Epigalocatequina-3-galato (EGCG): novas perspectivas terapêuticas para neuroproteção, envelhecimento e neuroinflamação para a era moderna, parte 1

Abstrato:

As doenças de Alzheimer e Parkinson são as duas formas mais comuns de doenças neurodegenerativas. A etiologia exata destas doenças não é bem conhecida; entretanto, as influências ambientais, moleculares e genéticas desempenham um papel importante na patogênese dessas doenças.

A relação entre doença e memória é um tema de grande preocupação. À medida que o envelhecimento da população se intensifica, os problemas de memória enfrentados pelos idosos tornam-se cada vez mais graves. Ao mesmo tempo, algumas doenças comuns também podem afetar a memória das pessoas. No entanto, precisamos encarar essa questão de frente, pois existem muitas maneiras de melhorar a memória e evitar a ocorrência de problemas de memória.

Primeiro, uma boa saúde é a chave para manter uma boa memória. Algumas doenças podem afetar a saúde física das pessoas e, assim, afetar a sua memória. Por exemplo, doenças crónicas como a hipertensão arterial e a diabetes podem afectar o fluxo sanguíneo, resultando num fornecimento insuficiente de sangue ao cérebro e afectando a memória. Portanto, você deve manter seu corpo saudável, controlar sua alimentação e hábitos de prática de exercícios e prevenir a ocorrência de doenças crônicas.

Em segundo lugar, os medicamentos relacionados com doenças podem ter um impacto na nossa memória. Muitos tipos de medicamentos, como os usados ​​para tratar a depressão e a ansiedade, podem afetar a memória. As pessoas que estão recebendo tratamento medicamentoso devem ler atentamente as instruções, compreender os efeitos colaterais e as precauções do medicamento, comunicar-se ativamente com o médico e minimizar o impacto do medicamento na memória.

Além disso, algumas doenças podem afetar a memória das pessoas, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Para essas doenças, tanto os pacientes quanto os familiares devem enfrentá-las ativamente e procurar ajuda médica profissional. Ao mesmo tempo, os pacientes devem aderir a um estilo de vida regular e praticar exercícios, e interagir ativamente com familiares e amigos para retardar a progressão da doença e melhorar a qualidade de vida.

Em suma, a relação entre doença e memória existe, mas não podemos perder o otimismo por causa disso. Ao manter uma boa saúde, reduzir o impacto dos medicamentos na memória, tratar doenças precocemente e manter um estilo de vida regular e exercício físico, podemos prevenir problemas de memória e manter a clareza mental e uma vida feliz. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque a Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês que tem muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da Cistanche deserticola vem dos múltiplos ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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Usando a doença de Alzheimer (DA) como arquétipo, os achados patológicos incluem a agregação de peptídeos Beta Amiloide (A), disfunção mitocondrial, degradação sináptica causada por inflamação, espécies reativas de oxigênio (ROS) elevadas e desregulação cerebrovascular.

Esta revisão destaca o papel neuroinflamatório e neuroprotetor do galato de epigalocatequina -3- (EGCG): o componente medicinal do chá verde, um nutracêutico conhecido que se mostrou promissor na modulação da progressão da DA devido às suas capacidades antioxidantes, anti-inflamatórias e antienvelhecimento.

Este relatório também reexamina a literatura atual e fornece abordagens inovadoras para o EGCG ser usado como medida preventiva para aliviar a DA e outros distúrbios neurodegenerativos.

Palavras-chave: doença de Alzheimer (DA); inflamação; estresse oxidativo; micróglia; envelhecimento e epigalocatequina-3-galato (EGCG).

1. Introdução

A carga global de doenças neurodegenerativas aumenta devido ao envelhecimento da população, ao aumento da expectativa de vida e às mudanças ambientais. A Organização Mundial da Saúde (OMS) mostrou que as doenças neurológicas constituem 12% da mortalidade global total e contribuem para 16,8% do total de mortes em países de renda média-baixa e 13% em países de alta renda [1]. Até 2030, as doenças neurológicas, a DA e outras demências contribuirão com 38% da incapacidade global, calculada como anos de vida perdidos devido à incapacidade [1].

