O papel das vitaminas nas doenças neurodegenerativas: uma atualização, parte 3

5.2. Estudos animais e celulares baseados em vitaminas na doença de Alzheimer

No entanto, em um modelo de camundongo com DA induzida por estreptozotocina (STZ), o beta-caroteno, uma forma de VitA, melhorou significativamente as medidas da função cognitiva e do estresse oxidativo e reduziu os níveis de fragmentos tóxicos de B-amilóide (194).

O estresse oxidativo refere-se a uma série de reações adversas em organismos onde os radicais livres e espécies reativas de oxigênio causadas por vários motivos excedem a capacidade antioxidante do organismo. Estas reações podem ter efeitos adversos nas funções fisiológicas normais do corpo humano, incluindo a memória do cérebro.

No entanto, com o avanço contínuo da ciência e da tecnologia, as pessoas têm uma compreensão mais profunda da ligação entre o stress oxidativo e a memória. A investigação existente mostra que o stress oxidativo moderado tem um certo efeito promotor da memória, especificamente ao promover a actividade da enolase e da SOD, aumentando assim a capacidade antioxidante das células cerebrais, reduzindo os danos nas células cerebrais e mantendo a memória. e promoção.

Além disso, exercícios adequados, dieta, sono e outras mudanças no estilo de vida também podem reduzir o impacto negativo do estresse oxidativo na memória, melhorar ainda mais a capacidade antioxidante do cérebro e, assim, promover a melhoria da memória.

Portanto, não precisamos nos preocupar muito com o impacto do estresse oxidativo na memória. Em vez disso, devemos concentrar-nos nos cuidados de saúde e na saúde na nossa vida quotidiana, para aliviar o impacto do stress oxidativo no cérebro e manter uma boa memória. Acredito que com a abordagem certa, todos podem ter um cérebro saudável e memorável. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento. Essas substâncias são muito importantes para a memória e o aprendizado. Além disso, a Cistanche deserticola também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro receba nutrientes e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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Estudos em animais in vitro e in vivo mostram que a VitA e o beta-caroteno inibem a oligomerização e a agregação de A (Figura 3) [146,195,196]. Além disso, a VitC atenuou o avanço da neurodegeneração e melhorou os déficits comportamentais em um modelo de camundongo com DA (197). Assim, uma combinação de terapia com VitA, VitC e VitE pode fornecer um efeito sinérgico e atuar como adjuvantes na prevenção da progressão da neurodegeneração na DA [198].

Em um modelo de camundongo com DA, a disfunção neuronal foi significativamente atenuada pela administração intranasal de ácido 9-cis retinóico (9-cis RA). Esta pode ser uma nova opção terapêutica para o tratamento preventivo da DA. A ativação de astrócitos, neuroinflamação e agregação A foram consideravelmente reduzidas por 9-cis RA no modelo de camundongo transgênico com DA em comparação aos controles (Figura 3). 

Como resultado, os déficits sinápticos foram restaurados no modelo de DA em comparação com ratos tratados com veículo [199]. Os retinóides mostram forte eficácia terapêutica na prevenção da neurodegeneração progressiva, inibindo os processos neuroinflamatórios na DA [200]. Embora a DA seja responsável por 60-80% da demência, existem outros tipos, como demência vascular (DV), demência frontotemporal (DFT), Síndrome de Wernicke-Korsakoff, etc. [201.202].

Curiosamente, Wernicke-Korsakoff é um tipo de demência causada pela falta de VitB1 (tiamina), e a suplementação de VitB1 tem sido usada para tratar este tipo de demência [203]. Da mesma forma, os sintomas de degeneração do lobo frontotemporal aparecem na demência vascular, e a suplementação de VitB1 melhora significativamente estes sintomas [204]. Deficiências de VitB12 e folato (VitB9) também foram observadas em pacientes com DV e DA [205].

