Ácido púnico e seu papel na prevenção de doenças neurológicas: uma revisão, parte 3
Mar 12, 2024
3.2. Efeitos do ácido púnico nas doenças neurodegenerativas
O ácido púnico pode estar relacionado à prevenção da neurodegeneração através de várias vias diferentes, incluindo (1) mecanismos intracelulares relacionados ao dano oxidativo através do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) e da paraoxonase 1 associada à lipoproteína de alta densidade (HDL) (PON1); (2) ambiente tecidual local, como função sináptica via calpaínas, e (3) ambiente sistêmico, como inflamação e metabolismo lipídico via PPARs e metabolismo da glicose com transportador de glicose tipo 4 (GLUT4) (Tabela 1).
Exossomos são substâncias dentro das células que desempenham um papel importante na manutenção das funções fisiológicas normais das células. Pesquisas nos últimos anos descobriram que os peroxissomos estão intimamente relacionados à memória humana e desempenham um papel importante na melhoria das habilidades cognitivas humanas.
Primeiro, os exossomos podem promover o metabolismo energético nas células e aumentar o nível de energia do corpo. Isto é especialmente óbvio no cérebro humano porque o cérebro é um dos órgãos mais complexos do corpo humano e requer uma grande quantidade de energia para apoiar o pensamento, a memória e outras funções das pessoas. Se o nível de peroxissomos no corpo puder ser mantido de forma eficaz, a memória das pessoas será mais estável e duradoura.
Em segundo lugar, os exossomos podem promover a remoção de radicais livres no corpo e evitar que as células sejam danificadas por ataques de radicais livres. Os radicais livres são produtos do metabolismo celular. Eles existem em grandes quantidades no corpo humano e podem danificar a estrutura e a função das moléculas dentro das células. Se os peroxissomos do corpo puderem remover efetivamente esses radicais livres, a saúde e a estabilidade das células poderão ser mantidas, melhorando assim a memória e as habilidades cognitivas das pessoas.
Finalmente, os oxissomos também podem melhorar a capacidade antioxidante das pessoas, protegendo assim o corpo contra doenças. O estado de saúde das pessoas está intimamente relacionado à memória. Se o corpo estiver saudável, a memória e as habilidades cognitivas das pessoas também serão mais fortes. Os oxossomos são bons antioxidantes que protegem o corpo dos radicais livres e evitam que o corpo fique fraco devido a doenças.
Em suma, os exossomos têm um impacto muito significativo na memória e nas habilidades cognitivas humanas. Eles podem manter o metabolismo normal das células, proteger as células dos radicais livres e melhorar a capacidade antioxidante humana. Portanto, devemos manter ativamente os níveis de peroxissomos no corpo para melhorar ainda mais a nossa memória e capacidades cognitivas. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento. Essas substâncias são muito importantes para a memória e o aprendizado. Além disso, a Cistanche deserticola também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro receba nutrientes e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.
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O punicicácido pode atuar como um agonista do PPAR, aumentando a expressão de mRNA de PPAR-, PPAR-, PPAR- e PPAR-, e ligar-se a PPAR- e PPAR- [83,84]. Aumenta a expressão da proteína GLUT4 [85] e aumenta as propriedades antioxidantes da atividade HDL e PON1 [86,87].
Finalmente, o ácido púnico pode atuar como um inibidor da calpaína, que desempenha um papel fundamental na geração de ERO, e a calpaína pode desempenhar um papel na geração mitocondrial de ERO e na degradação do HDL [88].
3.2.1. O ácido púnico aumenta a expressão de receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs)
Existe uma relação entre o papel dos PPARs, como PPAR-, PPAR-/δ e PPAR- e doenças neurodegenerativas, particularmente a doença de Alzheimer. Dentro do cérebro, as atividades atribuídas ao PPAR- incluem a redução do estresse oxidativo, neuroinflamação, tau-hiperfosforilação, menor formação e agregação de A, metabolismo da glicose, autofagia, neurotransmissão e aspectos do metabolismo lipídico, como oxidação de acil-CoA graxo e biossíntese de PUFA.
