Efeitos benéficos dos suplementos cetogênicos exógenos nos processos de envelhecimento e nas doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, parte 3

2.4. Disfunção mitocondrial

A disfunção mitocondrial está associada ao declínio da atividade mitocondrial, como defeito da cadeia respiratória, diminuição na síntese e nível de ATP, bem como aumento na produção de EROs.

Um número crescente de pesquisas mostra que a redução da atividade mitocondrial pode prejudicar a memória das pessoas. As mitocôndrias são um componente importante dentro da célula. Eles são responsáveis ​​por converter energia nos produtos químicos de que a célula necessita, apoiando assim a sobrevivência e o funcionamento da célula. As mitocôndrias não são apenas o centro de conversão de energia, mas também estão intimamente ligadas às membranas celulares, ao retículo endoplasmático e a outras estruturas celulares. Eles desempenham um papel vital na regulação do metabolismo celular, na manutenção da homeostase celular e na proteção das células contra danos por estresse oxidativo.

Estudos descobriram que a disfunção mitocondrial está intimamente relacionada ao declínio da memória. Por exemplo, o número e a função das mitocôndrias nas células cerebrais de pacientes com Alzheimer são significativamente reduzidos, e danos ou mutações no DNA mitocondrial também podem levar à ocorrência e progressão da demência. Além disso, alguns estudos também descobriram que a capacidade antioxidante mitocondrial enfraquecida, o metabolismo energético lento e o metabolismo desordenado dos íons de cálcio também estão relacionados ao declínio da memória.

No entanto, devemos também olhar para o lado positivo. Ao promover a função e a saúde mitocondrial, podemos melhorar a memória e prevenir muitas doenças relacionadas com a idade. Aqui estão algumas maneiras simples de ajudá-lo a manter mitocôndrias saudáveis:

1. Faça uma dieta balanceada. Quantidades adequadas de nutrientes devem ser consumidas na dieta, incluindo vitaminas, minerais, proteínas, carboidratos e gorduras. Preste especial atenção à ingestão de antioxidantes ricos em vitamina B, vitamina C, vitamina E, selênio, zinco, etc.

2. Continue se exercitando. O exercício moderado pode promover a saúde dos sistemas cardiovascular e respiratório e melhorar a eficiência metabólica e a capacidade operacional das mitocôndrias.

3. Evite maus hábitos como beber em excesso, fumar, comer demais, etc., que podem prejudicar a sua saúde.

4. Durma bem. O sono desempenha um papel importante na recuperação e manutenção da função mitocondrial. Recomenda-se garantir 7-8 horas de sono à noite, manter um ritmo regular do relógio biológico e tentar evitar ficar acordado até tarde da noite.

Em suma, devemos prestar atenção à saúde e ao funcionamento das mitocôndrias e promover o normal funcionamento e metabolismo das mitocôndrias, mantendo um estilo de vida saudável e uma dieta equilibrada, melhorando assim a memória e protegendo a saúde física. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento. Essas substâncias são muito importantes para a memória e o aprendizado. Além disso, a Cistanche deserticola também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro receba nutrientes e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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Esta marca registrada do envelhecimento pode ser evocada, por exemplo, pela diminuição da biogênese mitocondrial, mitofagia defeituosa e mutações no mtDNA que levam a processos (por exemplo, aumento de processos inflamatórios), que podem reduzir a expectativa de vida, melhorar o envelhecimento e o risco de doenças relacionadas à idade [69,153 ].

De fato, foi demonstrado que a diminuição das funções mitocondriais ou os danos às mitocôndrias também podem estar na origem do desenvolvimento de doenças neurodegenerativas (154) através da formação excessiva de ROS, levando à inflamação e à instabilidade genômica. Esses processos podem melhorar a senescência celular, os processos de envelhecimento e o desenvolvimento de doenças relacionadas à idade [154].

Também foi demonstrado que um nível aumentado de ERO pode gerar processos protetores e homeostáticos (alívios) (por exemplo, nos processos celulares limitantes da vida útil através de vias de resposta ao estresse dependentes de ROS), mas, pelo progresso do envelhecimento, acima de um certo nível , ROSpode evocar (agravar) danos relacionados à idade [155].