A falta grave de niacina (VitB3) leva à pelagra, uma doença caracterizada por diarreia, dermatite e demência, que é tratada com suplementação de niacina [159,206]. Assim, a VitB apresenta atividade terapêutica na DA e outras demências. Em outro estudo, o pré-tratamento com VitC preveniu o comprometimento cognitivo e melhorou medidas bioquímicas, como redução de citocinas pró-inflamatórias, modulação da atividade antiapoptótica e contribuição para a fosforilação da ativação da proteína quinase ativada por mitógeno p38 (MAPK) no hipocampo de camundongos tratados com LPS [ 207].

Em um modelo de rato induzido por AlCl3 (100 mg/kg) de doença de Alzheimer (DA), o ácido ascórbico (100 mg/kg diariamente durante 15 dias) aliviou os déficits bioquímicos e comportamentais, juntamente com a alteração neuropatológica por sua atividade antioxidante. O ácido ascórbico apresenta atividade inibitória e antiproteolítica da AChE. Assim, a progressão da DA é inibida pela suplementação de ácido ascórbico [208].

Assim, VitC melhorou a cognição ao modular o estresse oxidativo e os parâmetros neuroinflamatórios. Um estudo indicou que uma dose baixa de VitC (200 e 400 mg/kg de peso corporal) confere proteção contra neurodegeneração induzida por colchicina e mediada por neuroinflamação e deficiências cognitivas por eliminação de radicais livres. Porém, por outro lado, uma dose mais elevada de VitC (600 mg/kg de peso corporal) foi responsável pela geração de estresse oxidativo, neuroinflamação e comprometimento cognitivo. Portanto, a VitC exibiu atividade dupla com proteção em doses mais baixas e danos em doses mais altas [209].

VitD3 melhorou a função cognitiva ao inibir as respostas neuroinflamatórias e de estresse oxidativo e melhorou a função colinérgica no modelo de camundongo com DA induzida por STZ [210]. VitD melhorou o declínio cognitivo relacionado à idade em um modelo de rato, modulando a atividade de citocinas pró-inflamatórias. A VitD também diminuiu a carga amilóide responsável pelo comprometimento cognitivo [211].

Um estudo recente demonstrou que o maxacalcitol, um análogo da forma ativa da VitD, melhorou a função cognitiva e inibiu a neuroinflamação induzida por LPS em um modelo de rato com DA, através das vias de sinalização Keap1/Nrf2 e MAPK-38p/ERK [212]. Assim, a VitD e os seus análogos previnem eficazmente a patologia da DA em modelos animais e pacientes com DA [177,183]. A deficiência de Vit-D promove patologia semelhante à DA, reduzindo o potencial antioxidante. Aumento da produção de beta-amilóide, aumento do status de fosforilação da tau, aumento da carga inflamatória e deficiência refletida de VitD em camundongos.

Uma concentração reduzida da forma ativa de VitD pode melhorar o risco de DA e demência de forma significativa [213]. No modelo de camundongos com comprometimento da memória induzido por D-Galactose, a atividade neuroprotetora é mostrada pela VitD via vias de sinalização SIRT1/Nrf-2/NF-kB [214].

Portanto, o nível de VitD deve ser verificado e controlado pelos pacientes durante o tratamento da DA [215]. A administração prolongada de VitE proporcionou melhores resultados, pois contrabalançou eficazmente com placas A e NFT. Além disso, um tipo de VitE, -tocoferol, preveniu a neurodegeneração progressiva em modelos animais de DA (190). Além disso, o -tocoferol mostrou efeitos sinérgicos com compostos antioxidantes e anti-inflamatórios que são benéficos no tratamento da DA [190,216].

Num estudo retrospectivo, um multivitamínico apresenta seu potencial terapêutico para melhorar o comprometimento cognitivo. Neste estudo retrospectivo multivitamínico, maior concentração de folato melhorou o desempenho cognitivo, conforme demonstrado pela pontuação no MEEM. A deficiência de folato está diretamente ligada à hiper-homocisteinemia e está associada a um pior desempenho cognitivo. Serão necessários mais estudos para definir o estado ideal de vitaminas entre os indivíduos afetados [191]. Outro estudo baseado em multivitamínicos sugere um papel neuroprotetor da vitamina B6, B12, folato e colina na hipóxia. Este tratamento multivitamínico aliviou significativamente os déficits de memória induzidos pela hipóxia. A hiperfosforilação reduzida da tau e a diminuição dos níveis de homocisteína são detectadas pelo tratamento com vitamina B6, B12, folato e colina. As funções de memória foram melhoradas por esta abordagem multivitamínica [217].