A Organização Mundial da Saúde informou que em 2015 o custo internacional da demência foi projetado em 818 bilhões de dólares (aproximadamente 1,1% do PIB global) [2]. Doenças neurodegenerativas, como doença de Huntington (DH), doença de Parkinson (DP), esclerose múltipla (EM), esclerose lateral amiotrófica (ELA) e doença de Alzheimer (DA), são causadas por diferentes fatores etiológicos, incluindo ambientais, moleculares e genéticos. fatores.

Vários determinantes marcantes da patogênese das doenças neurodegenerativas incluem inflamação, espécies reativas de oxigênio (ROS) elevadas, envelhecimento e instabilidade epigenética. A doença de Alzheimer foi identificada pela primeira vez em 1906 por um médico e patologista alemão Alois Alzheimer que foi capaz de identificar a formação de placas e emaranhados neurofibrilares em seu Paciente do sexo feminino com 51- anos de idade.

Ainda assim, só 70 anos depois é que se obteve uma melhor compreensão das suas causas, processos e propriedades [3]. O sistema nervoso é altamente suscetível à neurodegeneração porque é anatomicamente isolado, necessitando de energia substancial para funcionar e de sua capacidade não regenerativa. Finalmente, a neurotransmissão é a principal fonte de comunicação biológica [3].

As células gliais, principalmente os astrócitos e a micróglia, são os principais progenitores da neurodegeneração devido ao seu papel no fornecimento de neuroproteção imunorregulatória. As doenças de Alzheimer apresentam a patologia comum do enrolamento incorreto de proteínas específicas, que se desdobra parcialmente sob condições fisiológicas e apresenta uma folha beta cruzada intramolecular. conformação que produz estruturas fibrilares insolúveis tóxicas [4].

Esta toxicidade pode originar-se devido ao seguinte: (1) perda de função à medida que a conversão para uma conformação mal dobrada diminui o conjunto de proteínas funcionais; (2) membranas celulares desordenadas; (3) função mitocondrial disfuncional e criação de ERO; e (4) redes reguladoras sobrecarregadas da homeostase proteica [4].

Demonstrou-se que o mau enrolamento e a agregação de proteínas devido ao envelhecimento aumentam os mediadores inflamatórios, ou seja, citocinas/quimiocinas pró-inflamatórias, óxido nítrico e micróglia envolvidos na inflamação, resultando em neurodegeneração.

Os fitoquímicos têm se mostrado promissores na modulação das condições de toxicidade do enrolamento incorreto de proteínas devido aos seus papéis como antioxidantes, antiinflamatórios e quelantes de ferro [5]. Um desses fitoquímicos é o EGCG, que inibe a agregação amilóide por interação direta com proteínas mal dobradas. Também foi postulado que o EGCG pode melhorar a transformação da fibrila amilóide [4,6].

O potencial do EGCG como fitoquímico neuroprotetor pode ser potencialmente benéfico no alívio dos mecanismos neuroimunológicos associados à progressão da DA. Além disso, o EGCG pode ser capaz de aliviar a progressão da DA, rejuvenescendo a imunossenescência e reduzindo o estresse metabólico (isto é, diabetes e obesidade) que pode exacerbar a progressão da DA.

2. Neurodegeneração: Exame de Dois Transtornos Neurorregressivos Prevalentes

A patologia da doença neurodegenerativa consiste em muitos fatores moleculares, como mostrado na Figura 1: (a) dinâmica proteica peculiar acoplada à degradação e agregação proteica defeituosa, (b) estresse oxidativo e desenvolvimento de radicais livres, (c) bioenergética deficiente e disfunção mitocondrial, e (d) sujeição à toxicidade de metais e pesticidas [7]. O declínio neuronal aumenta com a idade e é considerável em indivíduos idosos, manifestando-se em muitas neuropatologias.

2.1. Doença de Parkinson (DP)

As doenças neurodegenerativas mais extensivamente estudadas foram a DP e a DA. A DP é generalizada em populações idosas (indivíduos com mais de 65 anos) e perde apenas para a DA em termos de incidência. Envolve morte neuronal na substância negra, o que resulta em deficiência de dopamina estriatal e corpos de Lewy: restos intracelulares contendo fragmentos de alfa-sinucleína (S; -sinucleína) [8].