Da mesma forma, o PPAR-/δ regula o processo de mielinização do sistema nervoso central, enquanto o PPAR- está envolvido na biogênese dos neurônios, na neuroinflamação e na neurodegeneração [89,90]. Em pacientes com doenças neurológicas, os PPARs são regulados negativamente [91].
Os efeitos do ácido púnico nos PPARs foram estudados ao longo do tempo. As evidências mostram que o ácido púnico diminui a inflamação induzida por citocinas pró-inflamatórias Fator de Necrose Tumoral Alfa (TNF-) e Interleucina 6 (IL-6) em pré-adipócitos 3T3-L1.
Da mesma forma, a expressão da proteína PPAR- aumentada pelo ácido púnico reduz a atividade transcricional da subunidade p65 do Fator Nuclear Kappa B (NFκB), reduz a expressão de mRNA do supressor da sinalização de citocina 3 (SOCS3) e atenua a proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B) induzida por TNF- [83,84].
Um estudo mais recente em fígado de camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura suplementada com nanoemulsões de PSO descobriu que o ácido púnico aumentou a expressão de genes relacionados ao metabolismo lipídico PPAR-, PPAR- e PPAR-, sintase de ácidos graxos (Fasn) e ligação a elementos reguladores de esterol. fator de transcrição (Srbp1), juntamente com genes antioxidantes (aldeído oxidase 1 (Aox1), glutationa S-transferase A4 (Gst4), NAD(P)H quinona desidrogenase 1 (Nqo1), Nrf2 e peroxiredoxina 1 (Prdx1), e diminuição níveis de IL-6 e TNF- [12].
O efeito do ácido púnico sobre os PPARs também está relacionado ao metabolismo do HDL. Coelhos suplementados com romã microencapsulada apresentaram composição lipídica modificada de partículas de HDL. PPAR e PPAR podem remodelar a estrutura do HDL através da regulação da expressão de genes relacionados ao metabolismo do HDL [86].
3.2.2. Participação do ácido púnico na inibição da hiperativação da Calpaína
As calpaínas são cisteína proteases dependentes de cálcio que têm sido implicadas em diversas doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a doença de Huntington. As calpaínas são importantes para a função sináptica e a neuroplasticidade, pois exercem um efeito neuroprotetor na expressão de bases, enquanto a superativação leva à neurotoxicidade. Calpaína-1 e calpaína-2são abundantes no cérebro e sua hiperativação está implicada nos estágios finais de doenças neurodegenerativas [92].
A calpaína-1 é superexpressa nos estágios finais da doença de Alzheimer, gerando fragmentos tóxicos de tau em resposta ao tratamento agregado A. Calpain-2, por outro lado, mostrou atividade precoce aumentada na patogênese da doença de Alzheimer em um modelo de camundongo e foi correlacionada com diminuição da função cognitiva e aumento de A em amostras de tecidos neocorticais de pacientes com Alzheimer [92,93].
Camundongos com fenologia induzida pela Doença de Machado-Joseph (MJD) apresentaram uma linha de base do sistema de calpaína superativada e levaram ao aumento da morte celular no cerebelo. A eliminação da calpaína-2 em camundongos com fenologia de DMJ induzida resultou em redução da neurotoxicidade e aumento da sobrevivência dos camundongos [94].
Sabe-se que os inibidores da calpaína têm efeitos neuroprotetores; portanto, as empresas farmacêuticas desenvolveram inibidores da calpaína como potenciais medicamentos terapêuticos para a doença de Alzheimer, entre outros DEs [95].
Os efeitos de inibição da calpaína contribuíram para os efeitos neuroprotetores exibidos pela nanoformulação de PSO comercializada como produto GranaGard®. A formulação contém altos níveis de ácido púnico e resultou na detenção da doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) por 60 a 80 dias, seguida por uma progressão mais lenta da doença [88]. Descobriu-se que esta mesma formulação reduz a formação de A, o acúmulo de quinase 5 dependente de ciclina (cdk5) e a principal enzima mitocondrial Citocromo c oxidase em camundongos transgênicos [43].