Portanto, em vez de uma abordagem única baseada em vitaminas, a estratégia multivitamínica pode oferecer melhores opções terapêuticas para DA e DCL. A vitamina K2 previne a neurotoxicidade induzida pela via de sinalização associada à fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) [218]. Em conclusão, as vitaminas foram estudadas para o tratamento da DA e outros tipos de demência, e muitos desses estudos indicaram vitaminas ' papel benéfico com evidência de VitA inibindo a formação de placas A, e VitB, VitC, VitD e VitE intervindo na progressão do declínio neurocognitivo.

Como tal, o papel de muitas vitaminas nos tratamentos terapêuticos adjuvantes para a DA tem sido subestimado [146]. Portanto, estudos clínicos futuros que utilizem vitaminas na terapêutica da DA poderão esclarecer detalhes importantes de como as vitaminas ajudam a aliviar os sintomas da DA.

6. Vitaminas na Doença de Huntington

A doença de Huntington (DH) também é um exemplo de doença neurodegenerativa progressiva do SNC. Semelhante à DP e à DA, as anomalias motoras, a demência e os problemas psiquiátricos são as principais características da DH [219,220]. A DH é causada por uma mutação genética herdada de forma dominante que alonga uma secção do gene da Huntingtina pela repetição de segmentos de trinucleótidos (CAG) (mais de 36 repetições), conduzindo a agregados intracelulares tóxicos de poliglutamina e à degradação neuronal [221,222] (Figura 4). Alterações nas vitaminas estão envolvidas na patogênese da DH [223].

O estresse oxidativo é um dos principais fatores causadores da neurodegeneração progressiva. A terapia antioxidante direcionada às espécies reativas de oxigênio mostra o impacto potencial da redução da carga de estresse nas células neuronais associadas (224). Semelhante à DA e à DP, as vitaminas também oferecem forte atividade antioxidante e previnem a neurodegeneração progressiva na DH [225]. A AR é a forma mais estudada de VitA e seus receptores estão presentes no SNC [226]. A AR regula eficazmente a fisiologia do cérebro adulto através dos seus receptores [227–229].

No entanto, o mecanismo de ação não é claramente compreendido. Uma das principais localizações dos receptores de AR é no corpo estriado, uma região cerebral crítica para o planejamento e a execução do movimento, cognição, recompensa e motivação [230,231]. Uma isoforma do receptor RA, conhecida como receptor do ácido retinóico (RAR), é amplamente estudada na DP, DA e HD (232). A caracterização dos alvos transcricionais do RAR através da análise genômica identificou possíveis mecanismos de ação para a atividade do RAR (230). O RAR controla as vias do estriado através da transcrição, metabolismo energético e neurotransmissão através da proteína G, AMPc e sinalização de cálcio (230). Em modelos de camundongos transgênicos HD, os genes de sinalização do estriado induzidos por retinóides são regulados negativamente (233).

Além disso, o receptor RAR é sequestrado dentro de agregados de proteínas de caça no corpo estriado de camundongos R6/2 [230]. Esses estudos indicam que a sinalização da AR está comprometida na DH e contribui para a patologia da DH. Portanto, os medicamentos que têm como alvo essa via de sinalização podem oferecer um tratamento potencial para a DH. Semelhante à DA e à DP, serão necessários mais estudos para chegar a qualquer conclusão definitiva sobre o mecanismo de ação por trás da AR e do seu receptor na terapia da DH [230].

A associação direta da tiamina (VitB1) com a DH está longe de ser clara, mas os resultados demonstraram que uma deficiência em tiamina causa stress oxidativo e neuroinflamação, o que poderia contribuir para a progressão da DH [234–236]. Os investigadores investigaram o papel da tiamina suplementada na patogénese da DH, avaliando a viabilidade dos linfócitos humanos com e sem o gene anormal da Huntingtina [237].

