Potencial Terapêutico dos Glicosídeos Feniletanoides: Uma Revisão Sistemática

Abstrato:

Glicosídeos feniletanoides(PhGs) são geralmente compostos fenólicos solúveis em água que ocorrem em muitas plantas medicinais. Até junho de 2020, mais de 572 PhGs foram isolados e identificados. PhGs possuemantioxidante,neuroprotetor, anti-inflamatório, antibacteriano, antiviral, antidiabético, anticâncer, epropriedades antiobesidade. Apesar desses benefícios promissores, os PhGs não conseguiram cumprir suas aplicações terapêuticas devido à sua baixa biodisponibilidade. As tentativas de entender suas vias metabólicas para melhorar sua biodisponibilidade são investigadas. Neste artigo de revisão, vamos primeiro resumir o número de compostos PhGs que não é preciso na literatura. As informações mais recentes sobre as atividades biológicas, relações estrutura-atividade, mecanismos e especialmente as aplicações clínicas dos PhGs serão revisadas. A biodisponibilidade dos PhGs será resumida e os fatores que levam à baixa biodisponibilidade serão analisados. Avanços recentes em métodos como bioenhancers e nanotecnologia para melhorar a biodisponibilidade de PhGs também são resumidos. As lacunas científicas existentes de PhGs no conhecimento também são discutidas, destacando as direções de pesquisa no futuro. Palavras-chave: Glicosídeos feniletanoides; Biodisponibilidade; Acteósido; Salidroside;Echinacoside

Especificação de glicosídeos feniletanoides em Cistanche Herba

Introdução

Os glicosídeos feniletanoides (PhGs) são geralmente compostos fenólicos solúveis em água que ocorrem em muitas plantas medicinais. PhGs foram isolados das raízes, caules, cascas, folhas, flores, frutos e sementes de plantas medicinais, bem como de culturas de células em suspensão, tecidos de calos e culturas de raízes pilosas. Eles também são encontrados em vários alimentos à base de plantas, como flores comestíveis e chá. No entanto, seus acúmulos em cada órgão vegetal podem variar consideravelmente1-3 . As principais PhGs são relatadas nas famílias Acanthaceae, Berberidaceae, Asteraceae, Gesneriaceae, Lamiaceae, Loganiaceae, Magnoliaceae, Oleaceae, Orobanchaceae, Plantaginaceae, Portulacaceae, Rosaceae, Scrophulariaceae e Verbenaceae4. Por exemplo, um total de 69, 51, 21 e 16 PhGs foram isolados de Cistanche herba5, Forsythiae fructus6, Magnoliae officinalis7 e Houttuynia cordata8, respectivamente. Acteoside (também conhecido como acteoside), um dos PhGs representativos, é amplamente distribuído na família Lamiaceae, Plantaginaceae, Scrophulariaceae e Orobanchaceae9. Em 1994, Jiménez e Riguera resumiram as estruturas e atividades biológicas de 155 PhGs relatados antes de 19922. Em 2008, Fu e cols. forneceu uma visão geral dos avanços em 190 novos PhGs isolados de 1997 a 200710 . As informações detalhadas de 116 novos PhGs identificados durante 2009-2016 foram fornecidas em 20163 . Na presente revisão, resumimos os 111 PhGs11-56 que não foram revisados ​​anteriormente (1993-1997, 2007-2009 e 2016-presentes) na Tabela 1 e na Tabela 2. As últimas novo PhGs (Ginkgoside C e D) foi publicado em 16 de junho de 2020. Até junho de 2020 foram identificados até 572 PhGs da natureza. Esses 572 PhGs estão distribuídos em 21 ordens e 35 famílias do reino vegetal (Figura 1). Ressalta-se que alguns PhGs identificados não foram publicados em inglês. Assim, o número real identificado deve ser superior a 572. Em geral, a estrutura básica dos PhGs consiste em uma unidade hidroxifeniletil como uma aglicona que está ligada a uma fração de açúcar principalmente uma -D-glicopiranose através de uma ligação glicosídica na C{{41 }} local. Na maioria dos casos, a fração de glicose é esterificada com um derivado de ácido hidroxicinâmico, como ácido cafeico, ácido cumárico, ácido cinâmico e ácido ferúlico. Ramnose, xilose, arabinose, alose, galactose e apiose, entre outros, também podem ser ligados ao resíduo de glicose (Figura 2, Tabela 1 e 2). A diversidade de porções de açúcar e hidroxifeniletila tornam a variação abundante de PhGs. Geralmente, o número de açúcares varia de um a três. No entanto, resíduos de quatro e cinco açúcares também são encontrados ocasionalmente. De acordo com o número de açúcares ligados às porções hidroxifeniletílicas, os PhGs podem ser classificados em PhGs monossacarídicos, PhGs dissacarídicos, PhGs trissacarídicos, PhGs tetrassacarídicos e PhGs pentassacarídicos4. Até o momento, existem 10 PhGs tetrassacarídicos relatados, a saber, magnolosídeos C57, ballotetroside58, tricosanthoside B59, marruboside60, velutinoside I61, velutinoside II61, lunariifolioside62, raduloside63, barlerinoside64 e poliumoside B65. Apenas um PhGs pentassacarídeo chamado yulanosídeo A de M.salicifolia foi relatado em 201566

