Efeitos benéficos dos suplementos cetogênicos exógenos nos processos de envelhecimento e nas doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, parte 2

SIRTs e AMPK também desempenham um papel na modulação da expectativa de vida. A ativação das vias mediadas pela AMPK por baixos níveis de energia tem um papel na inibição da produção de glicose, no aumento da atividade de beta-oxidação (queima de gordura) e na promoção das funções mitocondriais e da biogênese mitocondrial [79,80] (Figura 1).

Como principais produtoras de energia dentro da célula, as mitocôndrias têm um impacto que vai muito além disso. Nos últimos anos, cada vez mais estudos têm demonstrado que a função das mitocôndrias está intimamente relacionada com a nossa capacidade cognitiva e memória. Esta conexão oferece uma nova maneira de compreender melhor e prevenir o comprometimento cognitivo e a perda de memória.

O papel das mitocôndrias vai além da reprodução e manutenção da função celular. Novas pesquisas mostram que as mitocôndrias são cruciais na regulação do metabolismo celular, na redução dos danos celulares e na manutenção da saúde. Sua conexão com a memória, habilidades cognitivas e muito mais decorre de seu papel crítico no processo de fornecimento de energia dentro das células. As células cerebrais estão em um estado de alto consumo de energia e requerem uma grande quantidade de energia para manter as atividades metabólicas normais. O fornecimento insuficiente de energia afetará a sobrevivência e a função dos neurônios, levando a problemas como perda de memória e comprometimento cognitivo.

A função das mitocôndrias é afetada por uma variedade de substâncias e atividades vitais. Por exemplo, o exercício e a perda de peso promovem a proliferação e o funcionamento eficiente das mitocôndrias. A nutrição adequada e o aumento da ingestão de alimentos ricos em antioxidantes também podem melhorar a eficiência do trabalho mitocondrial e reduzir os danos celulares.

Embora a função mitocondrial esteja ligada à nossa memória e capacidades cognitivas, nem todas as condições afectam negativamente as mitocôndrias. Evitar o stress excessivo, reduzir a poluição do ar e aprender a regular as emoções positivas também estão intimamente relacionados com a saúde mitocondrial.

Em resumo, as mitocôndrias estão integralmente ligadas à nossa memória e capacidades cognitivas. Manter bons hábitos de vida e cuidar do corpo e da saúde ajudará a manter a saúde mitocondrial e a avançar em direção à saúde mental. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim o saúde do sistema nervoso. Além disso, a Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, o aprendizado e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir o desenvolvimento de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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A AMPK exerce seu efeito no metabolismo energético por fosforilação de, por exemplo, (i) ACCs (acetil-CoA carboxilases), como ACC1, cuja inibição de ACC1 leva ao aumento da oxidação de ácidos graxos/oxidação mitocondrial e à supressão da lipogênese; e (ii) o fator de transcrição SREBP1 (proteína 1 de ligação ao elemento regulador de esterol).

O efeito inibitório da AMPK resulta na redução da síntese de ácidos graxos [80]. Foi sugerido que a ativação da AMPK pode ser um alvo terapêutico anti-envelhecimento promissor, por exemplo, pela melhoria da disfunção mitocondrial. A ativação da AMPK não apenas diminui a atividade das vias anabólicas e aumenta a atividade das vias catabólicas, levando a um aumento da atividade das vias geradoras de energia (ATP) e a uma diminuição nos processos de consumo de energia (ATP), mas também aumenta a expectativa de vida em pacientes diabéticos. ,80].

Além disso, um aumento na atividade de AMPK diminui a expressão de citocinas pró-inflamatórias, modulando, portanto, a comunicação intercelular (Figura 1) pela inibição de produtos finais de glicação avançada (AGEs) - evocou um aumento no nível do fator de transcrição NF-κB (fator nuclear kappa-light- intensificador de cadeia de células B ativadas) mRNA e proteína (81).

No entanto, a ativação da AMPK pode suprimir a inflamação através do indutor da resposta inflamatória NF-κB por outras vias, por exemplo, através do desencadeamento da atividade inibitória de SIRT1, PGC-1 (coativador 1 do receptor ativado por proliferador de peroxissoma /PPAR), FOXOs e p53( proteína supressora de tumor do fator de transcrição 53) na sinalização de NF-κB ou via inibição do estresse de ER do ativador de NF-κB (retículo endoplasmático) e estresse oxidativo (82). Além disso, a AMPK pode aumentar a atividade do PGC -1 não apenas diretamente (por fosforilação, antes da desacetilação subsequente do PGC 1- pela SIRT1) [83], mas também por meio da interrupção do efeito inibitório do PGC -1 do mTORC1 [66 ] (Figura 1).