Os resultados indicaram que o metabolismo energético é um passo vital na patogênese da DH, e a deficiência de tiamina causou uma redução no metabolismo energético celular, alterando a expressão de vários genes. No modelo de linfócitos B humanos HD, os genes afetados foram a gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH), o gene da isocitrato desidrogenase (IDH1) e o gene da família transportadora de soluto 19, membro 3 (SLC19A3). GAPDH, IDH1 e SLC19A3 estão envolvidos no processo sintético de ATP e outras moléculas contendo alta energia (237). Assim, a tiamina controla a expressão de genes envolvidos no metabolismo energético e pode fornecer uma terapia eficaz para a DH. Resultados recentes demonstraram que a nicotinamida (VitB3) melhorou o funcionamento motor e preveniu a progressão da neurodegeneração associada à DH induzida pelo ácido nitro propiônico (NPA) por equilibrar o estado redox em um modelo de rato.

Além disso, a nicotinamida também melhorou os parâmetros histopatológicos ao diminuir a expressão da lactato desidrogenase, um marcador de degradação tecidual [238]. Assim, a nicotinamida exibe uma potente atividade neuroprotetora em um modelo de DH em ratos induzido por produtos químicos.

A VitC, a vitamina mais prescrita pelos médicos, está envolvida em muitas funções do corpo, incluindo estabilidade postural e saúde óssea. A estabilidade postural é a anormalidade motora mais comum observada durante doenças neurodegenerativas, e a densidade óssea está significativamente relacionada com a concentração sérica de VitC [239–242]. Portanto, a atividade da VitC na DH tem sido amplamente explorada. Modelos de camundongos transgênicos HD exibem desregulação do ascorbato (VitC) nas vias corticais e estriatais (243). Essas vias regulam a atividade do ascorbato com a ajuda do neurotransmissor glutamato na patogênese da DH. Os transportadores de glutamato nos astrócitos são responsáveis ​​pela remoção do glutamato extracelular (244).

Tanto a liberação de ascorbato quanto a captação de glutamato foram prejudicadas em um modelo transgênico de HD [245]. O ascorbato externo foi responsável pelo aumento da captação de glutamato e, consequentemente, pela inibição da progressão da DH [245]. Além disso, os resultados indicaram que, para a captação de glutamato, é necessária a liberação de ascorbato e, na ausência de ascorbato, a atividade do receptor de glutamato é comprometida pela superativação [245]. Os receptores de glutamato hiperativos foram responsáveis ​​pela desregulação da via corticostriatal e contribuíram para a patogênese da DH no modelo HD de camundongo R6/2 (246).

Além disso, a deficiência de ascorbato contribuiu para défices comportamentais na DH, influenciando a via estriatal no modelo de ratinhos R6/2, e a ingestão de ascorbato aliviou anomalias comportamentais [245,246]. Mais estudos são necessários para esclarecer as interações entre ascorbato e glutamato nas diferentes vias de sinalização e a sua influência na função motora. O calcitriol (VitD) também desempenha um papel importante na força muscular e na densidade óssea. Como tal, a deficiência de VitD está directamente relacionada com anomalias motoras [247,248]. Um estudo com pacientes em HD institucionalizados encontrou uma alta prevalência de deficiência ou insuficiência de VitD, e foi observada uma associação positiva entre os níveis de calcifediol 25 (OH)D, um indicador do status de Vit, e habilidades ambulatoriais [221].

Num modelo HD de ratinho transgénico, a suplementação de calcitriol melhorou significativamente os sintomas clínicos e aumentou a esperança de vida [249]. Assim, o calcitriol sérico está positivamente relacionado com o tratamento da DH. Num ensaio clínico localizado e limitado, o -tocoferol, um dos principais constituintes da VitE, retardou a progressão das anomalias motoras associadas à DH [250]. Kasparová et al. estudaram os efeitos sinérgicos de CoQ10 e VitE no modelo de rato induzido por NPA de HD. Modelos de ratos induzidos por NPA exibem homeostase energética reduzida. Eles descobriram que a creatinaquinase (CK), um biomarcador energético em doenças cerebrais, estava aumentada no seu modelo de DH. Por outro lado, a CoQ10, o ATP e a atividade da cadeia de transporte de elétrons foram reduzidos.