A maioria dos PhGs purificados são pós amorfos brancos, amarelos ou amarelos com alta polaridade. São solúveis em solventes polares, mas insolúveis em solventes orgânicos apolares67. Pelas características da forte absorção ultravioleta (UV) em PhGs, é fácil monitorar esses compostos por espectrofotômetro UV. Os espectros UV específicos de cada PhGs também podem servir como um índice para deduzir a estrutura. Por exemplo, os picos de absorção de UV de Acteoside e isoActeoside são 232, 246, 289, 332 nm e 232, 246, 286, 328 nm, respectivamente68. E o deechinacosidesão 236, 288, 330 nm69. Os PhGs e os extratos ricos em PhGs exibiram vários benefícios, como atividade antioxidante, efeito neuroprotetor, atividade anti-inflamatória, atividade antibacteriana, atividade antivírus, atividade antidiabética, atividade anticancerígena e atividade antiobesidade3,9. Figura 3 mostra o número de artigos e vezes citados de artigos indexados na Web of Science relacionados a "PhGs", ilustrando um aumento significativo na publicação nesta área. Embora mais de 572 PhGs tenham sido isolados e identificados, apenas alguns deles são extensivamente estudados. Por exemplo, o número de artigos sobre salidroside, Acteoside,echinacoside, forsythoside e isoActeoside são 1746, 1258, 538, 370 e 230, respectivamente. E os números de citações dos artigos sobre Acteoside, salidroside,echinacoside, forsythoside e isoActeoside são 19356, 14352, 6468, 3234 e 4098, respectivamente. Outros PhGs têm menos de 100 trabalhos publicados. O número de artigos publicados e o número de citações dos artigos de PhGs específicos também são mostrados na Figura 3. Apesar das muitas atividades biológicas promissoras, os PhGs não conseguiram cumprir as aplicações terapêuticas devido à baixa biodisponibilidade oral3. A biodisponibilidade do Acteoside foi de 0,12 por cento em ratos após a administração de Acteoside nas dosagens de 100 mg/kg de administração oral (po) e 3 mg/kg de injeção intravenosa (iv) 70 , mas a biodisponibilidade de vActeosidein cães foi de cerca de 4 por cento após a administração de vActeoside em 40 mg/kg de administração intragástrica (ig) e 5 mg/kg iv71. A biodisponibilidade deechinacoside, and angoroside C in rats at the dose of 100 mg/kg i.g. and 5 mg/kg i.v., was reported to be 0.83%72 and 2.1%73 , respectively. The bioavailability of forsythiaside (100 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.) and poliumoside (200 mg/kg p.o. and 10 mg/kg i.v.) in rats was 0.5%74 and 0.69%75 , respectively. Feng et al. compared the pharmacokinetic and bioavailability characteristics of savaside A, vActeoside and isovActeosidein rats after the compounds were given at the dosages of 1000 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.. The bioavailability order of the three PhGs appears to be vActeoside> isovActeoside>savaside A76 . Zhang et al investigaram a farmacocinética de quatro PhGs (vActeoside isovActeoside martynoside e crenatoside) após a administração oral de 10.0 g de erva bruta de Acanthus ilicifolius /kg a ratos. Embora os quatro PhGs compartilhem estruturas moleculares semelhantes, eles exibiram diferentes meias-vidas de eliminação (T1/2) e diferentes áreas sob as curvas (AUC0–t), variando de 3,4 a 9,0 h e 1826,3 a 23,6 ug/L×h, respectivamente77. Diferentes dosagens e padrões administrativos podem afetar a biodisponibilidade de PhGs. No entanto, há uma exceção. A biodisponibilidade do salidroside foi relatada em 51,97 por cento 78 . Quanto às razões pelas quais a biodisponibilidade do salidroside foi significativamente maior do que outros PhGs, isso pode ser atribuído à sua estrutura relativamente simples (Figura. 2). O salidroside pertence aos PhGs monossacarídicos constituídos por feniletanol e sacarose, e a polaridade relativamente grande permitiu que fosse facilmente excretado da urina sem processos metabólicos complicados. A absorção mais elevada do salidroside pode também conduzir à sua biodisponibilidade obviamente mais elevada do que outros PhGs (secção 5.1). Inúmeras abordagens como bioenhancers, encapsulamento de -ciclodextrina, PhGs lipossomais, nanopartículas e complexo fosfolipídico têm sido aplicadas para melhorar a biodisponibilidade de PhGs. Houve uma série de comentários sobre PhGs desde os anos 90. Já em 1994, Jiménez e Riguera revisaram o isolamento, purificação, bem como estrutura e atividade biológica de PhGs2. Pan et ai. destacou as atividades farmacológicas de PhGs naturais em 200379 . Fu et ai. resumiram a fitoquímica e a bioatividade de PhGs em 200810. Radev et al. publicaram uma minirevisão sobre os efeitos farmacológicos dos PhGs em 201080 . Xue e Yang resumiram os avanços na fitoquímica, farmacologia e farmacocinética de PhGs em 20163. Alipieva et al. revisaram a biossíntese e o significado farmacológico do vActeoside, o glicosídeo feniletanoide mais popular, em 20149 . Liu et ai. generalizou a distribuição, métodos de extração, farmacocinética pobre e usos terapêuticos deechinacosideem 201881. Tao et ai. deu um resumo detalhado de estudos químicos, farmacológicos, toxicológicos e clínicos de várias espécies de Rhodiola com salidroside como constituintes químicos característicos em 201982. No entanto, não há revisões abrangentes sobre a estabilidade, biotransformação, aplicação clínica e biodisponibilidade de PhGs. Esta revisão irá resumir as informações mais recentes sobre química, farmacologia, estabilidade, aplicação clínica, farmacocinética, metabólitos e biotransformação de PhGs. Avanços recentes em métodos como bioenhancers e nanotecnologia para melhorar a biodisponibilidade de PhGs também serão resumidos. As lacunas científicas existentes de PhGs no conhecimento também são discutidas, destacando direções de pesquisa no futuro

