Efeitos benéficos dos suplementos cetogênicos exógenos nos processos de envelhecimento e nas doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, parte 1

Abstrato:

A esperança de vida dos seres humanos tem aumentado continuamente até aos dias de hoje, mas o seu estado de saúde (healthspan) não melhorou de forma semelhante. Para diminuir o enorme fardo médico, económico e psicológico que surge desta discrepância, é necessária uma melhoria da expectativa de saúde, o que leva a atrasar tanto os processos de envelhecimento como o desenvolvimento de doenças relacionadas com a idade, prolongando assim a esperança de vida.

A expectativa de vida é o tempo que uma pessoa pode sobreviver neste mundo e é afetada por muitos fatores, como genes, dieta, hábitos de vida, etc. A memória é uma das habilidades mais importantes do cérebro humano. Pode nos ajudar a obter informações, registrar fragmentos de vida e tomar decisões corretas. Existe uma relação entre os dois?

Estudos descobriram que existe de fato uma relação entre expectativa de vida e memória. À medida que as pessoas envelhecem, a sua esperança de vida diminui gradualmente. Porém, se conseguirem manter um certo nível de saúde, como praticar exercícios e manter bons hábitos alimentares, sua expectativa de vida também será ampliada. Da mesma forma, a memória das pessoas diminui gradualmente à medida que envelhecem. Mas se puderem tomar medidas para melhorar as suas capacidades de memória, os seus cérebros permanecerão jovens e flexíveis.

Como dissemos, a relação entre esperança de vida e memória é complexa, mas existe uma ligação. Embora as pessoas não possam determinar os seus genes ou a esperança de vida, elas podem melhorar a sua saúde e memória através dos seus esforços. Por exemplo, fazer exercícios, manter bons hábitos de sono e comer mais frutas e vegetais frescos pode ajudar a melhorar a saúde geral e a função cerebral. Além disso, exercícios cerebrais regulares, aprendizagem de novas habilidades e conhecimentos, participação em atividades sociais, etc. também podem ajudar a melhorar a memória.

Em resumo, existe uma ligação entre esperança de vida e memória, mas não é absoluta. Independentemente da duração da esperança de vida, devemos valorizar cada dia de vida e melhorar o nosso índice de saúde e felicidade através de um estilo de vida saudável e de uma atitude positiva. Vamos aproveitar a maravilhosa jornada da vida juntos! Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque a Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês que tem muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da Cistanche deserticola vem dos múltiplos ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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Assim, o desenvolvimento de novas ferramentas terapêuticas para aliviar os processos de envelhecimento e doenças relacionadas e para aumentar a esperança de vida é um tema de interesse crescente. É amplamente aceito que a cetose (aumento dos níveis de corpos cetônicos no sangue, por exemplo, -hidroxibutirato) pode gerar efeitos neuroprotetores.

Os efeitos neuroprotetores evocados pela cetose podem levar à melhoria do estado de saúde e retardar o envelhecimento e o desenvolvimento de doenças relacionadas através da melhoria da função mitocondrial, efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, acetilação de histonas e não-histonas, -hidroxibutirilação de histonas, modulação de sistemas de neurotransmissores e RNA funções.

A administração de suplementos cetogênicos exógenos provou ser um método eficaz para induzir e manter um estado saudável de cetose nutricional. Consequentemente, suplementos cetogênicos exógenos, como sais cetônicos e ésteres cetônicos, podem mitigar os processos de envelhecimento, retardar o aparecimento de doenças associadas à idade e prolongar a vida útil por meio da cetose.

Esta revisão tem como objetivo resumir as principais características dos processos de envelhecimento e certas vias de sinalização em associação com (supostas) influências benéficas da cetose evocada por suplementos cetogênicos exógenos na expectativa de vida, processos de envelhecimento, as doenças neurodegenerativas mais comuns relacionadas à idade (doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença lateral amiotrófica). esclerose), bem como funções de aprendizagem e memória prejudicadas.

Palavras-chave: suplemento cetogênico; cetose; envelhecimento; vida útil; doença neurodegenerativa; aprendizagem; memória.

1. Introdução

Os processos de envelhecimento resultam no declínio irreversível das funções fisiológicas normais (declínio funcional dependente do tempo) e em doenças relacionadas com a idade. Foi demonstrado que vários genes e fatores ambientais podem modular funções celulares levando ao aparecimento de marcas de envelhecimento, como senescência celular, disfunção mitocondrial, perda de proteostase, atrito de telômeros, detecção desregulada de nutrientes, exaustão de células-tronco e alterações epigenéticas [1,2 ].