Além disso, estudos de esquiva confirmaram que o metabólito do ácido púnico, CLA, inibe o sítio ativo da µ-calpaína, exercendo efeitos neuroprotetores contra o H2O2 e induzindo a degradação do A em linhas celulares de neuroblastoma humano [96].
3.2.3. O ácido púnico induziu uma maior expressão de GLUT4
Outra ocorrência comum em diversas doenças neurodegenerativas é um distúrbio no metabolismo da glicose e na função e expressão dos transportadores de glicose. Por exemplo, o hipometabolismo da glicose devido a uma diminuição na expressão dos transportadores de glicose no cérebro ocorre na doença de Alzheimer [97].
Da mesma forma, sugere-se que distúrbios do metabolismo energético e da glicose desempenhem um papel no desenvolvimento da patologia da doença de Huntington [98]. O cérebro humano expressa dez diferentes transportadores de glicose independentes de sódio (GLUTs), que em conjunto com os cotransportadores de glicose dependentes de sódio (SGLTs) e a proteína SWEET uniporter, são responsáveis pela captação de glicose.
GLUT4 é um transportador de glicose sensível à insulina expresso no hipotálamo, córtex sensório-motor, cerebelo, hipocampo e hipófise. Seu papel fisiológico é desconhecido, mas algumas de suas funções sugeridas são seu envolvimento na detecção de glicose, na modulação da insulina no transporte de glicose em áreas distintas do cérebro e no transporte de glicose, em caso de alta demanda, para os neurônios motores [97,98].
Na doença de Alzheimer, juntamente com a diminuição da captação de glicose em áreas altamente ativas do cérebro, como o córtex, o hipocampo e os microvasos cerebrais, os transportadores de glicose (GLUT) diminuem [98,99]. A expressão prejudicada de GLUT-4 nos neurônios do hipocampo pode estar relacionada à perda de memória de curto prazo e à desorientação em pacientes com Alzheimer [100].
A suplementação com três cápsulas diárias de PSO em 52 pacientes obesos com diabetes tipo 2 mostrou um aumento na expressão do gene GLUT-4 e uma diminuição no açúcar no sangue em jejum [85]. Da mesma forma, foi observado um aumento na expressão de mRNA e proteína de GLUT4 em adipócitos 3T3-L1 tratados com ácido púnico [83].
3.2.4. Efeito do ácido púnico sobre HDL e PON1
Outro mecanismo relacionado às doenças relacionadas ao estresse oxidativo é a alteração da paraoxonase 1 (PON1) no plasma circulatório. A família de enzimas paraoxonase (PON) é um grupo de lactonases polimórficas com ampla especificidade de substrato que possuem potentes propriedades antioxidantes, antiinflamatórias e antiapoptóticas.
Eles são altamente encontrados em HDLs, e a PON1 associada ao HDL ajuda a prevenir a oxidação do LDL [101,102]. Baixos níveis de colesterol PON1 e HDL estão associados a uma alta vulnerabilidade ao dano oxidativo de lipídios, proteínas e DNA e a uma resposta imunoinflamatória elevada.
A diminuição do conteúdo de PON1 também está relacionada aos efeitos neurotóxicos das vias imunoinflamatórias e nitro-oxidativas em pessoas que sofrem de distúrbios neuroprogressivos, como transtorno depressivo maior, transtorno bipolar e esquizofrenia (103). Nos NDs, foram relatadas alterações na PON1 plasmática circulatória [101]. Além disso, a redução nos níveis de PON1 é comum em pacientes com DP em comparação com pessoas saudáveis [104].
A romã induz modificações na composição e funcionalidade lipídica das lipoproteínas de alta densidade (HDL). Os coelhos foram suplementados durante 30 dias com romã microencapsulada, que induziu aumento do colesterol HDL e fosfolipídios HDL, diminuição dos níveis de esfingomielina não HDL e redução do conteúdo da relação triglicerídeos-fosfolipídios. Houve um aumento na funcionalidade do HDL e melhorou a resistência à oxidação, provavelmente como resultado da redução dos níveis de triglicerídeos do HDL e de um aumento na atividade da PON1 [86].