Foi demonstrado que a autofagia (e a mitofagia) diminuiu com a idade (156), o que pode gerar um acúmulo de mitocôndrias danificadas, aumentando assim a inflamação (por exemplo, através do aumento da ativação evocada pelo nível de ROS do domínio 3 da pirina do receptor semelhante a NLRP3 / NOD e NF-κB ), morte celular (por exemplo, através da ativação de caspases e transição de permeabilidade mitocondrial/poro mPT por excesso de ROS) e danos ao DNA (por ROS levando ao aumento na sinalização apoptótica, como p53) (153).

Além disso, foi demonstrado que defeitos nas mitocôndrias e na autofagia (assim agregação não apenas de -sinucleína e peptídeo A, mas também de mitocôndrias prejudicadas) podem ter um papel no desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer [153,156–158].

Assim, medicamentos ou intervenções, como a restrição calórica, que podem promover a autofagia e a mitofagia e, portanto, inibir a disfunção mitocondrial, a produção de ERO, a agregação de proteínas tóxicas, a inflamação, a morte celular e a senescência celular, podem retardar a degeneração relacionada à idade, prolongar a vida saudável e aliviar doenças neurodegenerativas. [159–161].

Na verdade, por exemplo, foi demonstrado que a SIRT1 tem um papel na eliminação de mitocôndrias danificadas via autofagia (por atividade aprimorada de proteínas de autofagia) [162-164] e na biogênese mitocondrial (aumento da biogênese mitocondrial) por meio do aumento do cofator transcricional PGC{{3 }} atividade [87] (Figura 1), enquanto uma desacetilase mitocondrial SIRT3 controla (diminui) o nível de ROS pelo aumento da atividade antioxidante da superóxido dismutase 2 (SOD2) durante a restrição calórica, levando ao aumento da resistência ao estresse oxidativo [165].

Além disso, também foi demonstrado que o aumento da atividade da SIRT3 pode suprimir a formação de poros do mPT, o que pode prevenir disfunções mitocondriais (166). Também foi demonstrado que a ativação de PGC -1 pode melhorar a biogênese mitocondrial e melhorar o metabolismo energético mitocondrial, aumentando assim a expectativa de vida e protegendo contra doenças neurodegenerativas (167).

PGC-1 pode se ligar e coativar o fator de transcrição PPAR (pertence à superfamília de receptores nucleares) e promove não apenas a biogênese mitocondrial, mas também a atividade da SOD e da catalase, o metabolismo da glicose e a fosforilação oxidativa [162,168–170], enquanto reduz o nível de NF-κB e citocinas pró-inflamatórias [171,172], bem como a geração A [173,174].

Na verdade, um nível reduzido de PGC1- pode resultar na diminuição da respiração mitocondrial e no aumento dos processos inflamatórios [175]. Além disso, o desacoplamento mitocondrial através da superexpressão da proteína desacopladora 1 (UCP1) também pode aumentar a expectativa de vida (176).

2.5. Comunicação Intercelular Alterada: Aumento de Processos Inflamatórios

Os processos de envelhecimento também estão ligados à desregulação da conectividade célula-célula e da comunicação intercelular, levando a, entre outros, inflamação estéril (ativação da resposta imune sem aparecimento de patógenos), crônica de baixo grau (denominada "inflamação") com ativação de NF-κB , bem como aumento da síntese e liberação de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-1 e TNF-/fator de necrose tumoral-) [69,125,177,178].

O aumento dos processos inflamatórios e dos níveis de citocinas pró-inflamatórias também pode melhorar (desencadear) os processos de envelhecimento, por exemplo, através do aumento da ativação do inflamassoma NLRP3 do sensor multiproteico intracelular, da liberação de citocinas pró-inflamatórias evocada pelas células senescentes e do nível e sinalização de NF-κB [177,179,180]. Também foram demonstradas falhas na autofagia em organismos antigos (por exemplo, diminuição da atividade da autofagia) e em pacientes com doença de Alzheimer e doença de Parkinson [181,182].