Curiosamente, a suplementação de CoQ10 e VitE reverteu estas anomalias [251]. Em resumo, para o tratamento da DH, as vitaminas oferecem opções terapêuticas adjuvantes. Tanto o VitC quanto o VitD previnem a progressão da instabilidade postural em pacientes em HD. CoQ10, VitE, nicotinamida (VitB3) e VitB1 apresentam atividade neuroprotetora significativa para minimizar a carga em pacientes em HD. Além disso, a VitA e vários mediadores intracelulares, como o cálcio e o monofosfato de adenosina cíclico, estão envolvidos na proteção da DH mediada por vitaminas. Estudos clínicos em larga escala podem ajudar a descobrir os mecanismos de ação detalhados por trás dos efeitos neuroprotetores das vitaminas na patogênese da DH.

7. Vitaminas na Esclerose Múltipla

A esclerose múltipla (EM) é caracterizada por neuroinflamação progressiva e subsequente neurodegeneração [252]. No SNC, o sistema imunológico do corpo ataca as bainhas de mielina que revestem e protegem as fibras nervosas [253,254]. Anormalidades de movimento, problemas de visão, fadiga e dor são sintomas comuns associados à EM. A etiologia da EM não está claramente definida [255]. No entanto, pensa-se que tanto os factores ambientais como os genéticos são igualmente responsáveis ​​pela EM [256]. Embora não haja cura para a EM, a utilidade das vitaminas na terapêutica da EM tem sido explorada devido às suas atividades antioxidantes. A VitD tem atividade protetora na EM que geralmente depende do estágio de desenvolvimento do paciente. Como tal, a suplementação de VitD foi mais eficaz na melhoria da neuroinflamação semelhante à EM num modelo de EM em ratos juvenis/adolescentes em comparação com animais adultos [257]. Estudos observacionais e ensaios clínicos demonstraram que um nível reduzido de VitD no sangue é um factor de risco para o desenvolvimento de EM [258–260]. A suplementação com VitD demonstra uma potente atividade anti-inflamatória ao aumentar a oxidação da substância branca. No entanto, uma sobredosagem com VitD pode levar à hipercalcemia, uma acumulação tóxica de cálcio no sangue [259,261–264]. Em pacientes com EM, a suplementação com VitD melhorou a perfusão sanguínea, o que apoia a oxigenação dos tecidos e, portanto, reduz a neuroinflamação e a neurodegeneração [265].

Vários estudos sugeriram que o nível de apolipoproteína E e duas isoformas da proteína de ligação à VitD (DBP) no líquido cefalorraquidiano poderiam ser utilizados como potenciais biomarcadores para o diagnóstico de EM [266,267]. Em contraste, outro estudo não encontrou associação entre PAD, EM e VitD em amostras de sangue de pacientes com EM [268]. Portanto, são necessários ensaios clínicos controlados maiores para avaliar a eficácia da suplementação de VitD nas terapias de EM. Existem evidências significativas de estudos in vitro e in vivo dos efeitos benéficos da Vitamina A/ácido retinóico no tratamento da EM [269,270].

A VitA exibiu atividade anti-inflamatória e antioxidante no cérebro, e os níveis séricos de VitA foram reduzidos em pacientes com EM [269,271–273]. A VitA melhorou a função dos astrócitos, levou à remielinização e suprimiu a função imunológica em pacientes com EM [218,269,274–277]. Em contraste, os resultados de um estudo não demonstraram nenhuma correlação entre a concentração sérica de VitA e a progressão da EM [278]. Até à data, poucos estudos investigaram os potenciais efeitos terapêuticos da capacidade antioxidante da VitC ou da VitE no tratamento da EM [279]. No entanto, vários estudos demonstraram que, em comparação com um indivíduo saudável, os pacientes com EM apresentam níveis reduzidos de VitC [280-282]. Injeções intra-hipocampais diretas de VitC num modelo de rato com EM melhoraram a disfunção da memória na aprendizagem de evitação passiva [283]. Estudos que investigaram a VitE mostraram a função melhorada dos oligodendrócitos e a inibição de factores relacionados com o processo de necrose na EM [284].

