Estudo clínico comparativo para a eficácia e segurança de dois preenchimentos diferentes à base de ácido hialurônico com tecnologia Tri-Hyal versus Vycross: um ensaio clínico randomizado prospectivo de longo prazo, parte 2

3.4|Remanência e benefícios estéticos confirmados pela Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS)

As taxas de satisfação do investigador e do sujeito foram avaliadas pela pontuação da Escala de Melhoria Estética Global (GAIS) de sete níveis (de mais 3 para muito melhorado a -3 para muito pior). A impressão geral dos investigadores especialistas (iGAIS) foi correlacionada com a pontuação dos próprios sujeitos (sGAIS) para cada área tratada e em cada momento. Conforme mostrado na Figura 6, as curvas de evolução para ART FILLER® Volume e Juvéderm® Voluma sobrepostas confirmam a eficácia semelhante dos preenchedores na restauração do volume. Além disso, a avaliação GAIS realizada pelos investigadores (Figura 6 painéis à esquerda) estava de acordo com a pontuação registrada pelos sujeitos (Figura 6 painéis à direita). Curiosamente, embora nenhuma diferença tenha sido observada entre os 2 preenchedores para face média, mandíbula e têmpora; a proporção de indivíduos sentindo uma melhora estética em D540 foi maior do que a proporção de investigadores (Tabela 1). Esses dados confirmam que a opinião do investigador sobre o GAIS era confiável.

O glicosídeo de cistanche também pode aumentar a atividade de SOD nos tecidos do coração e do fígado e reduzir significativamente o conteúdo de lipofuscina e MDA em cada tecido, eliminando efetivamente vários radicais reativos de oxigênio (OH-, H₂O₂, etc.) e protegendo contra danos ao DNA causados por radicais OH. Os glicosídeos feniletanóides cistanche têm uma forte capacidade de eliminação de radicais livres, uma capacidade redutora maior do que a vitamina C, melhoram a atividade de SOD na suspensão de esperma, reduzem o conteúdo de MDA e têm um certo efeito protetor na função da membrana espermática. Os polissacarídeos Cistanche podem aumentar a atividade de SOD e GSH-Px em eritrócitos e tecidos pulmonares de camundongos experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactose, bem como reduzir o conteúdo de MDA e colágeno no pulmão e no plasma e aumentar o conteúdo de elastina, têm um bom efeito de eliminação no DPPH, prolongar o tempo de hipóxia em camundongos senescentes, melhorar a atividade de SOD no soro e retardar a degeneração fisiológica do pulmão em camundongos experimentalmente senescentes Com degeneração morfológica celular, experimentos mostraram que Cistanche tem boa capacidade antioxidante e tem potencial para ser um medicamento para prevenir e tratar doenças de envelhecimento da pele. Ao mesmo tempo, o echinacoside em Cistanche tem uma capacidade significativa de eliminar os radicais livres DPPH e tem a capacidade de eliminar espécies reativas de oxigênio e prevenir a degradação do colágeno induzida por radicais livres, e também tem um bom efeito de reparo nos danos causados ​​pelos radicais livres da timina.

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3.5|Avaliação das características da pele por ultrassom de alta frequência

Para caracterizar ainda mais os efeitos morfológicos de longo prazo das injeções de preenchimento, a densidade e a espessura dérmica foram avaliadas em cada visita para um número selecionado de indivíduos por zona (Figura 7). Para a área do terço médio da face (Figura 8A), os dados disponíveis não mostraram efeito significativo na espessura da pele para ambos os preenchedores. No entanto, um aumento significativo na densidade da pele foi observado apenas com o volume ART FILLER® em D90 e D180. Para a mandíbula (Figura 8B), não foi medido nenhum efeito significativo na espessura da pele para ambos os preenchedores, mas ambos os produtos induziram um aumento significativo na densidade da pele que foi observado até D540. Curiosamente, este aumento na densidade da pele foi mais relevante com ART FILLER® Volume do que com o produto de referência. Para a área das têmporas (Figura 8C), foi observada apenas uma tendência de aumento da densidade da pele para ambos os preenchedores. Da mesma forma, uma tendência para aumentar a densidade da pele do queixo foi medida para cada ponto de tempo e foi significativa apenas para D90 (Figura 8D).

3.6|Análise dos efeitos colaterais induzidos pelos preenchedores

A maioria das reações relatadas foi dor leve durante a injeção, eritema logo após a injeção ou irregularidades à palpação (Tabela 2). Todos os eventos detectados eram esperados e vistos rotineiramente com preenchedores à base de HA. A maioria desses eventos desapareceu no D21 e nenhum evento adverso grave foi relatado durante o estudo para ambos os preenchedores. No entanto, existe uma diferença importante, mas não estatisticamente significativa, na tolerabilidade dos dois produtos a favor do ART FILLER® Volume. Conforme mostrado na Tabela 2, o número total de eventos adversos tendeu a ser 30% maior para o produto de referência em comparação com ART FILLER® Volume.