2. Farmacologia dos PhGs

PhGs foram relatados como tendo várias bioatividades em modelos celulares e animais. Aqui, os potenciais benefícios para a saúde dos PhGs são resumidos, e a relação estrutura-atividade e os mecanismos da farmacologia dos PhGs são destacados.

2.1 Atividade antioxidante e sequestrante de radicais livres deGlicosídeos feniletanoides

Muitos PhGs e extratos ricos em PhGs mostraram uma poderosa atividade antioxidante. Dois novos PhGs denominados macrofilosídeo E e macrofilosídeo F, juntamente com oito PhGs conhecidos (jionosídeo C, forsythoside B, alissonosídeo, Acteoside, isoActeoside, martinoside, isomartinoside e leucosceptoside) foram isolados de Callicarpa macrophylla. Todos os dez PhGs mostraram efeito antioxidante de alto a moderado com o IC50 de 2,72 a 38,65 μM no ensaio DPPH43. Acteosídeo isolado de Plantago major pode eliminar significativamente tanto o radical DPPH (IC50, 11,27 μM) quanto os radicais superóxido (IC50, 1,51 μM). Acteoside também pode inibir a produção induzida por lipopolissacarídeo de óxido nítrico em macrófagos RAW264.7 (IC50, 75,0 μM) 83. Sete PhGs (plantalide A, vActeoside plantamajoside, martynoside, himaloside B, desrhamnosyl isovActeosideand plantainoside D) descobertos de P. asiatica mostraram radical DPPH atividade de eliminação com os valores IC50 variando de 22,9–88,5 μM. Enquanto outros 22 compostos de P. asiatica apresentaram atividade antioxidante fraca85. Além disso, VACteosidevActeoside e salidroside demonstraram ser dois PhGs principais que contribuem para as grandes capacidades antioxidantes das flores de Osmanthus fragrans85. Todos os nove PhGs (magnolosídeos Ia, Ib, Ic, IIa, IIb, IIIa, Iva e Va e crassifoliosídeo) de M. officinalis foram encontrados para possuir forte potencial de eliminação de radicais livres com IC50 variando de 11,79 a 20,99 μM, e magnolosídeo Ia (IC50, 11,79 μM) foi o mais forte86 . A capacidade de eliminação de radicais DPPH de crassifolioside (IC50, 21,38 μM), magnoloside IIa (22,94 μM) e magnoloside IIb (24,62 μM) foi mais fraca do que a de magnoloside Ia (11,79 μM), magnoloside Ic (12,99 μM), magnoloside Ib ( 16,23 μM) e magnolosídeo Va (20,99 μM). Como podemos ver a partir das estruturas desses compostos, crassifolioside, magnoloside IIa e magnoloside IIb continham três açúcares, enquanto magnoloside Ia, magnoloside Ic, magnoloside Ib e magnoloside Va continham dois açúcares. Mais açúcares significam maiores impedimentos estéricos nos compostos e impedem que eles se aproximem facilmente dos radicais livres, causando, finalmente, a capacidade de eliminação de radicais DPPH mais fraca. Além disso, em comparação com os outros sete PhGs, magnoloside IIIa (32,18 μM) e magnoloside IV (35,17 μM) com dois grupos fenólicos adjacentes apenas em um lado exibiram baixa atividade86 . Além disso, a conjugação do plano do anel de benzeno em PhGs pode ser aumentada pelas estruturas de éster insaturado ,-conjugado e permitir a deslocalização de elétrons para inibir radicais livres86.