Foi sugerido que o envelhecimento (por exemplo, diminuição da autofagia pela idade) pode estimular a sinalização de NF-κB, cujo fator de transcrição NF-κB (semelhante ao aumento de ROS pelas mitocôndrias e agregação de A) estimula processos inflamatórios, por exemplo, via aumento da expressão de NLRP3 e Liberação de IL -1 [161.179.183–185], enquanto a captação autofágica de mitocôndrias danificadas (resultando na diminuição do nível de ROS) suprime a estimulação de NLRP3 (161). Assim, foi sugerido que a autofagia pode gerar um efeito antiinflamatório pela inibição do inflamassoma NLRP3, mitigando assim a clivagem do pró-IL3-evocada pelo NLRP-1 em sua forma ativa/IL-1 pela caspase -1 [186,187]levando ao atraso nos processos de envelhecimento [180].

Além disso, a capacidade de resposta da sinalização AMPK diminui com a idade [180,188], o que atenua sua atividade inibitória na sinalização de NF-κB [82] (Figura 1) e prejudica a atividade autofágica, levando ao aumento do estresse oxidativo e à ativação de inflamassomas [180] e pode atenuar a expectativa de vida [82 ].

Como o mTORC1 é capaz de inibir a autofagia (por exemplo, mitofagia ou macroautofagia de proteínas alteradas), todos os medicamentos ou intervenções que podem inibir o mTORC1 (por exemplo, restrição calórica que leva à inibição do mTOR) podem ser um potente retardador dos processos de envelhecimento e intensificador da expectativa de vida por meio da inibição da inflamação [180 ] (Figura 1), que pode aliviar não só a neuroinflamação, mas também a neurodegeneração e doenças relacionadas, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a esclerose lateral amiotrófica [183,189]. De fato, a inibição da sinalização do NF-κB foi capaz de prevenir características associadas à idade em modelos de camundongos, prolongando sua longevidade (190).

2.6. Senescência Celular

A senescência celular pode ser evocada por estímulos e danos intracelulares e extracelulares, genômicos e epigenômicos prejudiciais, resultando em características do envelhecimento (por exemplo, estresse relacionado à idade: estresse oxidativo e encurtamento dos telômeros; estresse metabólico, bem como estresse de RE; disfunção mitocondrial, perda de proteostase) [ 191–193].

Uma das principais características do envelhecimento é o aumento da senescência celular (parada irreversível do ciclo celular regulada, por exemplo, por atrito dos telômeros/resposta de dano ao DNA evocada por dano ao DNA, na qual o p53 é ativado).

O acúmulo excessivo de células senescentes, cujas células diminuem a regeneração tecidual e são resistentes à apoptose (por exemplo, pela regulação positiva de proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2/linfoma de células B-2, resultando em resistência a sinais indutores de apoptose), pode provocar danos processos nas células circundantes por secreção de agentes pró-inflamatórios (fatores SASP, por exemplo, IL-1) e outros componentes (por exemplo, IGF-1) [2.191.194.195].

Por exemplo, estudos anteriores mostram que a administração aguda de IGF-1 pode promover a proliferação e sobrevivência celular, enquanto a administração prolongada de IGF-1 promove a interrupção do crescimento celular e a senescência (e esta última, melhora os processos de envelhecimento e inibe a tumorigênese) através da SIRT1 inibição e aumento da atividade da p53 (por aumento da acetilação) [196] e supressão da autofagia (por exemplo, via mTOR) [197] (Figura 1).
Na verdade, a SIRT1 pode inibir não apenas os danos no DNA, mas também a senescência celular através da desacetilação (inibição) da p53, resultando em efeitos anti-envelhecimento [198]. Em contraste com a senescência celular, a quiescência celular ocorre quando os níveis de nutrição ou de fator de crescimento são muito baixos (ou ausentes), levando a uma parada reversível do ciclo celular. Nesse estado, as células podem impedir o início da senescência celular (199) e ter um papel na manutenção do caule (200). No entanto, mantendo o equilíbrio celular, a senescência das células é uma faca de dois gumes [2].

Por exemplo, a senescência celular pode reduzir a fibrose hepática [201], promover a reparação tecidual e ter um papel não apenas em processos fisiológicos, mas também fisiopatológicos (por exemplo, embriogênese e cicatrização de feridas) [195] e prevenir o desenvolvimento de câncer [202], mas exagerado. a atenuação dos processos de senescência celular e acumulação de células senescentes pode gerar (ou aumentar) o envelhecimento e, como consequência, o desenvolvimento de doenças relacionadas com a idade, como a doença de Alzheimer e o cancro [192,195,203–205].

