Alvos alternativos para combater a doença de Alzheimer: foco nos astrócitos, parte 1

Resumo:

Os tratamentos disponíveis para pacientes afetados pela doença de Alzheimer (DA) não são curativos. Numerosos ensaios clínicos falharam nas últimas décadas. Portanto, os cientistas precisam explorar novos caminhos para combater esta doença.

A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa que está intimamente relacionada com a memória e geralmente ocorre em idosos. A doença faz com que o cérebro do paciente encolha gradualmente e perca muitas funções neurológicas importantes, incluindo memória, pensamento, linguagem e controle dos movimentos corporais. Quando os pacientes perdem um grande número de células nervosas, podem descobrir que a sua memória começa a ter problemas, o que é também um dos sintomas mais óbvios e preocupantes para muitos pacientes de Alzheimer.

Embora a doença de Alzheimer provoque um declínio gradual da memória, devemos prestar atenção ao facto de que a doença de Alzheimer não é sinónimo de perda de memória. O diagnóstico e o tratamento precoces podem aliviar significativamente a doença e permitir que os pacientes mantenham uma vida relativamente saudável e feliz. Comparado ao tratamento convencional, o tratamento medicamentoso tem um efeito significativo no alívio dos sintomas e no retardamento da doença. Além disso, tratamentos auxiliares, como fisioterapia e fonoaudiologia, também podem ser usados ​​para ajudar os pacientes a manter o estado físico e mental ideal.

Além disso, há muitas medidas que a família e os cuidadores do paciente podem tomar para ajudar os pacientes a manter uma vida diária normal. Por exemplo, desenvolver um plano diário regular, seguir uma dieta regular, participar em atividades sociais, etc., podem ajudar os pacientes a retardar a progressão da doença e a manter a autonomia cognitiva e comportamental. Além disso, a companhia e o apoio de familiares e amigos também podem impactar positivamente os pacientes, tornando-os mais otimistas.

Em suma, embora a doença de Alzheimer prejudique a memória dos pacientes, o tratamento e os cuidados activos podem ajudar os pacientes a manterem relativa saúde e felicidade. Acredito que enquanto toda a nossa sociedade prestar atenção e apoiar, poderemos levar uma vida melhor a todos os pacientes. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche é uma medicina tradicional chinesa com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia do Cistanche vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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Na presente revisão, resumimos brevemente os mecanismos patológicos da DA conhecidos até o momento, com base nos quais diferentes ferramentas terapêuticas foram projetadas. Em seguida, nos concentramos em uma abordagem específica que tem como alvo os astrócitos. Na verdade, essas células cerebrais não neuronais respondem a qualquer insulto, lesão ou doença cerebral, incluindo a DA.

O estudo dos astrócitos é complicado pelo fato de que eles exercem uma infinidade de funções homeostáticas, e suas alterações induzidas pela doença podem ser específicas do contexto, do tempo e da doença. No entanto, esta área de pesquisa complexa, mas fervorosa, produziu uma grande quantidade de dados visando diferentes funções astrocíticas usando abordagens farmacológicas.

Aqui, revisamos os achados mais recentes da literatura que foram publicados nos últimos cinco anos para estimular novas hipóteses e ideias para trabalhar, destacando a peculiaridade da palmitoiletanolamida em modular os astrócitos de acordo com seu estado morfofuncional, o que em última análise sugere uma possível doença potencial. -modificar a abordagem terapêutica para DA.

Palavras-chave: doença de Alzheimer; astrócitos; astrogliose; beta-amilóide; neuroinflamação; neuroproteção; gliose reativa; palmitoiletanolamida.

1. Introdução

Aducanumab, um anticorpo monoclonal dirigido contra a forma agregada do peptídeo beta-amilóide (A), foi a última tentativa infrutífera de tratar a doença de Alzheimer (DA).