Os sintomas da DP são tremor de repouso, rigidez, bradicinesia, dificuldade de marcha e instabilidade postural; os sintomas não motores incluem depressão, ansiedade, alterações emocionais, comprometimento cognitivo, dificuldade de sono e disfunção olfativa [9]. A pesquisa mostrou que a neurodegeneração na região da substância negra é devida à redução da neuromelanina, como mostrado pela perda de pigmento cinza escuro nesta área [10].

Alterações fisiológicas dos neurônios dopaminérgicos devido ao envelhecimento resultam em diminuição dos níveis de dopamina e perda de expressão do fenótipo dopaminérgico [11]. Outros neurônios não dopaminérgicos interligados com neurônios dopaminérgicos também são afetados, como os neurônios colinérgicos do núcleo pedunculopontino e os neurônios glutamatérgicos do núcleo intralaminar talâmico.

A associação da DP com microglia e neuroinflamação compreende microglia hiperativa que também pode liberar inúmeras quantidades de citocinas e quimiocinas, levando ao envelhecimento neurodegenerativo [12,13]. Novas investigações científicas mostram que o S desempenha um papel duplo como progenitor patológico no seu papel na agregação de proteínas, mas também auxilia na função imunológica normal [13–15].

A DP, semelhante à DA, mostra as consequências do envelhecimento cerebral [16]. Até o momento, alterações epigenéticas da metilação do DNA causadas pelo envelhecimento também contribuem para a neurodegeneração, que é exibida tanto nas patologias da DA quanto da DP [16]. A patogênese da doença de Parkinson envolve não apenas envelhecimento e genética, mas também fatores ambientais, como tabagismo e exposição a pesticidas [11].

Estes têm sido associados à disfunção mitocondrial, resultando na patologia da DP. As neurotoxinas no cérebro podem resultar em estresse oxidativo e estagnação da neurotransmissão, o que pode ter efeitos prejudiciais nos gânglios da base [17]. A produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) ocorre quando radicais hidroxila são gerados a partir do peróxido de hidrogênio na reação de Fenton Haber Weiss.

Essa reação pode causar estresse oxidativo e neurotoxicidade a vários compartimentos celulares, afetando principalmente as mitocôndrias por meio de radicais hidroxila, que respondem ao ácido desoxirribonucléico (DNA), aos lipídios da membrana e às proteínas da célula, contribuindo para sua eventual disfunção.

O tratamento mais recente disponível é a terapia com Levodopa que, se combinada com carbidopa, mostra-se promissora como inibidor periférico da dopadecarboxilase. A outra terapia é o uso de agonistas da dopamina, inibidores da catecol-metiltransferase (COMT), anticolinérgicos e inibidores da monoamina oxidase (Mao-B). A estimulação subtalâmica é recomendada apenas para a aptidão clínica e biológica [18].

2.2. Doença de Alzheimer (DA)

A DA é a doença neurodegenerativa mais prevalente que afeta mais de 35 milhões de pessoas em todo o mundo (5,5 milhões nos EUA). O factor de risco proeminente é o envelhecimento, que duplica a cada cinco anos após os 65 anos, e um aumento na predominância da doença (13,2-16 milhões de casos nos Estados Unidos) em meados do século [19].

Afro-americanos (AA), latinos e hispânicos são mais suscetíveis a comprometimento cognitivo e início tardio em comparação aos caucasianos devido à prevalência de distúrbios cardio/cerebrovasculares, genética, socioeconomia e discriminação racial/étnica [20].A DA é um distúrbio geneticamente complexo e mais de 100 mutações raras foram descritas [21].

A DA tem determinantes genéticos na forma de início precoce (EOAD) ou DA familiar (FAD), que envolve a mutação de um dos três genes, proteína precursora de amilóide (APP), presenilina 1 (PSEN1) ou presenilina 2 (PSEN2). Estas alterações genéticas permitem o desenvolvimento precoce da DA (30-50 anos de idade).

