Epigalocatequina-3-galato (EGCG): novas perspectivas terapêuticas para neuroproteção, envelhecimento e neuroinflamação para a era moderna, parte 4

5. Vias de sinalização inflamatória envolvidas na neurodegeneração

As características normais do envelhecimento no cérebro são diminuição da neurogênese, aumento do dano sináptico, aumento do estresse metabólico, declínio cognitivo e imunossenescência.

À medida que as pessoas envelhecem, os seus cérebros também envelhecem, e esse envelhecimento afeta a nossa capacidade de raciocínio e memória. Mas não podemos deixar que esse fato nos desanime, porque há coisas que podemos fazer para retardar o envelhecimento do cérebro e, ao mesmo tempo, melhorar a nossa memória.

Primeiro, podemos ajudar o nosso cérebro a permanecer jovem através do exercício. O exercício físico promove a saúde do cérebro, melhorando a circulação sanguínea e aumentando o fornecimento de oxigênio e nutrientes. Além disso, o exercício também pode reduzir o estresse e a ansiedade, estados que têm efeitos negativos no cérebro. Portanto, praticar alguns exercícios leves, como caminhada, dança e ioga, é muito útil na prevenção do envelhecimento cerebral.

Em segundo lugar, precisamos de manter uma atitude feliz. A felicidade promove a liberação de neurotransmissores no cérebro que são importantes para o funcionamento do pensamento. Portanto, devemos manter contato com amigos, participar de atividades sociais, experimentar coisas e atividades novas, etc., para nos sentirmos melhor. Além disso, podemos retardar o envelhecimento do cérebro mudando a nossa dieta. Mantenha uma dieta saudável que inclua frutas, vegetais, peixes e outros alimentos ricos em substâncias saudáveis ​​para o cérebro, como ácidos graxos ômega-3 e vitaminas B, E e C. Essas substâncias protegem as células nervosas e aumentam a produção de neurotransmissores, que melhoram a memória e as habilidades de pensamento.

No geral, o envelhecimento do cérebro é inevitável, mas existem medidas que podemos tomar para retardar o processo. O exercício físico, manter uma atitude feliz e mudar a dieta são boas maneiras de retardar o envelhecimento do cérebro e melhorar a memória. Vamos enfrentar ativamente o envelhecimento cerebral e criar uma vida saudável e bonita. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque a Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês que tem muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da Cistanche deserticola vem dos muitos ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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O envelhecimento também está ligado à inflamação sistêmica, ao aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) e à sinalização desregulada das células gliais, influenciando a inflamação crônica (101). A sinalização glial normal que regula a resposta inflamatória é a via NF-kB, proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) e fosfoinositídeo-3-quinase/proteína quinase B/alvo mecanístico da rapamicina (PI3K/AKT/mTOR). A via do NF-κB tem sido associada à inflamação relacionada ao envelhecimento.

O NF-κB pode ser estimulado por EROs, citocinas, agentes inflamatórios, fatores de crescimento e transmissão sináptica (principalmente glutamato). Em camundongos, foi demonstrado que a estimulação da microglia induz uma assinatura transcricional altamente conservada com o envelhecimento, caracterizada pela expressão de NF-κB e morte neuronal.

Em ratos, a expressão elevada de NF-κB resultou na geração de enzimas pró-inflamatórias neurodegenerativas: ciclooxigenase 2 (COX-2) e óxido nítrico sintase induzível (iNOS). O diabetes apresentou um risco aumentado de DA em 50%, influenciando a patologia A pela regulação positiva do NF-κB e pela superexpressão independente da enzima de clivagem da proteína precursora amilóide do sítio beta1 (BACE1).

Pesquisas em modelos de primatas e roedores mostram que o diabetes e a obesidade geram superexpressão de NF-κB no hipotálamo, promovendo um ciclo de feedback de hipertensão, supernutrição e diminuição da sensibilidade à insulina [102]. MAPKs consistem em serina/treonina quinases desencadeadas por meio de múltiplas proteínas quinases em resposta a estímulos extracelulares por fosforilação dupla em resíduos conservados de treonina e tirosina [103,104].