No início de Novembro de 2020, especialistas do Comité Consultivo de Medicamentos para o Sistema Nervoso Periférico e Central da Food and Drug Administration expressaram algumas preocupações sobre a real eficácia do aducanumab, dificultando assim a sua alegação de marketing [1].

O ADfield tinha grandes expectativas para os ensaios clínicos de aducanumab, principalmente porque este anticorpo monoclonal IgG1 humano foi concebido para se ligar selectivamente a agregados A, incluindo oligómeros solúveis e fibrilas insolúveis, mas não monómeros [2], sugerindo a possibilidade de superar abordagens anteriormente falhadas de outros anticorpos anti-A. .

Infelizmente, os objetivos nunca foram alcançados, apesar de terem sido bem demonstrados no nível pré-clínico e nas fases iniciais do ensaio clínico. Este evento revela mais uma vez as limitações da pesquisa básica e médica ansiosamente focada em neutralizar A na DA [3].

A DA é a forma mais comum de demência em idosos, afetando cerca de 47 milhões de pessoas em todo o mundo [4]. A maioria dos casos de DA são esporádicos, afetando pessoas com mais de 65 anos, e o envelhecimento representa o maior fator de risco [5].

À medida que a esperança de vida aumenta, é razoável prever que o número de pacientes com DA aumentará nas próximas décadas. No entanto, outros fatores de risco foram identificados além da idade avançada.

Dados epidemiológicos crescentes apoiam a existência de uma ligação entre distúrbios metabólicos e DA [6–10], e também foi sugerida uma correlação entre traumatismo cranioencefálico e risco futuro de demência. O risco de desenvolver DA ou demência vascular aumenta em muitas condições patológicas do coração e dos vasos sanguíneos, incluindo insuficiência cardíaca, diabetes, acidente vascular cerebral, pressão arterial elevada e níveis elevados de colesterol [11].

A história familiar e a hereditariedade são os factores de risco mais importantes para a forma genética desta doença, que afecta cerca de 1% dos indivíduos com DA, e cujos sintomas aparecem já aos 35 anos de idade [12].

Em contraste com a hereditariedade e o envelhecimento, que são factores não modificáveis, outros factores de risco poderiam ser controlados através da melhoria geral do estilo de vida e da gestão eficaz de condições pouco saudáveis. Na verdade, o envelhecimento saudável, que inclui exercício físico e mental, uma dieta equilibrada, manter-se socialmente ativo e evitar fumar, preserva o bem-estar do corpo e do cérebro e reduz o risco de desenvolver demência [13–15].

Em nível molecular, a presença de duas características peculiares caracteriza o ADbrain: (I) placas senis, formadas pela deposição de peptídeos A no espaço extracelular, e (II) emaranhados neurofibrilares (NFTs), devido à hiperfosforilação de microtúbulos. proteínas tau associadas.

Um conjunto crescente de evidências indica, no entanto, que as placas senis e os NFTs por si só não são responsáveis ​​pelas deficiências cognitivas observadas na DA [16]. A neuroinflamação e as respostas astrocíticas e microglia anormais exercem um papel fundamental na patogênese e progressão da DA, destacando assim a complexidade desta patologia [17–19].

A DA pode ser considerada como um continuum que se estende por décadas [20], com modificações cerebrais que começam 10 a 20 anos antes das manifestações clínicas e mudam ao longo da progressão da doença [21].

Vários estágios clínicos foram classificados, como DA assintomática, pré-clínica, prodrômica, leve, moderada e grave [22,23], também chamada de estágio 1 a estágio 6 [24,25].

Cada estágio é caracterizado por alterações moleculares peculiares que podem representar possíveis alvos para diferentes abordagens terapêuticas [26–28]. A DA é uma doença neurodegenerativa que afeta a memória e a cognição. Além do comprometimento progressivo das habilidades mentais, geralmente aparecem outros sintomas não cognitivos debilitantes, incluindo distúrbios do sono, perda de apetite e condições neuropsiquiátricas, incluindo depressão e/ou apatia [29,30].