2.2 Efeito neuroprotetor dos glicosídeos feniletanoides

Acteosídeo, salidroside, eechinacosideexibiram atividades antioxidantes e neuroprotetoras na apoptose induzida por peróxido de hidrogênio em células PC12 através da via relacionada ao fator nuclear eritróide 2-87 . CaleolariosideB, paraboside B e paraboside II isolados de Paraboea martinii protegeram efetivamente as células PC12 de danos induzidos por H2O2-por regulação positiva de HO-1 88 . Acredita-se que o peptídeo amilóide (A ) seja uma das principais causas da doença de Alzheimer89. Os PhGs totais extraídos de C. Herba nas concentrações de 5, 25 e 50 ug/mL aumentaram a viabilidade e diminuíram a liberação de LDH e MDA pelas células PC12 danificadas com A 1-4290. Torenoside B e Savatiside savatiside A demonstraram melhorar a atividade enzimática de GSH‑Px e SOD, diminuir o conteúdo de MDA e ROS e regular negativamente as concentrações intracelulares de Ca2 plus e a expressão de calnexina em células SH‑SY5Y induzidas por A 25-35 91 . O VActeoside salidroside e PhGs de C. Herba têm um potencial protetor significativo contra o estresse oxidativo induzido por A 92, 93. A patologia característica na doença de Parkinson é a degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta94. Campneoide e tubuloside B podem proteger os neurônios da apoptose induzida por 1-metil-4-fenilpiridínio in vivo 95, 96 . O VACteoside tem potencial valor terapêutico contra a DP por atenuar o estresse oxidativo e ativar a via de sinalização Nrf2/ARE97. Camundongos SAMP8, um modelo para DA, foram administrados por PhGs extraídos de C. Herba diariamente por via intraperitoneal a 25, 50 ou 100 mg/kg/dia por 30 dias. Verificou-se que os PhGs melhoram os déficits cognitivos em camundongos SAMP8, melhorando a sinaptogênese e a plasticidade sináptica98. Foi relatado que a vida útil média de caenorhabditis elegans foi estendida em 13,64 por cento e 15,82 por cento após o tratamento com 200 μM e 300 μM ECH, respectivamente. O efeito protetor da ECH na toxicidade induzida por A em C. elegans foi quase igual ao do ginkgolida A, um agente bem conhecido com efeitos positivos para AD99. Liu et ai. sintetizaram oito derivados de PhGs à base de calceolariosídeo A e estudaram seus efeitos neuroprotetores em células PC12. Os resultados mostraram que sete compostos podem proteger o dano celular ou a morte do dano dos radicais livres, exceto o análogo substituído por cloro. A relação estrutura-atividade indicou que a porção catecol pode não monopolizar a bioatividade, mas provavelmente poderia desempenhar um papel importante na neuroproteção e a porção glicose parecia não ser importante para a neuroproteção100. As descobertas foram consistentes com a recente atividade de estrutura de análogos de éster fenetílico de ácido cafeico 101, 102

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Como Cistanche tem um efeito sobre a saúde humana