A via da quinase regulada por sinal extracelular (ERK) é um mediador da função neuronal. A ativação de ERK1/2 ocorre por vários neurotransmissores e neuropeptídeos por meio da indução de canais iônicos controlados por ligantes ou GPCRS; ERK1/2 regula principalmente a proliferação celular e pode regular a sinalização de cálcio (103).

Foi demonstrado que a via da quinase c-JunN-terminal (JNK) promove neurodegeneração ou neuroinflamação através da provocação de estímulos potencialmente deletérios, como hipóxia, radicais livres e ERO.

A via da proteína quinase ativada por mitógeno p38 (p38) pode ser estimulada por vários fatores de crescimento (fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)), citocinas pró-inflamatórias e estresse oxidativo resultando em múltiplas respostas celulares, como inflamação, apoptose, crescimento celular e diferenciação (103).

IL-6 estimula a Janus quinase (JAK), que ativa o transdutor de sinal e o ativador da transcrição (STAT), que provocam a regulação da resposta inflamatória. A fosfoinositídeo-3-quinase/proteína quinase B/alvo mecanístico da rapamicina A via de sinalização (PI3K-Akt-mTOR) regula muitos processos do metabolismo celular e homeostáticos energéticos, como proliferação e sobrevivência, que podem envolver o sistema imunológico e o SNC.

Ele medeia condições fisiológicas neuronais, como aprendizagem, memória e neuroproteção. PI3K é ativado por fosforilação devido ao acoplamento de vários fatores de crescimento, como fator de crescimento epidérmico (EGF) e proteínas de sinalização, ou seja, ligantes (TLR) ligam-se ao receptor tirosina quinase, o que permite a fosforilação do fosfatidilinositol 3,4- bifosfato (PIP2) em trifosfato de PI (3,4,5)-trifosfato (PIP3), que estimula a serina-treonina quinase AKT controlada pela quinase 1 dependente de fosfoinositídeo (PDK1), que pode desencadear a ativação de mTOR.

A pesquisa atual mostrou a relevância desta via para o envelhecimento e, juntamente com a DA, pode alterar a atividade normal da AKT e da mTOR, uma vez que ambas são controladas pelo estresse oxidativo, diminuição da concentração de nutrientes e sinais imunológicos inatos.

Além disso, a DA regula positivamente esta via, resultando em neurodegeneração. A via de sinalização PI3K-AKT-mTOR está ligada à regulação da insulina (particularmente a insulina cerebral), reduzida em indivíduos idosos, tornando-os mais suscetíveis à DA [105,106].

6. Determinantes que contribuem para a incidência da DA: disparidades de saúde, sexo e gênero

A desigualdade na saúde envolve diferenças na qualidade dos cuidados de saúde devido às condições de vida, raça/etnia, estatuto socioeconómico, exposição a poluentes, dieta, comorbilidades, género e histórico de saúde familiar [107]. Outros fatores dignos de nota são a reserva cognitiva, diferenças genéticas na resiliência patológica e nível educacional.

Há uma escassez de investigação sobre os efeitos da desigualdade na saúde nas minorias, ou seja, afro-americanos (AA), latinos e hispânicos, relacionados com a DA [20,108]. Um artigo de pesquisa de McDonough [109] apresenta a hipótese de intemperismo deduzida por Geronimus [110], que afirma que "o impacto cumulativo das adversidades sociais, físicas e econômicas mencionadas acima enfrentadas pelos AAs leva à deterioração precoce da saúde e ao envelhecimento biológico avançado", que pode ser usado para avaliar os efeitos do estressor social na saúde neurológica de minorias.

Powell et al. [111] avaliaram os efeitos comunitários envolvidos na DA, uma investigação transversal de amostras de autópsia de 447 falecidos que viviam em um bairro desfavorecido no momento da morte.