3.7|Caracterização ex vivo da inflamação da pele induzida por preenchedores

Para entender as diferenças entre os efeitos colaterais leves e moderados observados durante a fase clínica, analisamos a possível inflamação induzida pelos preenchedores em explantes de pele humana. Usando a técnica de microdiálise da pele, medimos os níveis de Interleucina 8 (IL-8), fator de necrose tumoral-alfa (TNF- ) e histamina após a injeção de solução salina, ART FILLER® Volume ou o produto de referência. Foi demonstrado que a injeção de preenchedores, como o ácido hialurônico, induz estresse mecânico local induzido pela agulha, mas também pela deformação do tecido devido ao aumento de volume.17 Esse estresse mecânico é traduzido por modificações bioquímicas, metabólicas e do perfil secretor das células circundantes .17 Aqui, descobrimos que a injeção pelo item de referência induziu uma liberação rápida de IL-8 que permaneceu significativa até 12 h após a injeção e desapareceu após 24 h (Figura 9A, B). Este aumento da secreção de IL-8 não foi observado nem no controle nem no ART FILLER® Volume. Da mesma forma, a secreção de histamina foi rapidamente aumentada pela injeção de ambos os produtos (Figura 9E, F). No entanto, esta secreção foi significativamente maior com o item de referência 1 e 6 h após a injeção em comparação com ART FILLER® Volume. Por fim, nenhum dos preenchedores testados induziu efeito na liberação de TNF- (Figura 9C, D).

4|DISCUSSÃO

Este estudo trouxe evidências para a não inferioridade do ART FILLER® Volume versus a referência Juvéderm® Voluma em relação à restauração de volume para o terço médio da face, mandíbula e têmporas. Além disso, foi observado um resultado satisfatório para toda a área estudada (incluindo o queixo) injetado com ART FILLER® Volume. Três semanas após a injeção, uma melhora significativa no queixo foi observada em 80% dos indivíduos, 90% na mandíbula, 93% no terço médio da face e 100% na têmpora. A evolução positiva ainda foi observada 18 meses após a injeção (55% para face média, 53% para mandíbula, 62% para têmporas e 73% para queixo), e nenhuma diferença significativa entre os produtos foi observada. Curiosamente, esses resultados foram obtidos sem nenhuma injeção de retoque durante todo o estudo.

As taxas de sucesso após a injeção observadas neste estudo foram semelhantes às relatadas anteriormente.18,19 No entanto, notamos uma diminuição mais rápida na taxa de sucesso para o terço médio da face quando comparada com estudos anteriores usando o mesmo produto de referência Juvéderm Voluma (76 por cento de sucesso taxa em 6 meses versus 86 por cento em Baumann, L. et al. e Jones, D. et al.18,20 estudos e 96 por cento em Jung, JM et al.19 estudos, então 55 por cento após 18 meses contra 72 por cento em Baumann, L. et al.18). Da mesma forma, a satisfação dos sujeitos foi ligeiramente maior em outro artigo publicado (71 por cento dos sujeitos que se classificaram como melhorados na escala GAIS após 6 meses versus 97 por cento publicados por Baumann, L. et al. e Jones, D. et al.18,20 estudos, e 50 por cento após 18 meses contra 71 por cento publicados por Baumann, L. et al.18). Essas diferenças na eficácia a longo prazo podem estar relacionadas ao volume injetado de preenchedor e à possibilidade de injeções de retoque durante os estudos. Aqui, no máximo 1,2 ml foi injetado no terço médio da face, enquanto uma média de 6,6 ml foi injetada em Baumann, L. et al.18 6.65 ml em Jones, D. et al.20, e 6,68 ml em Few, J., et al.21 estudos.

Foi demonstrado que um aumento na densidade e/ou espessura da derme está associado a uma melhora na qualidade da pele e suavização das depressões dérmicas.22,23 A capacidade da pele de refletir os sinais ecogênicos do ultrassom vem principalmente da rede de colágeno da derme e fibras de elastina. A avaliação desses parâmetros por meio de ultrassom de alta frequência revelou que a restauração do volume observada se deveu principalmente ao aumento da densidade da derme. Curiosamente, a espessura da derme não aumentou em nenhuma das áreas avaliadas, apesar de uma restauração significativa do volume. Nossa hipótese é que a ausência de modificação na espessura da pele foi devida às injeções profundas dos preenchedores. De fato, essas injeções foram distantes da camada da derme e, portanto, as restaurações de volume observadas podem resultar das interações dos preenchedores com a camada de gordura da hipoderme. Recentemente, um artigo publicado por Nadra et al.24 apóia essa hipótese de que o ciclo de vida dos adipócitos humanos é influenciado por HA altamente reticulado. Os autores demonstraram que, além de suas propriedades de preenchimento, os preenchedores à base de HA são excelentes transportadores de células adipócitos para reconstruir e manter as dimensões da perda de volume.24 No entanto, como a ecogenicidade da hipoderme é muito baixa, nosso método selecionado de investigação não nos permitiu medir esses efeitos na camada de gordura subcutânea. Além disso, as avaliações permaneceram exploratórias e foram realizadas apenas em um pequeno painel de participantes. Ainda assim, as observações sugeriram que a injeção de ART FILLER® Volume ou do produto de referência tende a aumentar a densidade da pele (qualquer que seja a área estudada) e que esse efeito persiste ao longo do tempo. A possível razão para o maior efeito do ART FILLER® Volume pode ser devido à Tecnologia Tri-Hyal, que fornece uma boa viscosidade ao ART FILLER® Volume graças ao AH livre na composição.