Também foi demonstrado que a restrição calórica pode exercer seu efeito sobre as SIRTs ao longo da vida [84], portanto, as SIRTs são consideradas supostos fatores anti-envelhecimento. SIRTs, como SIRT1 e SIRT3, podem detectar baixos níveis de energia por meio da detecção de altos níveis de NAD+. SIRTs são HDACs de classe III, histonas desacetilases, cujas enzimas usam a coenzima NAD+ para remover grupos acil de proteínas, como resíduos de acetil-lisina de histonas e não -histonas, como PGC-1, FOXOs, p53 e NF-κB [69,85].

Sob privação de nutrientes (restrição calórica), o nível de uma desacetilase SIRT1 sensível a nutrientes é elevado (o que, por exemplo, aumenta a produção de glicose hepática através de PGC-1), mas seu nível é reduzido pela superalimentação [86, 87]. Foi demonstrado que a ativação (superexpressão) da SIRT1 pode aumentar a expectativa de vida e ter um papel aliviador em todos os processos relacionados à idade (marcas) (Figura 1) e em várias doenças, como doenças neurodegenerativas [88–90]. Na verdade, descobriu-se que a expressão da SIRT1 diminui com a idade, por exemplo no cérebro [91].

Além disso, também foi demonstrado que um nível diminuído de SIRT1 na microglia pode levar ao declínio cognitivo (déficits de memória mediados por Tau) no envelhecimento e na neurodegeneração pela regulação positiva de IL-1 (interleucina-1) [91]. Também foi demonstrado que a restrição calórica pode atenuar a progressão da doença de Alzheimer, por exemplo, diminuindo o acúmulo de placa A [92] e promovendo a longevidade e o envelhecimento saudável [93], provavelmente através da ativação da SIRT1 [93–95], enquanto uma maior ingestão calórica pode aumentar o risco do desenvolvimento da doença de Alzheimer [96].

A redução dos níveis de SIRT1 também foi demonstrada no córtex parietal em pacientes com doença de Alzheimer, que foi associada ao acúmulo de A e Tau (97), enquanto a ativação da SIRT1 pode suprimir a agregação de -sinucleína (98). Foi demonstrado que a neuroproteção{5}}evocada por SIRT pode evocar não apenas uma diminuição na excitotoxicidade e neurodegeneração [99,100], mas também melhora na expectativa de saúde e prolongamento da vida útil, provavelmente por meio da ativação de PGC-1 (regulação da biogênese mitocondrial) (Figura 1) e FOXOs (aumentando a resposta ao estresse via autofagia, resistência ao estresse oxidativo e danos ao DNA e capacidade do FOXO30 de induzir a parada do ciclo celular), bem como inibição de p53 (regulação da apoptose e ciclo celular) e SREBP1 (regulação do metabolismo lipídico ) ativação [6,88,101,102].

Essas vias podem levar ao alívio de efeitos em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a esclerose lateral amiotrófica, por meio, por exemplo, da desacetilação (e ativação) gerada pela SIRT-1 [94].

Foi demonstrado que a SIRT1 pode inibir o envelhecimento celular via p53 (a desacetilação inibe tanto a p53 quanto sua atividade pró-apoptótica) [103] e pode modular o desenvolvimento (destino) de células progenitoras neurais [104]. Também foi demonstrado que o nível celular de NAD+ diminuiu com a idade (evocado, por exemplo, por danos acumulados no DNA durante o envelhecimento), levando à diminuição da atividade da SIRT, à disfunção mitocondrial [88,105] e ao desenvolvimento de doenças relacionadas à idade, como doenças neurodegenerativas [106]. Consequentemente, ferramentas terapêuticas, como a administração de diferentes medicamentos e terapias metabólicas, que aumentam os níveis de NAD+ podem evocar efeitos de alívio nos processos e doenças relacionados ao envelhecimento, bem como promover a longevidade [6,106] (Figura 1).

Também foi demonstrado que a mutação, a falta de variantes genéticas ou a inativação do receptor de insulina/IGF-1, bem como a restrição calórica (inibição da sinalização de insulina/IGF-1)(Figura 1), prolonga a vida útil, não apenas em diferentes animais, como camundongos, mas também em humanos [6.107.108] via PI3K (fosfatidil inositol-3-quinase)/Akt/FOXOs, promovendo a defesa contra o estresse.

Sob estas condições (por exemplo, diminuição do nível de insulina provocada pela restrição calórica), os FOXOs não fosforilados podem ser transportados para o núcleo para promover a transcrição de vários genes (nomeadamente, a sua fosforilação impede a sua translocação para o núcleo), levando ao aumento da resistência ao stress, paragem do ciclo celular, danos reparo e aumento da longevidade (vida útil) [72.109].