Eles descobriram que isso estava correlacionado com um risco aumentado de neuropatologia da doença de Alzheimer quando ajustado para idade, sexo e ano de morte. Outro estudo relevante foi realizado por Saadi et al. [112], que mostraram que AAs e hispânicos tinham menor probabilidade (30% a 40%) de consultar um neurologista ambulatorial do que caucasianos, respectivamente.

Além disso, os AAs eram propensos a serem atendidos em pronto-socorros, a ter internações hospitalares frequentes e a pagar mais pelos cuidados hospitalares do que os caucasianos.

Outra investigação ilustrou como os factores de stress social podem exacerbar os riscos da neuropatia da DA [112,113]. Uma área de investigação que não atraiu atenção suficiente são as diferenças de sexo e género observadas nas doenças neurodegenerativas.

Homens e mulheres têm resultados diferentes em relação às doenças neurodegenerativas decorrentes do status socioeconômico, nível de educação, genética e diferenças hormonais [114–116]. Estudos atuais mostram que existem diferenças sexuais no declínio cognitivo relativo à DA [117,118].

Bloomberg et al. [119] avaliaram o declínio cognitivo e o desempenho correlacionados ao envelhecimento e à educação e descobriram que as mulheres tinham memória mais forte e menor declínio de memória do que os homens, independentemente do nível de escolaridade. No entanto, a educação desempenhou um papel importante nos testes de fluência, nos quais as mulheres com maior escolaridade e pertencentes à última coorte obtiveram pontuações mais elevadas do que os homens. Ainda assim, não houve diferenças entre os sexos no declínio da fluência [119].

Andrógenos (testosterona) e estrogênios podem servir para prevenir e tratar doenças neurodegenerativas devido às suas muitas propriedades anti-inflamatórias, como interromper a produção de citocinas pró-inflamatórias, proteção contra estresse oxidativo e modulação da produção de A [120,121].

Várias investigações mostram que os papéis neurológicos do estrogénio na regulação dos efeitos dos factores tróficos no cérebro aumentam o fluxo sanguíneo cerebral, restringem a atrofia dos neurónios colinérgicos e ajustam a expressão do transportador de glicose BBB e a translocação da membrana [122,123].

O envelhecimento pode causar perda de hormônios sexuais (andrógenos e estrogênios), que induzem perda muscular, fraqueza muscular, diminuição do desempenho funcional e redução da expectativa de vida [124,125].

As mulheres na pós-menopausa (65 anos ou mais) são mais suscetíveis à DA do que os homens [122]. Existem diferenças imunológicas entre os sexos na microglia, como demonstrado em estudos transcriptómicos e proteómicos microgliais que mudam com a idade [126,127].

7. Medidas preventivas para doenças neurodegenerativas: uso nutracêutico e fitoquímico em doenças neurodegenerativas

Em relação à DA, não houve novos medicamentos aprovados pela FDA desde 2003 e nenhum tratamento de doença modificada (DMT) autorizado, embora tenham havido muitos ensaios clínicos extensos [32,33,128]. Considerando este fato, o advento dos nutracêuticos levou a uma possível nova forma de controle desta doença.

Nutracêuticos são um termo amplamente definido que compreende muitos produtos que surgem da indústria alimentícia, comércio de suplementos fitoterápicos e dietéticos, produtos farmacêuticos e empresas híbridas de agronegócio/nutrição que podem ter valor medicinal potencial no tratamento de doenças [96].

Os nutracêuticos ganharam enorme interesse devido à sua longa história de uso e ao fornecimento de uma alternativa natural aos medicamentos farmacêuticos atuais no mercado [96]. Foi demonstrado que os nutracêuticos têm propriedades antiinflamatórias, antioxidantes e antienvelhecimento.

Os processos antiinflamatórios/antioxidantes realizados pelos nutracêuticos são os seguintes: (a) impedir a ativação do NFκB, (b) inibir a superexpressão de citocinas pró-inflamatórias, (c) regular negativamente a superexpressão de cálcio/calmodulina (CAM) e enzimas, (d) bloquear enzimas ação de COX-2 e iNOS, (e) interromper a produção enzimática de ROS e (f) elevar a eliminação de ROS [129].

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