Essas alterações podem gerar, por exemplo, inflamação crônica e envelhecimento que leva ao aumento do risco de doenças crônicas relacionadas à idade, como doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer), osteoporose, doenças cardiovasculares, câncer, diabetes, sarcopenia e osteoartrite [1,2 ].Um aumento mundial na população idosa foi previsto, já que cerca de 9% das pessoas tinham mais de 65 anos em 2019, e esse número estava previsto para aumentar para aproximadamente 17% até 2050 [3,4].

A esperança de vida humana está a aumentar, como resultado de ferramentas terapêuticas cada vez mais eficazes e da melhoria das condições de vida, mas o estado de saúde dos pacientes não está a melhorar na mesma intensidade. Assim, a prevalência de doenças relacionadas com a idade, como as doenças neurodegenerativas, aumenta continuamente a cada ano [5,6] e as consequências dos processos de envelhecimento e doenças relacionadas geram enormes encargos médicos, psicológicos e económicos para a humanidade [7].

Para diminuir as consequências negativas dos processos de envelhecimento e doenças relacionadas, mitigando assim os seus efeitos negativos na saúde e na economia, foram desenvolvidos vários medicamentos que estão em fase de ensaios clínicos.

Por exemplo, rapamicina e seus análogos [8–10], metformina [11,12], ativadores de sirtuína (SIRT) [13,14] e senolíticos (para eliminação de células senescentes) [15] podem modular mecanismos de envelhecimento e, como consequência, aumentar a esperança de vida e diminuir o risco de doenças relacionadas com a idade.

No entanto, para prevenir, aliviar e retardar processos e doenças relacionados com a idade, para prolongar o período de saúde e para melhorar a qualidade de vida da população idosa, é necessário o desenvolvimento de medicamentos e ferramentas terapêuticas mais seguras e eficazes. EKSs), como ésteres cetônicos (KEs, por exemplo, R,S-1,3-diéster de butanodiol-acetoacetato), sais cetônicos (KSs, por exemplo, Na+/K+- -hidroxibutirato/ HBmineral sal) e triglicerídeos de cadeia média (MCTs/óleos MCT contendo, por exemplo, cerca de 60% de triglicerídeo caprílico e 40% de triglicerídeo cáprico) têm se mostrado eficazes quando usados ​​em conjunto com dieta normal para induzir e manter um aumento do nível corporal de cetonas no sangue (cetose) [ 16–20].

Foi demonstrado que o nível de cetose induzida por EKS pode mudar de acordo com a idade e o sexo [21]. Os corpos cetônicos (por exemplo, HB e acetoacetato) podem entrar no sistema nervoso central (SNC) através de transportadores de monocarboxilato e podem ser usados ​​para a síntese de ATP (trifosfato de adenosina) através do ciclo de Krebs nas células cerebrais [22–25]. Foi demonstrado que EKSs podem gerar cetose terapêutica rápida (00,5–6 h após a administração) e leve a moderada [19,26–29] (cerca de 1–7 mM) [30,31].

Para sustentar a cetose terapêutica que leva a resultados positivos, a administração de diferentes quantidades de EKS deve ser repetida por vários dias ou até vários meses, dependendo da doença, da dose e do tipo de EKS. Por exemplo, a administração de 30 g de bebida MCT/dia durante 6 meses e 75 gKE/dia durante 4 semanas foi capaz de evocar efeitos benéficos em pacientes com comprometimento cognitivo leve e diabetes tipo 2, respectivamente [32,33].

No entanto, foi sugerido que não apenas estes, mas outros EKSs podem ser precursores de corpos cetônicos eficazes e seguros para o tratamento de doenças em humanos através do aumento dos níveis de HB (cetose) [29,32,34,35]. Foi demonstrado que os EKS são bem tolerados e seguros (com efeitos adversos leves, se houver) [19,26,28,29,33,36]. Além disso, a administração de EKS pode contornar as restrições dietéticas e os efeitos adversos das dietas cetogênicas (por exemplo, nefrolitíase, constipação e hiperlipidemia) [37]. Assim, a administração de EKSs pode ser uma alternativa segura e eficaz à terapia metabólica à dieta cetogênica.

Também foi demonstrado que a administração de cetose terapêutica gerada por EKS pode evocar efeitos benéficos nas doenças do SNC [34,38,39]. Por exemplo, os óleos KEs, KSs e MCT podem evocar efeitos anticonvulsivantes e antiepilépticos [36,40-42], influência ansiolítica [26,43,44], regeneração de lesões do sistema nervoso [45] e efeitos aliviadores sobre doenças neurodegenerativas. doenças (como a doença de Alzheimer) [41,46–48].