2.2. Encurtamento dos Telômeros e Instabilidade do Genoma

O comprimento reduzido de sequências repetitivas de ribonucleoproteínas nas extremidades distais dos cromossomos eucarióticos (telômero) durante a divisão celular foi demonstrado durante o envelhecimento fisiológico ("natural") de mamíferos (110).

No entanto, se o comprimento dos telômeros for muito curto, pode causar danos às moléculas de DNA, senescência celular, disfunções mitocondriais (diminuição da biogênese e funções mitocondriais, bem como aumento do nível de ROS/espécies reativas de oxigênio via repressão p53-evocada de PGC -1 / ) e inflamação, envelhecendo assim [110–112]. Também foi sugerido que a ativação da atividade da telomerase não apenas aumenta o tempo de sobrevivência e aumenta a expectativa de vida dos mamíferos [3.113], mas também pode ser favorável ao desenvolvimento de células cancerígenas (por diminuição da senescência e imortalização) [2.114].

Assim, a senescência evocada por telômeros mais curtos e baixa (se houver) atividade da telomerase pode prevenir a tumorigênese, pelo menos em animais com longa expectativa de vida [2]. Também foi sugerido que o atrito dos telômeros pode ter um papel no desenvolvimento de doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, como a doença de Alzheimer [111]. AMPK e SIRT1 podem atenuar o encurtamento dos telômeros relacionado à idade por meio de PGC-1 (Figura 1), sugerindo o papel benéfico da ativação de AMPK/SIRT1 em doenças neurodegenerativas (115).

Não apenas o encurtamento dos telômeros, mas também a aneuploidia cromossômica, mutações somáticas e mutações de cópia podem ter um papel no dano ao DNA (116). Além disso, defeitos nos mecanismos de reparo do DNA (como reparo por excisão de bases), mutação do DNA mitocondrial e perturbações da lâmina nuclear também podem gerar instabilidade do genoma (acúmulo de dano genético), disfunção celular e envelhecimento via senescência [63,117-119], processos esses que podem evocar (ou têm um papel em) doenças relacionadas com a idade [78].

Na verdade, os danos no ADN podem desencadear o aparecimento de doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson e a esclerose lateral amiotrófica [120]. Mudanças na integridade e estabilidade do DNA podem ser evocadas através de efeitos exógenos (por exemplo, por agentes químicos, físicos e biológicos) e influências endógenas (por exemplo, por um aumento no nível de ROS e erros de replicação do DNA) [118].

A SIRT1 tem uma influência positiva no reparo do DNA, causando instabilidade genômica (Figura 1), sugerindo aliviar o efeito da ativação da SIRT1 nas doenças neurodegenerativas (115).

2.3. Alterações Epigenéticas

O epigenoma contém interruptores moleculares pelos quais os genes podem ser ativados ou inibidos durante toda a vida (121). Foi demonstrado que alterações epigenéticas, como alterações nos padrões de metilação do DNA (cuja metilação é inversamente proporcional à ativação do gene), remodelação da cromatina, expressão de RNAs não codificantes e modificações pós-traducionais de histonas também podem promover processos de envelhecimento [78,122].

Por exemplo, foi demonstrado que a (hiper)metilação de sequências promotoras dos genes (e em geral do DNA) pode levar ao silenciamento de genes relacionados, por exemplo, à apoptose [123], enquanto a hipometilação do DNA promove a ativação do gene [124,125]. Também foi demonstrado que alterações no padrão de metilação do DNA (hipermetilação ou hipometilação) por idade podem ser importantes no mecanismo de envelhecimento [126] e usadas como um relógio de envelhecimento (por exemplo, foi demonstrada uma ligação entre a metilação da metilcitosina/DNA e a idade) [125,127 ].

Tanto a diminuição global da metilação do ADN (cuja hipometilação pode induzir instabilidade genómica associada à idade e perda da integridade dos telómeros) como a hipermetilação específica do local das sequências promotoras foram observadas por idade [122–124,128]. Um estudo anterior mostrou que a hipometilação induzida pela idade foi corrigida pela restrição calórica [129].

Foi sugerido que a restrição calórica pode regular positivamente a transcrição da SIRT1, levando a um aumento na desacetilação das histonas e metilação do DNA, cujos efeitos podem compensar a diminuição da atividade da SIRT1 e da metilação do DNA, bem como um aumento na acetilação da histona com a idade e aumento na expectativa de vida. (por exemplo, através da manutenção de um padrão adequado de metilação do ADN e de estabilidade genómica) [90,130] (Figura 1).

As histonas acetiltransferases (HATs) podem anexar grupos acetil às histonas, levando ao aumento da carga positiva e à atenuação da interação com o DNA, melhorando assim a transcrição do DNA. Por outro lado, o HDAC pode remover grupos acetil das histonas, cujo efeito aumenta a interação entre as histonas e o DNA, resultando na diminuição da transcrição.

