidade de um EA sobre o(s) Produto(s) Investigacional(is) como um todo foi categorizada pelos médicos como certa, provável, possível e excluída.
2.6|Declaração de ética
Os Laboratórios FILMED submeteram este protocolo ao Ile de France V CPP (Comitê de Ética) (Hospital St Antoine, 284 rue du Faubourg Saint Antoine, 75 012 Paris). Este estudo foi instaurado nos centros de investigação apenas após obtenção do parecer favorável desta comissão.
2.7|Análise de dados
The basal values and the values of the follow-up were calculated for each of the 4 treated zones and each treatment. A satisfactory correction was defined by a decrease of at least one grade (0.5 points) on the GACS scale. The success percentage was calculated by the ratio of satisfactory responses in each treated area to all PP populations. The non-inferiority comparisons were performed on paired data: a Wald confidence interval (CI) was constructed to compare the responder rate between treatments. The non-inferiority of ART FILLER® Volume for one area was concluded if the lower confidence limit was >−15 por cento do limite de confiança inferior do Juvéderm® Voluma. A média e o desvio padrão das mudanças nas pontuações entre D0 e os dias seguintes foram calculados. A significância estatística da evolução dos escores foi calculada pelo teste de Wilcoxon.
3|RESULTADOS
3.1|Disposição de população e assunto
No total, 98 indivíduos foram incluídos neste estudo, 6 homens e 92 mulheres foram incluídos com idade média de 54,7 anos. Dentro dessa população com intenção de tratar, 69 por cento não tinham histórico de tratamento estético e 20 por cento haviam sido submetidos previamente a uma injeção de AH. O peso do sujeito foi registrado antes da injeção e durante o estudo para acompanhar seu índice de massa corporal (IMC). Eles foram injetados nas diferentes áreas da face por cirurgiões estéticos em cinco centros diferentes (Figura 1B). Entre eles, 56 indivíduos foram injetados no meio da face, 72 na mandíbula, 33 na têmpora e 25 no queixo. Havia a possibilidade de injetar no máximo duas zonas por sujeito de acordo com sua necessidade. Durante o estudo, sete indivíduos pararam voluntariamente o estudo antes da última visita de avaliação.
3.2|Evolução do Global Aesthetic Clinical Score (GACS) e a taxa de sucesso
O principal objetivo do estudo foi medir quantitativamente a restauração dos volumes do queixo, face média, mandíbula e têmporas após uma única injeção de ART FILLER® Volume versus o produto de referência Juvéderm® Voluma (exceto para o queixo, onde apenas ART FILLER® Volume foi injetado). Para cada área, a restauração do volume foi avaliada de acordo com o Global Aesthetic Clinical Score (GACS), que determina a gravidade da perda de volume. Conforme mostrado na Figura 2, a injeção de ART FILLER® Volume induziu uma redução significativa da pontuação para todas as áreas após 21 dias. Cada área injetada começou a partir do grau 2 na linha de base e foi reduzida em média para 1,2 para o meio da face, 1,3 para o queixo, 0,9 para a têmpora e 1,4 para o queixo. Essas reduções significativas foram mantidas durante todo o período de investigação até o dia 540 (Figura 2). Com exceção do queixo, as áreas contralaterais que receberam injeção com Juvéderm apresentaram evolução semelhante (Figura 2A–C), confirmando a não inferioridade do ART FILLER® Volume para cada área específica. O volume médio de injeção para todas as zonas estudadas foi de 1,1 ml para ambos os produtos do estudo (min {{2{24}}}},8 e máximo de 2 ml para a têmpora para ambos os produtos, min 0,4, e máx. 1,2 ml para mandíbula para ambos os produtos, e min 0.6 para ART FILLER® Volume e 0,5 ml para Juvéderm® Voluma e máx. 1,2 ml para ambos os produtos). Considerando o volume total da seringa para cada preenchedor (1,2 ml para ART FILLER® Volume e 1,0 ml para Juvéderm® Voluma), este procedimento exigiu apenas 1 seringa para ART FILLER® Volume, enquanto 2 seringas foram necessárias para o produto de referência.
A porcentagem de sucesso 18 meses após a injeção, representada pelos indivíduos para os quais a pontuação inicial do GACS foi reduzida de 1 grau (0,5 pontos) na escala GACS, foi de 55 por cento para o meio da face, 53 por cento para o queixo , e 62 por cento para a têmpora com ambos os tratamentos (Figura 3A-C). O melhor sucesso foi observado no queixo com 73 por cento dos indivíduos para os quais uma diminuição de um grau ainda estava presente no Dia 540 (Figura 3D).
3.3|Avaliação da remanência dos preenchedores com as escamas específicas da área
Para quantificar ainda mais a longevidade da restauração dos volumes faciais pelos preenchedores, cada área injetada foi avaliada de acordo com sua escala específica. A pontuação Medicis Midface Volume (MMVS) foi significativamente reduzida em 18% no dia 21, e essa redução foi mantida significativa até o dia 360 (-7%) (Figura 4A). A pontuação de Narins e Carruthers Jawline foi significativamente reduzida após a injeção, de -36 por cento no dia 21 para -9 por cento no dia 540 (Figura 4B). Da mesma forma, a pontuação de Allergan Temple Hollowing foi reduzida em -46 por cento no dia 21 e foi mantida significativamente reduzida até o dia 540 em pelo menos -18 por cento (Figura 4C). É digno de nota que todos esses escores evoluíram de maneira semelhante para o lado contralateral que foi injetado pelo produto de referência Juvéderm® Voluma (Figura 4A–C). Finalmente, a pontuação de Allergan Chin Retrusion também foi significativamente reduzida após a injeção de ART FILLER® Volume (de -36 por cento no dia 21 para -27 por cento no dia 540), exceto para o ponto único no dia 270 (Figura 4D). A longevidade da eficácia do preenchedor é ilustrada pelas fotos de acompanhamento na Figura 5, mostrando uma visível redução da perda de volume que se manteve até 18 meses.
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