Epigalocatequina-3-galato (EGCG): novas perspectivas terapêuticas para neuroproteção, envelhecimento e neuroinflamação para a era moderna, parte 2

À luz destes factos, as estratégias terapêuticas são maioritariamente tratamentos sintomáticos com anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) que demonstraram diminuir o risco de DA e retardar a progressão, mas apenas em estudos observacionais prospectivos através da interrupção da ciclooxigenase2 (COX-2) ou o receptor de prostaglandina E2, ativando a fagocitose pela microglia, desencadeando o receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-) e diminuição seletiva de A 42 [19].

Nos últimos anos, as pessoas têm prestado cada vez mais atenção à proteção da sua memória. Muitas pessoas acreditam que o uso prolongado de antiinflamatórios não esteróides (AINEs) pode prejudicar a memória. No entanto, a investigação existente sugere que esta preocupação pode ser injustificada.

Os AINEs são uma classe de medicamentos amplamente utilizados para aliviar a dor, a febre e a inflamação, como aspirina, ibuprofeno e naproxeno. Eles atuam bloqueando uma enzima no corpo, o que por sua vez reduz a resposta inflamatória. Algumas pesquisas iniciais sugeriram que essas drogas podem ter algum efeito negativo na memória, mas os ensaios clínicos randomizados em grande escala existentes não encontraram esse efeito.

Num estudo multinacional, os investigadores examinaram a relação entre os AINEs orais e o risco de comprometimento cognitivo. Eles estudaram 2.721 pessoas com idades entre 65 e 96 anos, que realizaram testes de capacidade cognitiva durante cinco anos consecutivos. Os resultados mostraram que os AINEs orais, especialmente os analgésicos, estavam associados a riscos cognitivos mais baixos. Em contraste, quando os investigadores analisaram os inibidores de aprendizagem e outros analgésicos separadamente, não foram encontradas correlações significativas.

Os investigadores salientaram que, devido aos efeitos terapêuticos dos AINEs, o uso prolongado destes medicamentos pode reduzir o risco de pacientes sofrerem de doenças inflamatórias crónicas. A inflamação está associada à diminuição da função cerebral, portanto os AINEs podem ajudar a proteger a memória, reduzindo a inflamação. Além disso, neste estudo, os investigadores não encontraram associação entre os AINEs e o risco de doença de Alzheimer ou outras demências.

No geral, a investigação científica não confirmou totalmente a relação negativa entre os AINEs e a memória. Se você toma AINEs orais por um longo período para aliviar o desconforto físico, não precisa se preocupar com efeitos adversos na memória. No entanto, ainda recomendamos que você entre em contato com seu médico e siga os conselhos dele ao usar este tipo de medicamento. Quando se trata de proteger a nossa memória, é igualmente importante aderir a um estilo de vida saudável e estabelecer hábitos positivos, como manter exercícios adequados todos os dias, seguir uma dieta e atividades sociais razoáveis, melhorar a autoconsciência e aprender novas habilidades, etc. . Vamos proteger e desenvolver nossas habilidades de memória juntos. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim o saúde do sistema nervoso. Além disso, a Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, o aprendizado e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir o desenvolvimento de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Os inibidores da acetilcolinesterase (AChEI) (rivastigmina e donepezil) e os antagonistas do receptor NMDA (Memantina) aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) têm sido utilizados para aliviar a desintegração/excitotoxicidade colinérgica e glutamatérgica, respectivamente, levando à ruptura sináptica causada pela patologia da DA [ 32–34]. As terapêuticas atuais são agentes modificadores da doença focados principalmente na propagação A, mas falharam em ensaios clínicos [35].

Outras estratégias direcionadas são as sirtuínas (SIRT), que foram recentemente associadas a doenças relacionadas à idade, e as caspases, que estão envolvidas na apoptose e na autofagia (36). Recentemente, mais estudos concentraram-se na prevenção dos fatores de risco e comorbidades, em particular, dieta e obesidade [37], cerebrovascular (o sistema renina-angiotensina cerebral (RAS) [38]) e desregulação energética [39].

2.3. Agregação de proteínas na DA: o papel da beta amilóide (A)

Uma extensa pesquisa relacionou a APP com a patogênese da DA [40]. A adesão à APP ocorre de duas maneiras únicas: -secretase, uma enzima proteolítica que desencadeia a via não amiloidogênica, que leva à união da APP na região A, resultando na geração A. A adesão da APP pela -secretase gera a APP -secretada (sAPP) e o fragmento C terminal restante (-CTF).

A outra via envolve a ligação de APP catalisada por BACE, promovendo a formação de A e a via amiloidogênica. A clivagem BACE produz APP secretado (sAPP) e o fragmento c-terminal -CTF de APP. Os remanescentes c-terminais (e CTF) são substratos para -secretase, uma protease multimérica universal. A ligação de -CTF à -secretase produz um peptídeo não amiloidogênico encurtado (p3).

No entanto, a adesão -CTF promove a propagação A. A é uma evidência do principal remanescente proteico das placas amilóides no cérebro com DA [41]. O domínio intracelular APP (AICD) é gerado nas vias amiloidogênica e não amiloidogênica por meio da união da -secretase. A maioria dos remanescentes de beta-amilóide tem comprimento A 40; entretanto, a variante A 42 alongada é a mais patogênica.