Consequentemente, os antagonistas das HDACs podem facilitar a transcrição do ADN [131,132]. Com base nos resultados acima, a expressão de genes pode ser bloqueada (silenciada) através não apenas da metilação do DNA (por exemplo, metilação de sequências promotoras de genes), mas também da desacetilação de histonas, cujo silenciamento contínuo de genes pode ser um fator importante no envelhecimento progressivo [123 ].

Além disso, a metilação e desmetilação de histonas (por histonas metil transferases e desmetilases) e a acetilação e desacetilação de histonas (por HATs e HDACs) podem modular a expectativa de vida, o envelhecimento e doenças relacionadas à idade [124,133,134]. Por exemplo, a desacetilação evocada por SIRT do Nk2 homeobox 1 pode prolongar a vida útil e atrasar os processos de envelhecimento em ratos [133]. Foi demonstrado que inibidores de HDACs (HDACs de Classes I, II e IV), como a Tricostatina A, podem ser eficazes no tratamento de doenças neurodegenerativas e no prolongamento da esperança de vida [135,136].

Além disso, os inibidores de HDAC diminuíram a morte de neurônios motores, melhoraram o desempenho motor, aumentaram o tempo de sobrevivência e resultaram na extensão da vida em um modelo de camundongo com esclerose lateral amiotrófica (137), restauraram o aprendizado do medo, diminuíram o acúmulo de A e melhoraram o desempenho cognitivo em modelos de camundongos. da doença de Alzheimer [138,139] e gerou neuroproteção em um modelo de doença de Parkinson [140].

Também foi sugerido que os miRNAs (microRNAs; uma classe de pequenos RNAs silenciadores não codificantes, que têm um papel na regulação da tradução do mRNA) podem promover a longevidade e ter um papel tanto na neurodegeneração quanto nas doenças neurodegenerativas relacionadas à idade [141,142]. Por exemplo, a regulação positiva do miR -181 no hipocampo e a diminuição relacionada da expressão de SIRT1 e, como resultado, a redução da plasticidade sináptica foram demonstradas em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer (143).

Como resposta a danos graves e persistentes no DNA (por exemplo, por estresse oxidativo), a poli(ADP-ribose)-polimerase-1 (PARP-1) ativada adiciona unidades de ADP-ribose às histonas, levando à promoção de o relaxamento da cromatina [144], aumenta a PARilação (gerando polímeros PAR como efeito epigenético) em locais de dano ao DNA (alteração) [63] e induz a morte de células neuronais por meio da modulação da expressão gênica e da disfunção mitocondrial [145].

Além disso, a ativação excessiva de PARP1 foi demonstrada no envelhecimento e em doenças neurodegenerativas, resultando em disfunção mitocondrial, neuroinflamação, íon e desregulação da autofagia (e mitofagia; por exemplo, via ativação de mTOR) [144,146]. Por exemplo, PARP1 aumenta a inflamação via NF-κB, diminui o nível de NAD+ e a atividade de SIRT1, e tem um papel no encurtamento dos telômeros e, como consequência, aumenta a senescência, levando à neurodegeneração e redução da expectativa de vida [144,146,147]. À medida que a atividade da SIRT1 diminui com a idade [91], sob essa condição, tanto a acetilação (ativação) de PARP1 quanto a neuroinflamação evocada por PAPR podem ser aumentadas. No entanto, para manter as suas funções através da preservação dos níveis de NAD+, a SIRT1 é capaz de desativar (desacetilar) Parp1 [148].

Além disso, o aumento da expressão e a ativação excessiva de PARP1 foram demonstradas na doença de Parkinson, na doença de Alzheimer e na esclerose lateral amiotrófica [145,149,150]. Como foi demonstrado, o acúmulo de A e -sinucleína pode gerar ativação de PAPR1 via, por exemplo, aumento do nível de ERO; assim, a atividade aumentada da PARP1 agrava os sintomas da doença de Alzheimer e da doença de Parkinson através da promoção da agregação de A e β-sinucleína, respetivamente [145,149].

Consequentemente, a inibição da PARP1 pode aliviar a neuroinflamação, a desregulação da autofagia e a disfunção mitocondrial, inibindo assim o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas relacionadas com a inflamação (idade) (ou aliviando os seus sintomas), por exemplo através da ativação da SIRT1 [146,151].

Também foi demonstrado que um aumento no nível de HB pode evocar a regulação genética epigenética (pós-tradução) por -hidroxibutirilação de histonas, resultando na regulação da expressão gênica, adaptando assim as células a uma fonte de energia celular alterada (152).

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