Assim, a medicação para a senescência celular necessita de atenção cuidadosa. Sob condições de privação de glicose, a ativação de p53 induzida por AMPK potencializa a sobrevivência celular (parada metabólica dependente de p53-), mas a ativação excessiva (duradoura) de AMPK leva à senescência celular dependente de p53- aprimorada [206,207]. No entanto, não apenas a SIRT, mas também a ativação da AMPK pode melhorar a senescência celular através, por exemplo, da inibição de mediadores pró-inflamatórios [5,81,82] (Figura 1).

2.7. Perda de proteostase e exaustão de células-tronco

A homeostase proteica prejudicada (perda de proteostase) pela idade também pode estar na origem do envelhecimento e de doenças relacionadas (por exemplo, doenças neurodegenerativas), levando à desregulação da síntese, degradação e agregação, desagregação, montagem, dobramento e tráfico de proteínas [208 ].

Por exemplo, a atividade do sistema fubiquitina-proteassoma e da autofagia diminuiu com a idade (209), enquanto o aumento da atividade da rede f proteostase (por exemplo, autofagia aprimorada) estendeu o tempo de saúde e a expectativa de vida (210). A inibição das vias mTOR (por exemplo, por restrição calórica através da diminuição da síntese proteica e ativação da autofagia) pode melhorar a homeostase proteica e prolongar a esperança de vida [211,212] (Figura 1).

Foi demonstrado que a manutenção da proteostase mitocondrial prolongou a vida útil e reduziu a agregação da proteína A em modelos da doença de Alzheimer [213]. Além disso, a diminuição da atividade da via autofagia-lisossomal pode ter um papel no desenvolvimento da doença de Alzheimer e da doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas [77].

De fato, a ativação da mitofagia (pela qual o caminho autofagia-lisossomal move mitocôndrias danificadas/disfuncionais) foi capaz de aumentar a expectativa de vida em vermes e reverter os déficits cognitivos em modelos da doença de Alzheimer [214,215]. A ativação da AMPK pode participar na manutenção da proteostase via inibição de mTOR e fosforilação de eIF2 (fator de iniciação eucariótica 2; resultando na atenuação da síntese protéica) e via ativação da autofagia [79,80] (Figura 1). Além disso, também foi demonstrado que a autofagia pode ser melhorada através da inibição da mTOR pela SIRT1 [216] (Figura 1).

Assim, a ativação de AMPK / SIRT1 e a inibição da atividade de mTOR (mTORC1, mas não de mTORC2 porque este último é necessário para autofagia) podem ser um alvo promissor na terapia antienvelhecimento [77]. Na verdade, o envelhecimento e as doenças associadas à idade podem regular positivamente o mTORC1 [ 69]. A exaustão das células-tronco pode ter um papel no envelhecimento e no aparecimento de doenças relacionadas à idade, por meio da perda da capacidade regenerativa de células, tecidos, tecidos e órgãos.

Por exemplo, a atividade e o número de células hematopoiéticas e células-tronco intestinais diminuem com a idade, levando a uma diminuição no número de células linfóides e na resposta imune adaptativa, um aumento no risco de desenvolvimento de anemia e no número de células mieloides, bem como disfunções nas funções intestinais [217,218] . Além disso, também foi demonstrada uma diminuição dependente da idade na função n de outras células-tronco, como as células-tronco neuronais [71].

Foi sugerido que o envelhecimento das células-tronco pode ser provocado por vários fatores, como danos e mutações no DNA, senescência celular, defeitos na proteostase, disfunção mitocondrial e desgaste dos telômeros [63,71].

Assim, podemos concluir que a ativação das vias de sinalização moduladas por AMPK/SIRTs, a inibição dos efeitos do mTOR (por exemplo, pela inibição da via IIS) e a modulação da expressão gênica (por exemplo, pelos inibidores de HDAC) podem aliviar os processos de envelhecimento (marcas) através de ações diretas e indiretas. (por exemplo, a melhoria de uma das características do envelhecimento, como o atrito dos telômeros, pode melhorar outras características do envelhecimento, como a senescência e a disfunção mitocondrial), levando ao prolongamento da vida útil e retardando o aparecimento de doenças neurodegenerativas.

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