Esses efeitos benéficos foram induzidos provavelmente através de efeitos neuroprotetores evocados pela cetose, por exemplo, pela melhoria das funções mitocondriais, aumento dos níveis de ATP, diminuição dos processos inflamatórios e diminuição do estresse oxidativo [23,24,34,49,50]. Além disso, os corpos cetónicos podem modular os processos de envelhecimento, prolongando assim a esperança de vida e atrasando o desenvolvimento de doenças relacionadas com a idade, tais como doenças neurodegenerativas.

Foi demonstrado que não apenas as dietas cetogênicas, mas também a administração de EKSs podem aumentar e manter os níveis de corpos cetônicos no sangue [19,26–29], cujos corpos cetônicos, como o HB, podem promover efeitos antienvelhecimento [35,51,52] . Além disso, foi demonstrado que o HB, como molécula ligante endógena, pode ativar o receptor 2 do ácido hidroxicarboxílico (receptor HCAR2 ou GPR109A) [53,54]. Os receptores HCAR2 são expressos não apenas em macrófagos, mas também nas células cerebrais, principalmente na microglia, bem como em astrócitos e neurônios [54–56].

Assim, a molécula HB através, por exemplo, dos receptores HCAR2 pode modular não apenas processos fisiológicos, mas também fisiopatológicos no cérebro que estão ligados ao envelhecimento e doenças neurodegenerativas [55,57,58]. Com base na literatura, um aumento no nível de HB pode ser o principal fator que contribui para os efeitos benéficos no envelhecimento, na expectativa de vida e nas doenças relacionadas à idade após a administração de EKSs. De fato, foi demonstrado que a HB diminuiu o fenótipo secretor associado à senescência (SASP) de mamíferos [59] e prolongou a vida útil de C. elegans [60].

Consequentemente, neste artigo de revisão, focamos nos efeitos aliviadores gerados pelo HB. Embora evidências limitadas apoiem a influência aliviadora dos EKS na expectativa de vida, nos processos de envelhecimento e nas doenças relacionadas do SNC, podemos levantar a hipótese de que o aumento do nível de HB no sangue evocado pelos EKS pode modular (aliviar) os processos de envelhecimento e melhorar os sintomas de doenças relacionadas à idade através de seus efeitos neuroprotetores, portanto, pode atrasar o envelhecimento e o desenvolvimento de doenças relacionadas e prolongar a esperança de vida.

Esta revisão discute as características do envelhecimento e os supostos mecanismos moleculares anti-envelhecimento (vias) pelos quais os EKS podem ser capazes de exercer seus efeitos benéficos na expectativa de vida, na saúde, no envelhecimento, nas doenças neurodegenerativas mais comuns relacionadas à idade (doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença lateral amiotrófica). esclerose), bem como aprendizagem e memória.

2. Principais características dos processos de envelhecimento

Foi demonstrado que o envelhecimento é o fator de risco mais comum para o surgimento de doenças neurodegenerativas [2]. Na verdade, à medida que a esperança de vida dos seres humanos aumenta, cada vez mais pessoas sofrem de diferentes tipos de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer [61].

Além disso, foi demonstrado que o desenvolvimento e a incidência das doenças neurodegenerativas mais comuns, a doença de Alzheimer (por exemplo, caracterizada por senil extracelular, placa amilóide-/A e emaranhado neurofibrilar/acúmulo de Tau hiperfosforilada e mal dobrada no cérebro; comprometimento do aprendizado e da memória), Doenças de Parkinson (por exemplo, caracterizadas pelo acúmulo de -sinucleína e perda de neurônios dopaminérgicos; tremores e rigidez muscular) e esclerose lateral amiotrófica (por exemplo, acúmulo de proteína 43 de ligação ao DNA TAR; degeneração progressiva de neurônios motores e defeitos motores; fraqueza muscular) são promovidas pelo envelhecimento [6,62–64].

Também foi demonstrado que características do envelhecimento, como comprimento reduzido dos telômeros e/ou instabilidade genômica, alterações epigenéticas, disfunção mitocondrial, senescência celular, perda de proteostase, alterações na atividade das vias de detecção de nutrientes e comunicação intercelular, bem como exaustão de células-tronco podem ser detectado na doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica.

No entanto, na esclerose lateral amiotrófica, o comprimento reduzido dos telômeros, a instabilidade genômica, a senescência celular e as alterações na comunicação intercelular podem ser os principais fatores contribuintes [63,64]. Assim, neste capítulo, caracterizamos brevemente as principais características do envelhecimento e a sua ligação com o desenvolvimento das doenças neurodegenerativas relacionadas com a idade acima mencionadas.

Além disso, com base na literatura (por exemplo, administração e efeitos de drogas xenomórficas e restrição calórica), apresentamos as principais vias de sinalização que contribuem para a modulação dos processos de envelhecimento, sugerindo que a inibição ou ativação dessas vias pode ser usada para retardar não apenas o envelhecimento, mas também doenças neurodegenerativas relacionadas. doenças, melhorar as funções prejudicadas de aprendizagem e memória, bem como promover a longevidade.