Devido à quantidade limitada de informações atualmente disponíveis para VitC e VitEin MS [285], o papel da VitB na EM é muito controverso. Alguns estudos descobriram que os níveis de VitB estão reduzidos em doentes com EM, enquanto outros não mostram qualquer relação entre os níveis de VitB e a EM [286]. No entanto, a VitB ainda pode ser útil em terapias para EM. As vitaminas B9 e B12 regulam a função imunitária na EM, melhorando eficazmente a absorção de homocisteína, que é responsável pela síntese das bainhas de mielina [287–291]. Além disso, os papéis da VitB1, VitB3 e VitB6 na EM foram explorados. A VitB3 demonstrou capacidade de remielinização e talvez seja eficaz no tratamento da EM [292]. A terapia com altas doses de tiamina (VitB1) melhorou a fadiga comumente associada à EM [293].

Mais ensaios clínicos são necessários para validar o papel da VitB nas terapias de EM. Como muitos estudos observacionais relacionaram os níveis de VitD ao risco de EM e devido às atividades anti-inflamatórias da VitD, tem havido muito foco na utilização de VitD para a prevenção. e/ou intervenção dos EM (para uma revisão abrangente, ver Sintzel 2018) [260]. Além disso, outras vitaminas, como VitA e VitE, devido aos seus efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes, podem ser úteis como adjuvantes no tratamento da EM [269,270,294,295]. O papel da VitB na EM ainda é controverso. Futuros ensaios clínicos são necessários para determinar o papel de cada vitamina no potencial tratamento da EM.

8. Vitaminas na Esclerose Lateral Amiotrófica

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma forma fatal de doença dos neurônios motores (MND), caracterizada pela degeneração progressiva dos neurônios motores no cérebro e na medula espinhal. A perda de neurônios motores leva à deterioração da massa muscular de todo o corpo [296–298 ].Semelhante à EM, muito poucos estudos foram realizados sobre o papel das vitaminas na ELA. No entanto, como na EM, existe uma forte correlação entre a ELA e a suplementação de VitD. de ELA [81.299].

A VitD demonstrou ser protetora nos neurônios motores in vitro, e os níveis plasmáticos de VitD foram diretamente correlacionados com a gravidade da doença em pacientes com ELA [300]. Estudos genéticos mostraram que a VitD está ligada à patologia da ELA através da regulação de vários componentes imunológicos, como receptores toll-like, moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe II, poli (ADP-ribose) polimerase 1 (PARP1) e heme oxigenase{{5 }} (HO-1) [81]. Além disso, a VitD influencia a patologia da ELA por meio de mecanismos de sinalização celular, incluindo Wnt/-catenina, proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), glutamato, prostaglandinas, espécies reativas de oxigênio ( ROS), metaloproteinases de matriz e oxidase nítrica sintase [81]. Em modelos de camundongos transgênicos com ELA, a suplementação de VitD reduziu os sintomas de fraqueza muscular e melhorou a capacidade funcional motora, mas não preveniu o resultado final da doença [201–303].

Em contraste, um estudo recente com pacientes com ELA não encontrou redução nos níveis de VitD e nenhum benefício da suplementação de VitD para melhorar o prognóstico desta doença [304]. Portanto, estudos futuros são necessários para determinar o papel da VitD na fisiopatologia da ELA. O impacto da suplementação de VitE foi monitorado em um estudo clínico. Os resultados sugeriram que os indivíduos que não tomaram a dose regular de VitE apresentaram morte precoce em comparação com aqueles que tomaram regularmente a suplementação de VitE. Este estudo também concluiu que a VitE melhorou significativamente o funcionamento motor em doentes com ELA [305].