2.3 Efeito hepatoprotetor dos glicosídeos feniletanoides

Acteosídeo, echinacoside, tubuloside B, cistanoside A e 2-acetilacteosid possuem efeitos hepatoprotetores através de múltiplos mecanismos, incluindo fortalecimento do sistema de defesa antioxidante, eliminação de radicais livres e bloqueio da biotransformação do citocromo P450103. Leucoceptosídeo A, crenatosídeo, martinosídeo e 3-O-metilcrenatosídeo extraídos de Incarvillea compacta aliviaram a hepatotoxicidade induzida por CCl4-, aumentando a atividade da superóxido dismutase, diminuindo o conteúdo de ROS intracelular e malondialdeído, bem como ativando NF- via κB104. 14 Quatorze PhGs isolados de Forsythia suspensa foram avaliados quanto aos seus efeitos hepatoprotetores em danos às células HepG2 induzidos por APAP. Verificou-se que forsythoside N, forsythoside O, forsythoside A e forsythenside B exerceram atividades hepatoprotetoras significativas28 com as taxas de sobrevivência celular de 52,48% a 67,15%, 67,61% e 64,88% na concentração de 10 μM, respectivamente. O cistanosídeo A (125, 250 e 500 mg/kg/dia) pode aliviar a hepatotoxicidade induzida pelo etanol em camundongos, melhorando as atividades das enzimas do metabolismo energético (Ca2 mais -Mg2 mais -ATPase, ATPase e Na mais -K plus -ATPase), enzimas antioxidantes mitocondriais (SOD, GST e CAT) e sistema de defesa antioxidante105 . Além disso, o cistanosídeo A (100, 75, 50 e 25 ug/mL) suprimiu a apoptose de hepatócitos aumentando a expressão de Bcl-2 e suprimindo cfos105.Echinacoside(60 mg/kg, ip) pode proteger significativamente a lesão hepática aguda induzida por LPS e D-galactosamina em camundongos devido às suas atividades antiapoptóticas e anti-inflamatórias106. PhGs de C. deserticola foi avaliado quanto à sua atividade hepatoprotetora in vitro e in vivo. Concentrações de 0,33, 1.00, 3.00 mg/mL PhGs podem melhorar a viabilidade das células HepG2 para quase 10%, 22% e 35%, respectivamente. Após administração oral de PhGs a 200, 600 ou 1800 mg/kg por 31 dias consecutivos, camundongos ICR com lesão hepática induzida por álcool apresentaram melhora dos indicadores hepáticos (superóxido dismutase, glutationa transferase, glutationa, glutationa peroxidase, malondialdeído e triglicerídeos)107. A relação estrutura-atividade indicou que a fração catecol em PhGs foi importante para a atividade hepatoprotetora108. Acteoside (IC50, 4,6 μM), 2'-acetilActeoside (4,8 μM), isoActeoside (5,3 μM), tubuloside A (8,6 μM) eechinacoside (10.2 μM) inhibited D-GalN-induced death of hepatocytes109 . Acteoside (IC50, 4.6 μM) showed significantly stronger activity than kankanose (>100 μM), and echinacoside (10.2 μM) showed significantly stronger activity than cistanoside F (>100 μM), o que indicou que a aglicona foi um grupo importante para a atividade109. Como a atividade do isovActeosídeo (5,3 μM) foi maior que a do cancanosídeo G (14,8 μM), pode-se concluir que a aglicona com o grupo 4-hidroxi apresentou atividade mais fraca do que a do grupo 3,4-dihidroxi109. A parte 8-O- -D-glucopiranosil com grupo 6'-O-cafeol (Tubuloside B, 14,6 μM) apresentou atividade mais fraca do que com o grupo 4'-O-caffeoyl (2'-acetilvActeoside 4,8 μM)109 . A introdução de 6-O- -D-glucopiranosil (equinacosídeo ＜ vActeoside e 2'-O-acetil fração (2'-acetilvActeosidevActeoside poderia reduzir a proteção