Nos estágios mais avançados, os sintomas pioram o suficiente para interferir nas atividades diárias, de modo que as pessoas que sofrem de DA precisam de cuidados contínuos. Como resultado, o fardo económico da DA é impressionante, principalmente porque os medicamentos actualmente aprovados não são curativos.

Apesar de décadas de intensa pesquisa, não há tratamentos disponíveis para interromper, retardar ou curar a DA, e a terapia ainda depende de inibidores da colinesterase (donepezil, rivastigmina e galantamina) e do antagonista N-metil-D-aspartato (NMDA), memantina.

Qualquer um desses medicamentos ajuda ligeiramente a controlar os sintomas comportamentais, a preservar as habilidades mentais e a retardar a progressão da doença. No entanto, os seus efeitos são reversíveis e diminuem ao longo do tempo devido à progressão contínua da doença [31,32]. Um diagnóstico final e confirmado de DA só pode ser feito através da identificação post-mortem de características histopatológicas.

Sempre que se suspeita que um paciente tenha DA, ele já está em um estágio leve ou moderado da patologia, e já ocorreram disfunções e perdas neuronais irreversíveis substanciais. Hoje em dia, os médicos concordam que intervir na fase inicial da doença pode levar a um melhor resultado [22,33].

Para tanto, será necessário identificar marcadores biológicos que permitam o diagnóstico na fase assintomática (ou, no máximo, prodrômica) da doença, reconhecer indivíduos assintomáticos de risco e encaminhá-los para o uso de medicamentos modificadores da doença.

Esta abordagem pode ser insidiosa e difícil de alcançar, uma vez que se insere no domínio dos cuidados preventivos. Apesar do estágio pré-clínico da DA poder representar uma janela temporal na qual pode ser possível reduzir a incidência e progressão da doença [34], poucos dados pré-clínicos estão disponíveis até o momento nesta fase da patologia [35].

Para desenvolver abordagens terapêuticas preventivas para a DA nos próximos anos, os principais mecanismos neurobiológicos da DA precisam de ser esclarecidos. Nesta revisão, discutimos as descobertas mais recentes sobre mecanismos antigos e novos implicados na DA, com uma referência particular ao papel desempenhado. pelas células gliais. As funções homeostáticas cerebrais exercidas pela glia podem representar uma nova perspectiva no manejo da DA, oferecendo novas estratégias para o tratamento desta doença.

2. Antigos e novos mecanismos fisiopatológicos na DA

2.1. A hipótese da cascata amilóide

A correlação entre a deposição de A e a demência tem sido extensivamente estudada durante as últimas décadas, e a via amiloidogênica tem sido amplamente investigada como um alvo para o desenvolvimento de medicamentos [36]. O próprio Alois Alzheimer descreveu a presença de placas durante o exame histológico do cérebro de seu paciente chamado Augustine [37,38].

Mais tarde, essas placas foram reconhecidas como depósitos de proteínas, principalmente peptídeos A [39,40]. Várias formas de peptídeos A foram encontradas em cérebros com DA [41,42]. Estudos longitudinais de PET demonstraram que as proteínas começam a se depositar cerca de duas décadas antes do aparecimento dos primeiros sintomas [43]; assim, a formação de placa é um processo lento e prolongado.

As placas se acumulam extensivamente em todo o córtex, sendo os lobos occipital e temporal os mais afetados [44]. Os peptídeos A são gerados pela clivagem da proteína precursora amiloide transmembrana tipo I (APP), uma proteína expressa de forma onipresente, cujas funções biológicas permanecem obscuras [45, 46]. A APP é particularmente abundante no cérebro e as evidências mostram que ela possui propriedades tróficas [47].