2.1. Caminhos de detecção de nutrientes

Mudanças na atividade das vias de detecção de nutrientes podem ter um papel no envelhecimento e no desenvolvimento de doenças relacionadas à idade. Foi demonstrado que a restrição calórica e o jejum podem atenuar o envelhecimento, ampliar a expectativa de vida, gerar efeitos neuroprotetores e prevenir doenças relacionadas à idade por meio da detecção de energia (nutriente) pela via da insulina/fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) 1 (IIS), AMP (monofosfato de adenosina) serina-treoninaproteína quinase ativada (AMPK), Sirtuína 1 (SIRT1) e fator transcricional FOXOs (Forkhead boxOs) (65–68).

Estudos anteriores mostram que a restrição calórica pode diminuir os níveis de IGF, insulina, glicose e aminoácidos, enquanto aumenta os níveis de NAD+ (nicotinamida adenina dinucleotídeo) e AMP (Figura 1).

Essas alterações são detectadas pela (i) via IIS, ativada pelo aumento dos níveis de IGF e glicose; (ii) AMPK, que detecta estados de baixa energia através de níveis aumentados de AMP; (iii) SIRT1, que também detecta estados de baixa energia através do aumento dos níveis de NAD+ (proteína desacetilase dependente de NAD+-); e (iv) alvo mecanístico da rapamicina (mTOR), que detecta altos níveis de aminoácidos levando à resistência ao estresse, metabolismo oxidativo, reparo aprimorado do DNA, estabilidade epigenética e aumento na longevidade [69–71].Nutrientes 2021, 13, {{7 }} de 38Os) [65–68].

Estudos anteriores mostram que a restrição calórica pode diminuir os níveis de IGF, insulina, glicose e aminoácidos, enquanto aumenta os níveis de NAD+ (nicotinamida adenina dinucleotídeo) e AMP (Figura 1).

Essas alterações são detectadas pela (i) via IIS, ativada pelo aumento dos níveis de IGF e glicose; (ii) AMPK, que detecta estados de baixa energia através de níveis aumentados de AMP; (iii) SIRT1, que também detecta estados de baixa energia através do aumento dos níveis de NAD+ (proteína desacetilase dependente de NAD+-); e (iv) alvo mecanístico da rapamicina (mTOR), que detecta altos níveis de aminoácidos levando à resistência ao estresse, metabolismo oxidativo, melhor reparo do DNA, estabilidade epigenética e aumento da longevidade.

A atividade reduzida das vias IIS pode prolongar a vida útil [72], semelhante ao aumento da vida útil evocado pela rapamicina do inibidor mTOR [9]. Também foi demonstrado que a diminuição da sinalização IIS reduziu a toxicidade mediada pela agregação do A 1–42 (peptídeo amilóide 1–42), sugerindo que a diminuição da sinalização da insulina pode ser protetora contra a agregação anormal de proteínas em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer. [73].

Além disso, a mTOR (uma proteína quinase serina/treonina) é o principal regulador do crescimento celular e do acúmulo de massa, que contém complexos mTORC1 e mTORC2 [6]. mTORC1 pode integrar sinais de nutrientes, fatores de crescimento, energia e níveis de oxigênio para promover a proliferação e o crescimento celular (por exemplo, aumento do metabolismo energético/glicólise e nucleotídeos, proteínas, bem como síntese lipídica e inibição do catabolismo/autofagia) [74,75] ( Figura 1).

De fato, por exemplo, mTORC1 suporta a síntese de proteínas pela fosforilação de moléculas S6K1 (proteína ribossômica S6 quinase 1) e 4EBP1 (proteína 1 de ligação ao fator de iniciação da tradução eucariótica 4E), cujos processos podem ser ativados pela Akt quinase (proteína quinase B) [6,75, 76] (Figura 1).

Além disso, mTORC1 pode suprimir a autofagia por meio da inibição de ULK1 (descoordenada/Unc-51-como quinase 1), que impede os processos de manutenção da homeostase celular (por exemplo, fornecendo falta de nutrientes e removendo organelas danificadas e proteínas mal dobradas) [75,77].

Assim, a inibição dos efeitos do mTORC1 na autofagia pode ser uma ferramenta importante para diminuir os processos dependentes da idade (marcas do envelhecimento, como perda de proteostase) e promover a longevidade [6] (Figura 1). Também foi demonstrado que o mTORC2 tem um papel na reorganização do citoesqueleto (ligado ao crescimento celular) e na modulação da sobrevivência celular [75,78].

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