2.4 Atividade anticancerígena de glicosídeos feniletanoides

Em um estudo recente,echinacosidefoi relatado possuir atividades antiproliferativas (20 ug/mL, 9,57 por cento; 50 ug/mL, 26,67 por cento; 100 ug/mL, 37,20 por cento) em células HepG2 pela inativação da via AKT e diminuição da expressão de TREM2110. Acteosídeo,echinacoside, cistantubuloside A, cistanoside A e 2'-acetilActeoside inibiram a proliferação da linha celular de câncer de melanoma cutâneo de camundongo KML com a taxa de inibição variando de 33% a 93% 111 . O pré-tratamento com salidroside de 5, 10, 20, 40 e 50 μM por 48 h pode inibir a proliferação de células MCF{11}} de câncer de mama humano em quase 70%, 60%, 55%, 45% e 30 por cento, respectivamente. O mecanismo pode estar relacionado com o aumento da atividade da caspase, regulação negativa da expressão Bcl-2 e regulação positiva da expressão Bax. Além disso, o tratamento com salidroside inibiu o crescimento tumoral em um modelo de tumor de xenoenxerto. Comparado com o grupo controle, após tratamento com salidroside (50 mg/kg de peso corporal) em dias alternados por 3 semanas, o peso e o volume do tumor diminuíram em 0,7 ge 300 mm3, respectivamente112. Foi relatado que o salidrosídeo possui atividade antitumoral contra o tumor de Wilms113, câncer de mama114, câncer de ovário115, câncer gástrico116, câncer de pele117, carcinoma de células renais118 e câncer colorretal119. Li et ai. investigaram os efeitos do extrato de PhGs de C. tubulosa (CTPG) na inibição do crescimento de células de melanoma (B16-F10). In vitro, 100 ug/mL de CTPG por 48 h ou 200 ug/mL de CTPG por 72 h de tratamento inibiram as taxas de crescimento de células B{41}}F10 para mais de 60 por cento e 90 por cento, respectivamente. O CTPG pode regular positivamente as expressões de BAX, regular negativamente as expressões de BCL-2, aumentar a geração de ROS e reduzir o potencial de membrana mitocondrial in vitro. Além disso, a administração subcutânea de 400 mg/kg de CTPG em camundongos a cada 2 dias por até 15 dias durou a sobrevivência de camundongos de 8,3% a 41,7% 120 . O acteosídeo de Pedicularis striata pode inibir o crescimento de células cancerosas e o ciclo celular na fase G2/M, induzir apoptose e inibição da atividade da telomerase e reduzir o comprimento dos telômeros121. Deve-se notar que nem todos os PhGs exibem propriedades anticancerígenas. Por exemplo, Kirmizibekmez et al. testaram a atividade citotóxica de quatro PhGs (plantainosídeo D, calceolariosídeo D, neocalceolariosídeo D e lugrandosídeo) contra uma série de linhagens de células cancerígenas, a saber, SH-SY5Y, T98G, A375, HT29, MCF-7, PC3. Todos os quatro compostos não mostraram toxicidade contra as seis linhagens de células cancerosas na concentração de 1–50 μM122. Uma série de relações estrutura-atividade provaram que a fração de ácido cafeico e o grupo catecol são essenciais para a citotoxicidade de PhGs. O número de porções acetil e sua posição nos anéis alifáticos também desempenham um papel importante nas atividades antiproliferativas de PhGs123-125 . A atividade antiproliferativa do Acteoside foi quase duas vezes maior que a doechinacosidee calceolarioside. A atividade citotóxica semelhante de calcerioside A e vActeosides sugere que a substituição de ramnose não influencia a atividade citotóxica de PhGs126. O VACteosídeo inibiu cerca de 23% a 30% da atividade de proliferação das células cancerígenas, que é quase o dobroechinacoside(10 por cento -18 por cento), calceolariosídeo A (13 por cento -18 por cento), e calceolariosídeo B (5 por cento -15 por cento). A maior atividade antiproliferativa pode estar relacionada à unidade dissacarídica -Rha-(1→3)-Glc e à função 4-cafeoil em vActeoside27. As relações estrutura-citotoxicidade entre 14 compostos PhGs indicaram que quanto menos unidades de açúcar eles tiverem, mais atividades poderão ter. Além disso, a posição do ácido fenólico não afeta a atividade. Além disso, a metilação dos grupos hidroxila fenólicos tem impacto adverso na atividade128.

2.5 Atividade anti-inflamatória de glicosídeos feniletanoides

A atividade anti-inflamatória dos PhGs está frequentemente ligada à supressão das vias MAPK, NF-κB e JAKSTATs e ativação da via Nrf2129. Wu et ai. confirmaram que PhGs (Acteoside, parvifloroside A, siringalide A, 3'- -L-rhanmnopyranoside, forsythoside B, poliumosside e alissonoside) de C. kwangtungensis forneceram proteção contra resposta inflamatória induzida por LPS em macrófagos RAW 264.7 ativando Keap1/ Nrf2/HO-1 via de sinalização130 .Echinacoside attenuated LPS-induced inflammation in rat intestine epithelial cells by suppressing the mTOR/STAT3 pathway131 . Acteoside can inhibit the release of β-hexosaminidase, arachidonic acid and histamine in RBL-2H3 cells through inhibiting MAPK and JNK pathways and Ca2+ independent phospholipase132-134 . Acteoside (30, or 60 mg/kg) was shown to decrease inflammatory response against LPS-induced acute lung injury in mice by inhibiting NF-κB signaling pathway135. Gao et al. investigated the anti-inflammatory effects of vActeoside isovActeoside torenoside B and savaside A and found that isovActeoside(80 μM), possessed the strongest activity on inhibiting the expression of iNOS and COX-2 136. IsovActeosideexerts anti-inflammatory via modifying NF-κB and MAPK pathways136 . Forsythiaside A was reported to have protective potential on LPS-induced inflammation in BV2 microglia cells and primary microglia cells via increasing Nrf2 and HO-1 levels and suppressing NF-κB pathway137 . Forsythiaside A could attenuate inflammation in acute liver injury animals by activating Nrf2 and inhibiting NF-κB pathway138 . PhGs from Phlomis younghusbandii exerted anti-inflammatory properties on acute hypobaric hypoxia-stimulated HACE in rats by rehabilitating the oxidative stress levels and inhibiting the expression of pro-inflammatory cytokines regulated by the NF-κB signaling pathways139 . The anti-inflammatory activity of seven PhGs on inhibiting NO production showed that leucosceptoside A (IC50, 9.0 μM ), lipedoside A-I (11.6 μM ), vActeoside(12.8 μM ), isovActeoside(13.7 μM ), and campneoside II (22.1 μM ) possessed stronger activity than martynoside (>100.0 μM) and angoroside C (>100,0 μM). Isso indicou que os dois grupos hidróxidos adjacentes em PhGs podem estar relacionados à sua atividade antiinflamatória140. Yang et ai. demonstraram que PhGs com dois grupos de açúcares possuíam atividades mais fracas do que outros141.