Em um estudo com foco em perfis transcricionais, a VitE evitou a morte de neurônios motores NSC -34 na ELA por meio da regulação negativa da quinase N-terminal c-Jun (JNK) e da via p38 MAPK (morte celular) e da regulação positiva do sinal extracelular vias de quinase reguladas (ERK) (sobrevivência celular) [306]. Em resumo, a ELA é responsável pela degeneração muscular progressiva. Vit D e VitE podem ter atividades benéficas na ELA, protegendo os neurônios motores e melhorando os sintomas motores. No entanto, mais estudos são necessários para compreender completamente o papel destas vitaminas e para descobrir o uso potencial de outras vitaminas no tratamento da ELA.

9. Vitaminas na doença do príon

A doença do príon (PRD), também conhecida como encefalopatias espongiformes transmissíveis, é um distúrbio neurodegenerativo progressivo raro causado pelo acúmulo anormal da proteína do príon, que leva a danos cerebrais subsequentes [307]. Diferenças estruturais ocorrem entre duas formas de proteína príon [308]. PrPC é a proteína príon normal, enquanto o PrPSc mal dobrado (scrapie) é a forma patogênica [309]. A diferença entre as duas versões da proteína príon está na estrutura secundária [310,311]. Estrutura secundária - motivos helix dentro da proteína normal são convertidos em estruturas secundárias em folha, o que leva ao enrolamento incorreto da proteína e à toxicidade. Os mecanismos moleculares para esta conversão não são claros [312].

As vitaminas previnem a transformação da forma normal da proteína príon em direção à forma patogênica [313]. Vários micronutrientes, incluindo cobre (Cu) e ferro (Fe), também estão envolvidos na manutenção da forma normal da proteína príon, mediada por vitaminas [314]. Além disso, pensa-se que o stress oxidativo e a inflamação levam à formação da forma patogénica da proteína prião. Portanto, compostos ou vitaminas com características antioxidantes e anti-inflamatórias devem ser benéficos na diminuição do risco de PRD [313]. A deficiência de cobalamina (Cbl, vitamina B12) desempenha um papel importante na perturbação da ligação entre o SNC e o sistema nervoso periférico (SNP). ) [315.316].

A deficiência de Cbl afecta principalmente as células gliais, as bainhas de mielina e o interstício do sistema nervoso [317,318]. No SNC de ratos, a deficiência de Cbl causa uma redução no fator de crescimento epidérmico (EGF) e um aumento na atividade do fator de necrose tumoral (TNF-), o que leva a danos na mielina e ativação glial no SNC e no SNP (319). Curiosamente, o Cbl inibe a localização nuclear da via do NF-κB, que é responsável pela regulação positiva de citocinas como o TNF- e afeta a conversão da forma normal do PrPC na forma doente (320).

Outra vitamina relevante para a PRD é a VitD2, que atravessou eficazmente a BBB e suprimiu a oligomerização da PrPc, um passo necessário antes da formação da PrPSc [321]. A homeostase do metal desempenha um papel importante na manutenção do SNC [322]. Os metais participam como cofatores nos processos terapêuticos mediados por vitaminas. Assim, a eficiência das vitaminas é reduzida na ausência de grandes quantidades de íons metálicos. Os metais também participam de diversas atividades mediadas por enzimas no SNC. Anormalidades na homeostase dos metais podem ser responsáveis ​​pela formação de ERO, o que poderia contribuir para a progressão da doença neurodegenerativa. O PRD também é regulado pelas concentrações de íons metálicos (323).

Metais nocivos provenientes de proteínas animais podem induzir o risco de PRD. A dieta mediterrânica pode ter um papel protetor na prevenção da DRP [324]. A base da dieta mediterrânea são vegetais, frutas, ervas, nozes diversas, feijões e grãos integrais, que são ricos em polifenóis que podem atravessar a BBB e atuar em múltiplos alvos para inibir a formação da forma tóxica das proteínas príon [313]. Os polifenóis são responsáveis ​​por regular os íons metálicos nocivos e inibir a forma agregada da proteína príon [323]. Assim, a dieta mediterrânica controla a atividade de metais nocivos e prova a sua eficácia na prevenção da progressão da PRD [323].