Em um estudo semelhante, mulheres com síndrome coronariana aguda foram suplementadas com romã microencapsulada por 30 dias, o que deslocou a distribuição de HDL grande para partículas intermediárias e pequenas, e foi observada diminuição dos valores de intriglicerídeos e aumento da atividade da PON1. A remodelação do HDL não alterou a afinidade da lipoproteína pela PON1, uma vez que a atividade da PON1 permaneceu constante antes ou depois da suplementação.
Isso significa que a maior atividade da PON1 após a suplementação de romã se deve à sua maior síntese [87]. Além disso, os isômeros CLA, particularmente c9 e t11, ajudam a proteger a PON1 da oxidação oxidativa e da estabilização de maneira dependente da concentração, ligando-se a um sítio de ligação específico em uma molécula de PON1 [102].
Como a romã microencapsulada é composta de muitos componentes nutracêuticos benéficos, incluindo o ácido púnico, novos estudos precisam ser realizados para explorar o efeito direto do ácido púnico na PON1 e no HDL. Em resumo, o ácido púnico (PuA) pode atuar como (1) um agonista dos PPARs. , que reduz a neuroinflamação e a hiperfosforilação da tau e conduz menos formação e agregação de A.
O ácido púnico reduz a formação de A (2) inibindo a ativação da calpaína e da quinase 5 dependente de ciclina (cdk5), limitando a hiperfosforilação da proteína tau. Da mesma forma, (3) PuA aumenta a expressão da proteína GLUT4 regulando o metabolismo cerebral da glicose, reduzindo a resistência à insulina e reduzindo a hiperfosforilação das proteínas tau. Como parte de seus fortes efeitos antioxidantes, (4) o PuA aumentou as propriedades antioxidantes da atividade de HDL e PON1, reduzindo a geração de ROS e a peroxidação lipídica (Figura 6).
4. Observações Finais e Perspectivas Futuras
O ácido púnico é um importante composto nutracêutico na prevenção e tratamento de doenças neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson e doença de Huntington.
O ácido púnico pode diminuir o dano oxidativo e a inflamação, aumentando a expressão de receptores ativados por proliferadores de peroxissoma. Além disso, pode reduzir a formação de depósitos de beta-amilóide e a hiperfosforilação da tau, aumentando a expressão da proteína GLUT4 e a inibição da hiperativação da calpaína. Romã microencapsulada, com altos níveis de ácido púnico, aumenta a atividade antioxidante da PON1 no HDL.
Da mesma forma, formulações de romã encapsulada com altos níveis de ácido púnico demonstraram aumento na atividade antioxidante da PON1 no HDL. No entanto, o ácido púnico apresenta permeabilidade muito baixa através da barreira hematoencefálica, resultando em efeitos muito limitados nas doenças neurológicas.
Para superar esse desafio, as formulações direcionadas ao cérebro que contornam a BHE apresentam melhores resultados na diminuição dos sintomas da ND, como diminuição da expressão do gene da proteína precursora da amiloide, estresse oxidativo e neuroinflamação. Estudos futuros que enfocam o efeito do ácido púnico na neurodegeneração precisam estar atentos ao efeito da BBB na biodisponibilidade cerebral da molécula bioativa e tentar desenvolver mecanismos de entrega específicos que permitam o exercício de efeitos localizados.
Contribuições dos autores: Conceitualização, MA-R. e DG-F.; investigação, CMG-V.; redação-elaboração do rascunho original, CMG-V.; redação-revisão e edição, MA-R., MM-Á., DG-F. eC.MG-V.; visualização, MA-R., DG-F. e MM-Á. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento: Este trabalho foi apoiado pela bolsa Claudia Melissa Guerra Vázquez do Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) [CVU1078786] e pela Escola de Engenharia e Ciências do Tecnológico de Monterrey.
Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido: Não aplicável.
Agradecimentos: Os autores agradecem ao Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT), pela bolsa Claudia Melissa Guerra Vázquez [CVU 1078786] e às Cátedras de Nutriômica e Tecnologias Emergentes e Pesquisa de Bioprocessos do Tecnológico de Monterrey. As figuras foram criadas com BioRender.com.
Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.
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