Ele desempenha um papel no desenvolvimento do cérebro, promovendo a proliferação de células-tronco neurais (NSC), a diferenciação celular e a maturação neuronal [46,48]. A APP parece necessária para a sinaptogênese, remodelação de sinapses e crescimento de neuritos [49,50], bem como crescimento axonal após lesão no cérebro adulto [51].

Foi levantada a hipótese de um papel neurodegenerativo para APP cerebral, mesmo que os mecanismos moleculares ainda não tenham sido elucidados. A produção de APP aumenta em algumas condições fisiológicas, como durante a maturação e diferenciação neuronal, e em algumas condições patológicas, incluindo DA, trauma cerebral e Síndrome de Down [52].

Para complicar o quadro, o splicing transcricional alternativo poderia criar de 8 a 11 isoformas diferentes de APP [53]. O processamento enzimático de APP produz vários peptídeos com funções distintas através de três vias proteolíticas diferentes, entre as quais apenas uma parece ser amiloidogênica.

Este processo libera principalmente dois monômeros de A: cerca de 90% é A 40, que é considerado não tóxico porque não se autoagrega muito, e o restante é constituído principalmente por peptídeos A mais longos [54].

Sendo mais hidrofóbicos e propensos a agregar-se do que as isoformas mais curtas, o A 42 e o A 43 poderiam formar oligômeros e fibrilas; portanto, são considerados isoformas neurotóxicas [36,55]. Além de A 42 e A 43, alguns relatos consideram também o domínio intracelular da proteína precursora de amilóide envolvido na fisiopatologia da DA [52,56,57].

Acredita-se que a via não amiloidogênica não gere A tóxico e uma terceira via proteolítica foi recentemente descrita, envolvendo uma η-secretase que corta o domínio extracelular da APP liberando um ectodomínio solúvel.

As funções biológicas de todos os peptídeos produzidos através desta via recentemente descrita ainda não foram divulgadas. Embora a maioria dos estudos de pesquisa tenha investigado a neurotoxicidade dos peptídeos A, eles também exercem funções biológicas.

Eles não são expressos abundantemente, mesmo em ADbrains (58), e executam ações tróficas, incluindo especificação e proliferação do destino celular. A aplicação exógena de peptídeos A solúveis e fibrilares (mas não de formas oligoméricas) estimula a proliferação de células-tronco embrionárias humanas (ESC) [59]. Os peptídeos oligoméricos A reduzem o potencial proliferativo do NSC humano, promovendo sua diferenciação em direção às células gliais em vez das células neuronais (60).

O A 40 parece melhorar preferencialmente a neurogênese, enquanto o A 42 parece promover a gliogênese [61,62]. Alguns autores também observaram neurogênese induzida por oligômeros de A 42, e não de A 40, em NSCs do hipocampo de ratos [63]. Mais estudos são necessários, uma vez que esses resultados contraditórios são provavelmente devidos às diferentes formas de A utilizadas.

A hipótese da cascata amilóide afirma que o acúmulo progressivo e a oligomerização de A 42 criam placas difusas no parênquima cerebral, causando neuroinflamação e, mais tarde, emaranhados neurofibrilares, levando em última análise à disfunção ou perda sináptica e à morte neuronal [36,64].

Esta hipótese foi formulada após a identificação do gene APP no cromossomo 21, juntamente com a observação de que as pessoas afetadas pela Síndrome de Down desenvolvem sintomas semelhantes aos da DA no início da vida. Várias mutações de codificação patogênica no gene APP foram identificadas e associadas ao início da DA autossômica dominante (64–66).

Esta hipótese é apoiada pela correlação entre mutações autossômicas dominantes em APP e genes que codificam partes da secretase, como presenilina (PSEN) 1 e PSEN2, com a incidência de DA [36,64,67]. de peptídeos A também poderia explicar seu acúmulo no cérebro.