10. Vitaminas na Degeneração Macular Relacionada à Idade

Não apenas influentes na DP, DA e DH, as vitaminas também exercem sua resposta terapêutica contra a degeneração macular relacionada à idade (DMRI). A suplementação oral e modificações na dieta mostram proteção significativa contra a DMRI [325]. O grupo de pesquisa Age-Related Eye Disease Study2 (AREDS2) sugeriu que a luteína/zeaxantina desempenha um papel muito importante na proteção contra a DMRI [326]. Na DMRI, as anormalidades das células cônicas causadas pelo estresse oxidativo foram significativamente melhoradas pela suplementação de VitD [327]. Um estudo clínico na população coreana mostra que a degeneração da DMRI progride devido a um nível mais baixo de VitD [328]. Na patogênese da DMRI, o metabolismo da Vit D desempenha um papel muito novo, sugerido por uma análise baseada na biologia do sistema. Portanto, podemos dizer que as vitaminas também são muito eficazes contra a DMRI. Mais estudos serão necessários para confirmar a aplicabilidade e adequação das vitaminas na DMRI.

11. Conclusões e Perspectivas Futuras

O estresse oxidativo e a neuroinflamação são os dois principais fatores envolvidos na progressão das doenças neurodegenerativas. Como tal, os compostos com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias deverão proporcionar uma neuroprotecção significativa. Nos últimos anos, a acumulação de evidências sugeriu um papel benéfico das vitaminas na proteção de doenças do SNC, uma vez que tanto o WSV como o FSV podem proteger os neurónios da morte [329,330]. PD, AD, HD, MS, ALS e PRD são as principais doenças neurodegenerativas encontradas em humanos. Modelos animais para essas doenças têm sido utilizados para comprovar a eficácia terapêutica das vitaminas.

No entanto, a utilização de vitaminas em terapias tem sido adiada devido a estudos que sugerem não haver correlação entre os níveis de vitaminas e doenças neurodegenerativas. Apesar disso, vários ensaios clínicos apoiam um papel potencial das vitaminas em futuras terapias para doenças neurodegenerativas. A hormese é um fator importante e deve ser levado em consideração no planejamento da dose de vitaminas. A hormese diferencia entre a atividade benéfica e tóxica das vitaminas em uma dose específica. A suplementação multivitamínica mostra um potencial terapêutico sólido para doenças neurodegenerativas em comparação com uma única opção baseada em vitaminas. Múltiplas vias de sinalização estão envolvidas na abordagem multivitamínica que pode aumentar a variedade de resposta antioxidante.

Aqui, discutimos estudos benéficos e controversos envolvendo o papel das vitaminas nas doenças neurodegenerativas. Estudos futuros envolvendo diferentes paradigmas de dosagem de medicamentos, diversos modelos animais e várias localizações geográficas são necessários para determinar com precisão os papéis potenciais das vitaminas nas terapias para tratar doenças neurodegenerativas. Além disso, ensaios clínicos em humanos são desejáveis ​​para comprovar a eficácia e o papel protetor das vitaminas nas doenças neurodegenerativas.

Contribuições dos autores: SNR e PS escreveram o manuscrito. A edição do manuscrito foi conduzida por HWMS, EV, GA e MPS. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Não aplicável.

Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido: Todos os autores aprovaram o conteúdo deste artigo e concordaram com as políticas de submissão.

Declaração de disponibilidade de dados: Cada um dos autores confirma que este manuscrito não foi publicado anteriormente e não está atualmente sob consideração por qualquer outro periódico. Além disso, todos os autores aprovaram o conteúdo deste artigo e concordaram com as políticas de submissão.

Agradecimentos: Os autores também reconhecem a bolsa de pós-doutorado da Comissão DS Kothari para Sachchida Nand Rai (Referência #: F.4-2/2006 (BSR)/BL/19-20/0032) e The Deanship of Scientific Research ( DSR) na Universidade King Abdulaziz, Jeddah, Arábia Saudita, financiou este projeto sob o número de subvenção. (PF-81-42). Os autores também gostariam de agradecer à Biorender (https://app.biorender.com/biorender-templates (acessado em 20 de abril de 2020)) por fornecer uma plataforma eficiente para criar todas as figuras.

Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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