2.6 Antiviral, a atividade antibacteriana e antiprotozoária dos PhGs

Dois novos PhGs, Llippiarubelloside A e lippiarubelloside B, juntamente com quatro PhGs conhecidos, Acteoside forsythoside A e podium side, isolados de Lippia rubella poderiam inibir fortemente o crescimento de Cryptococcus neoformans nas concentrações de {{0}} ug /mL32. O extrato total de PhGs de Monochasma savatieri mostrou efeitos antibacterianos significativos em uma concentração de 0.0625 a 16 mg/mL142. O VeActeosidend forsythoside B apresentou alta atividade antibacteriana contra cinco cepas de Staphylococcus aureus de 64 g/L a 256 g/L, comparável à norfloxacina143. Quando usado sozinho na dose de 200 ug/mL, veActeosidead atividade inibitória contra isolado clínico de Escherichia. coli e Staphylococcus. aureus. No entanto, a coadministração de veActeosidend gentamicina mostrou um efeito sinérgico contra E. coli e S. aureus. Isso indicou que o veActeoside pode ser aplicado para superar a resistência bacteriana causada por medicamentos tradicionais144. Isoforsythiaside e forsythiaside são os principais constituintes antibacterianos no Forsythia suspense, que é frequentemente aplicado para tratar a infecção no trato respiratório superior. Isoforsythiaside e forsythiaside inibiram bem o crescimento de E. coli, P. aeruginosa e S. aureus145, 146 . Além disso, o forsythoside H exibiu fortes efeitos inibitórios contra B. vulgare, B. dysenteriae, M. pneumonia e A. bacillus147. Atividade antiviral de VeActeosideas in vitro e atividade antiinfluenza in vivo. E o mecanismo antiviral de veActeosideas relacionado à ativação de ERK e aumento da produção de IFN-148. Forsitiaside e calceolarioside B mostraram significativo potencial antiviral no vírus sincicial respiratório in vitro149. Forsythiaside inibiu a infectividade do vírus da bronquite infecciosa aviária 150 . O tarafinisosídeo A, um novo PhGs isolado de Tarphochlamys affinis, apresentou atividade anti-hepatite B com valores de IC50 de 0,50 e 0,93 mM contra o antígeno de superfície da hepatite B e o antígeno da hepatite B, respectivamente67. Forsythoside A de F. suspensa diminuiu os títulos virais de diferentes subtipos de vírus influenza em culturas de células na dose de 160 μM. O forsythoside A também aumentou a taxa de sobrevivência dos camundongos em um modelo de infecção pelo vírus influenza a 5 ou 10 µg/g de peso corporal 151. Hu et al. avaliaram os efeitos do vírus anti-influenza de PhGs in vitro e in vivo. PhGs a 0,5 mg/mL podem inibir a infecção pelo vírus influenza A H1N1 de células renais caninas Madin Darby in vitro. PhGs em 300 e 900 mg/kg reduziram significativamente o índice pulmonar do camundongo (p＜0,05), aliviaram a letalidade e os sintomas clínicos induzidos pela gripe e prolongou o tempo de sobrevivência do camundongo (p＜0,05). O mecanismo pode estar relacionado à regulação positiva do IFN- 152 . Foi relatado que veActeosideossed atividade antiprotozoária contra Trypanosoma brucei rhodesiense, Leishmania infantum, L. donovani e L. amazonensis153, 154. VeActeoside apresentou um EC50 de 19 μM contra L. promastigotas e é um inibidor competitivo de arginase com Ki de 0,7 μM155 . Entre sete PhGs extraídos de Tecoma mollis, o luteosídeo B e o luteosídeo A apresentaram a atividade antileishmania mais forte com valores de IC50 de 6,7 e 15,1 ug/mL, respectivamente156. Poucas informações estão disponíveis sobre a relação estrutura-atividade de PhGs em suas atividades antiviral e antibacteriana. Kyriakpoulou et ai. descobriram que o samiosídeo é mais ativo que o veActeoside contra quatro cepas de bactérias, indicando que uma fração de açúcar adicional (apiose) em C-4 de ramnose poderia contribuir para a atividade antibacteriana157. Embora o flinosídeo C e o forsythoside B tenham uma estrutura semelhante, o flinosídeo C dificilmente inibe cepas de S. aureus multirresistentes. Isso indicou que a introdução do terceiro glicosídeo (ramnose) no forsythoside B pode causar sua inatividade143.