Uma proteína envolvida tanto na depuração de A quanto na sua capacidade de agregar e formar fibrilas é a apolipoproteína E (apoE) [68,69]. Os portadores homozigotos da isoforma ε4 apresentam um risco cerca de 12- vezes maior de desenvolver DA esporádica, enquanto os portadores da isoforma ε2 menos frequente apresentam um risco baixo de DA [70,71].

Apesar de todas as descobertas que apoiam fortemente a hipótese da cascata amilóide, outros dados sugerem, em vez disso, que a acumulação de placas senis no cérebro não se correlaciona com o comprometimento cognitivo.

Na verdade, o acúmulo cerebral maciço de placas A também foi observado em indivíduos sem qualquer comprometimento cognitivo. Além disso, a redução da carga A pela imunoterapia não melhora a cognição em pacientes com DA [72]. Além disso, todos os ensaios clínicos realizados até agora visando a produção ou a acumulação de A falharam.

O debate é fervoroso na literatura e, sem dúvida, mais estudos são necessários para esclarecer o(s) mecanismo(s) preciso(s) pelos quais os depósitos de A levam à formação de emaranhados e, portanto, à neurodegeneração [3].

2.2. Emaranhados Neurofibrilares

Os emaranhados neurofibrilares são considerados essenciais para o diagnóstico neuropatológico da DA [26]. Eles são feixes intraneuronais de filamentos feitos de proteínas tau hiperfosforiladas associadas a microtúbulos (73).

Seu acúmulo causa uma perda de microtúbulos do citoesqueleto e proteínas associadas à tubulina, resultando em modificações morfológicas em dendritos e axônios neuronais (74).

Como o aparecimento de NFT no cérebro parece seguir um padrão, em um artigo seminal, Braakand Braak propôs classificar a DA em seis estágios com base em achados neuropatológicos [44,75].Em condições fisiológicas, a proteína tau está localizada principalmente no axônio, e é essencial para a estabilização dos microtúbulos [76].

Sua fosforilação é altamente provável porque a tau possui 85 locais potenciais de fosforilação que são facilmente acessíveis devido à estrutura desdobrada da proteína [77]. A tau foi encontrada mal localizada (sorteada) no compartimento somatodendrítico nos estágios iniciais da DA.

Como a carga de NFT se correlaciona com o declínio cognitivo e a perda de sinapses [74], um papel para a classificação incorreta de tau foi proposto na DA [78], que serve como critério diagnóstico para o estadiamento da progressão da doença [79].

Curiosamente, a fosforilação anormal da tau é detectável mesmo antes da formação do NFT. De acordo, a redução da tau tem efeitos benéficos em modelos pré-clínicos de DA, enquanto a localização da taum dos axônios para os dendritos tem efeitos prejudiciais [80,81].

Em geral, as principais modificações da tau encontradas na DA são hiperfosforilação, classificação incorreta, agregação de ferramentas e filamentos formando filamentos helicoidais emparelhados, dissociação de microtúbulos e outras modificações pós-traducionais (78).

Mutações nos genes que codificam a tau não foram associadas à DA. No entanto, camundongos tauknockout apresentam alterações muito leves no crescimento de neuritos e nenhum defeito relacionado aos microtúbulos [82,83]. Descobertas humanas mostraram que a densidade dos microtúbulos está diminuída em pacientes com DA, mas essa redução surpreendentemente não está relacionada às anormalidades da tau [84].

Consistente com o acima exposto, uma simples perda da função da tau não é suficiente para explicar a perda de microtúbulos observada na DA e outros mecanismos estão provavelmente envolvidos. Várias terapias direcionadas à tau para a DA foram propostas.

Essas abordagens baseiam-se principalmente em (i) inibição de quinases (responsáveis ​​pela fosforilação aberrante da tau), (ii) inibição da agregação da tau e (iii) estabilização de microtúbulos. A imunoterapia direcionada à tau em ensaios clínicos mostrou alta toxicidade e/ou falta de eficácia e foi descontinuada [85].

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