Embora seja uma forma hereditária autossômica dominante rara (afetando menos de 1% de todos os casos de DA), ela melhorou o conhecimento científico sobre o desenvolvimento e a patologia da DA (particularmente emaranhados neurofibrilares e hiperfosforilação de tau).

APP é o mais amplamente estudado devido ao seu envolvimento com beta-amilóide, mas as presenilinas são fragmentos significativos dos complexos aspartil atípicos que funcionam na clivagem da -secretase em APP, e PSEN1 é responsável pela EOAD [22]. A outra forma é a DA esporádica ou de início tardio (LOAD), que não é dominante e envolve o alelo Apolipoproteína ε4 (APOE4), que é responsável por 95% dos incidentes de DA [23–25].

APOE ε4 tem sido associada a um maior risco de DA em pacientes com Síndrome de Down, lesão cerebral traumática e acidente vascular cerebral. Também tem sido associado ao risco metabólico devido à sua responsabilidade no metabolismo do colesterol/triglicerídeos [22].

A APOE adere a receptores definidos, ou seja, proteína 1 relacionada ao receptor de LDL (Lrp1) e receptor de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDLR), que expelem quilomícrons e resíduos de VLDL da circulação, permitindo o catabolismo normal de lipoproteínas ricas em triglicerídeos [26,27]. Muitas hipóteses foram propostas para a origem da DA - a hipótese colinérgica, A e inflamatória.

A hipótese da cascata amilóide sugere que a neurodegeneração surge devido a uma sequência de eventos ativados pelo processamento anormal da proteína precursora beta-amilóide (APP) [8,28]. A hipótese colinérgica sugere que a instabilidade colinérgica leva à patologia da DA. Enquanto isso, a hipótese de degeneração do citoesqueleto neuronal indica que as alterações no citoesqueleto são a causa.

Além disso, a teoria dos metais postula que os íons metálicos são responsáveis ​​pela gênese da DA. Além disso, a inflamação tem sido relacionada à ativação microglial, astrócitos reativos e aumento da expressão de citocinas, levando à DA [29]. A teoria por trás da ligação da inflamação com a DA é que os processos inflamatórios de um sistema são sinônimos de outros sistemas.

Os reguladores inflamatórios parecem estar aumentados em áreas de alta patologia da DA (como o neocórtex frontal e o córtex límbico). Além disso, a microglia estimulada e os astrócitos reativos agregam-se perto das placas fibrilares. A microglia cronicamente estimulada libera quimiocinas e leva a uma sequência de eventos de citocinas prejudiciais, ou seja, interleucinas IL-1, IL-6 e fator de necrose tumoral- (TNF-).

Microglia contém receptores para produtos finais de glicação de nível superior, que se ligam a A, resultando no aumento da geração de citocinas, glutamato e óxido nítrico (NO).Microglia também desaloja alfa-1-antiquimotripsina (ACT), alfa-2- macroglobulina (A2M) e proteína c reativa (PCR), que podem intensificar a DA [30]. Um dos principais atributos clínicos da DA é a agregação de proteínas na forma de placas extracelulares de beta-amilóide (A) e emaranhados neurofibrilares intracelulares ( NFT).

Os pacientes apresentam declínio cognitivo prolongado, que se apresenta como lapsos de tempo e esquecimento. Pode continuar a afetar a fala, o raciocínio de ordem superior, as habilidades visuoespaciais e as mudanças comportamentais. Nas fases posteriores, o paciente perde a capacidade total de realizar atividades rudimentares, como comer, ir ao banheiro e vestir-se, resultando na dependência total de um cuidador.

O diagnóstico atual é baseado na avaliação do histórico do paciente que avalia o estado mental por meio de um teste de função cognitiva e exame físico que examina sinais vasculares e neurológicos.

O tratamento medicamentoso atual para a DA tem sido limitado devido à escassez de biomarcadores eficazes, desenhos de ensaios clínicos complicados, medições clínicas indefinidas, diferenciação dificultada de outras demências, foco dificultado no tratamento da origem subjacente da doença do SNC e deficiência de modelos animais preditivos [31].

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