2.7 Atividade antidiabética de PhGs

Um novo PhGs denominado flavaiosídeo de Scrophularia flava apresentou atividades inibitórias de -glicosidase com valor de IC50 de 6,50 ug/mL. Além disso, o flavaiosídeo possui uma atividade inibitória significativa sobre a enzima glicosidase, e a atividade inibitória (91,85%) foi comparável com a conhecida droga antidiabética tipo 2, acarbose (92,87%)158. Os experimentos in vitro mostraram que o veActeosideechinacoside, isoveActeoside2'-acetylveActeosidetubulosides A, tubulosides B, siringalide A' 3-O-ramnose, campneoside I, e kankanoside J1 de C. tubulosa podem oferecer uma forte inibição contra a aldose redutase da lente com seu IC50 de 3,1 , 1,2, 4,6, 0.071, 8,8, 4,0, 11,1, 0,53 e 9,3 μM, respectivamente. Especialmente, o 2'-acetilveActeoside apresentou atividade semelhante com epalrestat, um inibidor clínico da aldose redutase159. VeActeosidendechinacosidedemonstraram melhorar a tolerância à glicose e diminuir o nível de glicose em camundongos em doses de 250-500 mg/kg159. VeActeosidendechinacosidepoderia suprimir o aumento do nível de glicose no sangue pós-prandial, inibindo a captação de glicose mediada pelo transportador de glicose 1-mediada160. O isocampneosídeo II isolado de P. coreana pode inibir significativamente a aldose redutase humana recombinante com IC50 de 9,72 μM. Além disso, veActeosideisoveActeosideisocampneoside II e cistanoside F inibiram efetivamente o acúmulo de sorbitol em uma lente de rato incubada com uma alta concentração de glicose em quase 70,6, 47,9, 71,3 e 31,7 por cento a 50 μM, respectivamente161. Em comparação com o grupo controle, a administração oral de três semanas de veActeoside10, 20 e 40 mg/kg) causou uma redução significativa da glicose no sangue para 111,30, 74,88 e 75,15 mg/dL, respectivamente, em ratos diabéticos. Em relação aos níveis séricos de insulina, o tratamento oral com veActeoside10, 20 e 40 mg/kg) elevou o nível sérico de insulina para 3,23, 5,38 e 6,80 μIU/mL, respectivamente, em ratos diabéticos162.

2.8 Outras atividades dos PhGs

Wu et ai. investigaram as propriedades anti-obesidade de PhGs de Ligustrum purpurascens. Os resultados mostraram que os PhGs inibiram -quimotripsina, tripsina e pepsina com valores de IC50 de 0,42, 0,38 e 0,68 mg/mL, respectivamente. VeActeoside exerceu os efeitos anti-obesidade inibindo a lipase pancreática. VeActeoside se transformou em lipase em Ka=1.88×104 /l mol163. O efeito anti-obesidade de PhGs de L. purpurascens contra camundongos alimentados com dieta gordurosa foi associado à regulação positiva de mRNA e níveis de proteína de leptina adiposa164.Echinacoside(0.01-10 nmol/L) foi relatado para aumentar a regeneração óssea em células MC3T3-E1 aumentando o ativador do receptor do ligante NF-κB (RANKL)165 . Da mesma forma, a administração ig diária de 12 semanas deechinacoside(30, 90 e 270 mg/kg/dia) para ratas ovariectomizadas (OVX) aumentaram significativamente o nível de osteoprotegerina (OPG) e diminuíram o nível de RANKL166. Comparado ao grupo OVX, 270 mg/kg/diaechinacosideo tratamento causou os maiores níveis de OPG e razões OPG/RANKL (150,14 por cento e 197,64 por cento)166. Após 12 semanas de administração oral diária de echinacoside (30, 90, 270 mg/kg/dia) em ratos OVX, a concentração urinária de cálcio, fósforo inorgânico e hidroxiprolina foi aumentada em 92,23%, 66,67% e 36,41%, respectivamente, no grupo de 270 mg/kg/dia167. O cistanosídeo A (po, 20, 40 e 80 mg/kg/dia por 12 semanas) promoveu a formação óssea e preveniu a reabsorção óssea em ratos OVX pela regulação negativa do TRAF6, coordenando a inibição da via NF-kB e estimulando a via PI3K/Akt168 .

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