O ácido hialurônico é o preenchedor de tecidos moles mais utilizado para o tratamento de volumização facial devido aos seus resultados favoráveis ​​e perfil de segurança. Neste estudo, as injeções foram bem toleradas, causando alguns efeitos colaterais esperados, como eritema, hematoma ou dor espontânea. A intensidade dessas reações variou de leve a moderada, iniciando-se logo após a aplicação e desaparecendo prontamente em poucos dias. Os efeitos colaterais relatados foram aqueles normalmente esperados após a injeção de HA.25,26 Conforme a hipótese anterior de Micheels P, alguns episódios inflamatórios raros devido a respostas alérgicas poderiam explicar tais reações agudas.27 Além disso, o estresse mecânico também foi descrito como o aumento na pressão ocasionada pela injeção que faz com que o preenchedor flua naturalmente para áreas que se deformam facilmente, como a hipoderme, levando a uma modificação local do perfil bioquímico, metabólico e secretor das células circundantes. Neste estudo, observamos uma ligeira diferença no nível de segurança dos dois produtos em favor do ART FILLER® Volume (31 por cento mais eventos com o produto de referência). Esta hipótese foi explorada usando explantes de pele humana ex vivo. Observou-se maior potencial do produto de referência, Juvéderm® Voluma, para promover a secreção de IL-8 (uma citocina secretada por células epiteliais) e histamina (um fator secretado por macrófagos). Esses dados sugeriram uma melhor tolerabilidade e segurança do ART FILLER® Volume em relação à indução de inflamação aguda em comparação com o Juvéderm® Voluma, o que poderia explicar os resultados clínicos de segurança. No entanto, muitas variáveis ​​podem influenciar a inflamação, incluindo as propriedades do preenchedor, a técnica de aplicação, o local da injeção e a sensibilidade individual. Mesmo que os 2 preenchedores tenham sido comparados por injeções contralaterais e com procedimentos de tratamento semelhantes, é necessária mais exploração para concluir a superioridade do ART FILLER® Volume sobre o Juvéderm® Voluma na inflamação aguda. Mais recentemente, foi demonstrado um efeito direto da vacinação ou infecção COVID nas reações inflamatórias pós-injeção por preenchimentos de HA. 28

5|CONCLUSÃO

Em conclusão, este estudo validou a eficácia e a segurança do preenchimento injetável à base de ácido hialurônico, com base na tecnologia Tri-Hyal versus tecnologia Vycross, com eficácia sustentada por pelo menos 18 meses para o terço médio da face, têmporas, mandíbula e queixo. Os métodos de avaliação usados ​​neste estudo confirmaram sua não inferioridade ao comparador com marcação CE para todas as áreas injetadas, exceto para o queixo onde as avaliações não foram comparativas. Juntos, a metodologia e as observações trouxeram uma abordagem confiável para a avaliação de longo prazo dos preenchedores de HA.

CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR

Todos os autores fizeram contribuições substanciais para a aquisição de dados, redigindo e revisando o manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante, aprovaram a versão final e concordaram em ser responsáveis ​​por todos os aspectos do trabalho. Além disso, FF e KN conduziram o desenho do estudo, gerenciamento e análise de dados. FB, PG, HD, FL, LB e PK foram todos investigadores do estudo. FB, FF, PG, HD, FL, LB, KN e PK deram uma contribuição substancial para a interpretação dos dados.

RECONHECIMENTO

Um agradecimento especial a Hanane Issa e Shannel Curic por sua notável ajuda no monitoramento e recuperação de dados. Os autores agradecem profundamente a Sophie Mac, Jean-Marie Sainthillier, Marie-José Moschetti, Ana De Lemos, Luc Sentier, Elizabetta Izzo e Berengere Boucly por seu apoio dinâmico desde o conceito até a execução do estudo.

CONFLITO DE INTERESSES

FF e KN são funcionários dos Laboratórios FILMED. Não há conflito de interesse para quaisquer outros autores.

DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS

Os dados que apóiam as descobertas deste estudo estão disponíveis com o autor correspondente mediante solicitação razoável.

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