Uma possível inferência é que a montagem contínua de oligômeros A causa danos sinápticos, culminando em neurodegeneração [3]. A pesquisa mais recente mostrou que A pode ativar a microglia e promover um estado inflamatório crônico, resultando na liberação desregulada de citocinas pró-inflamatórias, levando à neurodegeneração [42,43].

Alasmari et al. [40]demonstraram que citocinas pró-inflamatórias poderiam mediar a neurotoxicidade A via homeostase/metabolismo da proteína APP. A também tem sido associada a causar dishomeostase do ferro, estimulando o estresse oxidativo na microglia, levando à neurodegeneração [44,45].

2.4. Proteína Tau: Emaranhados Neurofibrilares e Agregação na DA

Tau está relacionado a uma família de proteínas associadas a microtúbulos (MAPs) que residem principalmente em neurônios, funcionam para apoiar os microtúbulos e auxiliam no tráfego celular adequado e nas estruturas do citoesqueleto das células. A proteína Tau contribui para a formação de emaranhados neurofibrilares devido à fosforilação oxidativa prejudicada ou à função apoptótica [46].

A tau torna-se patológica devido à hiperfosforilação que ocorre devido à instabilidade da quinase e das fosfatases que atuam na proteína tau (47). A fosforilação da tau tem sido associada ao receptor N metil D aspartato (NMDAR) em locais pós-sinápticos, o que pode estar relacionado à instabilidade sináptica que ocorre na DP [48].

O mecanismo de agregação de filamentos que ocorre na tau ainda está sendo investigado. O processo de fibrilogênese (processo semelhante à fibrilogênese A) foi postulado como um dos mecanismos.

Primeiro, a dimerização das proteínas ocorre através do arranjo de pontes dissulfeto ou ligações iônicas; depois, segue-se uma fase de nucleação, na qual os dímeros se automontam para gerar oligômeros; por último, ocorre a fase de alongamento, na qual os oligômeros engrossam.

Verificou-se que mutações autossômicas dominantes da tau na proteína associada a microtúbulos (MAPT), o gene que codifica a tau, causam demência frontotemporal com parkinsonismo (mutação FTPD -17) (49).

3. Papel da inflamação

A pesquisa atual levou à neuroinflamação como um fator proeminente na gênese da neurodegeneração. A resposta imune inata à infecção viral ou lesão cerebral traumática induz a ativação das células gliais, ou seja, micróglia e astrócitos, essenciais para a homeostase imunorreguladora do sistema nervoso central (SNC) [50].

Esta regulação é realizada em uma série de processos conjuntamente entre a micróglia e os astrócitos, levando à neurodegeneração em vários intervalos moleculares envolvendo mediação da morte celular, remodelação sináptica, bem como regulação da sinalização imunológica, ou seja, (a) apoptose, (b) necroptose, ( c) autofagia, (d) degeneração retrógrada, (e) degeneração Walleriana, (f) desmielinização e (g) astrogliopatia [51].

O sistema complemento serve como uma via fundamental para regular a interação da neuroinflamação aguda versus crônica no microambiente do SNC e está vinculado à compreensão da imunorregulação do SNC [52–54].

A neuroinflamação é normalmente benéfica para o controle adequado de estressores externos. Ainda assim, pode tornar-se prejudicial quando a resposta imune é prolongada (ou crônica) devido ao envelhecimento imunossenescente, o que leva à desregulação da sinalização imunológica culminando na patogênese neurodegenerativa [55,56].

De Oliveira e cols. [57] discutem a interrupção da homeostase da energia natural (mitocondrial) pelos padrões moleculares associados ao dano mitocondrial (mDAMPs), que podem levar à cascata de resposta imunológica inflamatória mediada por receptor (receptor semelhante a NOD (NLR) e TLR). A pesquisa contínua está focada na relação entre inflamação crônica e DA.

3.1. Microglia e os efeitos debilitantes causados ​​pelo envelhecimento

Microglia são macrófagos especializados do SNC. A microglia funciona na vigilância do microambiente do SNC através de seis divisões: (1) proliferação, (2) transformação morfológica, (3) motilidade e migração, (4) comunicação intercelular, (5) fagocitose e (6) proteostase. A microglia difere de outras células gliais, como os astrócitos, por sua origem hematopoiética e principal resposta à infecção e lesão por patógenos (58).

Microglia contém muitos marcadores associados a macrófagos, ou seja, CD11b e CD14. Estas células são ativadas pelo sistema complemento clássico ou alternativo; classicamente, a microglia é ativada devido à invasão de patógenos e inicia o complexo principal de histocompatibilidade II (MHC-II), que recruta células T e outros mediadores pró-inflamatórios.

Eles também contêm muitos receptores que funcionam na vigilância, como os receptores de reconhecimento de padrões (receptores Tolllike (TLRs)), receptores semelhantes ao gene I induzíveis por ácido retinóico (receptores semelhantes a RIG-1) e domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos. receptores semelhantes a NOD (receptores semelhantes a NOD).

Os receptores de reconhecimento de proteínas (PPRs) detectam padrões moleculares de reconhecimento de patógenos (PAMPs), enquanto os TLRs detectam padrões moleculares associados a danos (dAMPs) [59,60]. Na DA, a progressão parece tornar as células microgliais menos eficientes na degradação desses agregados densos [61] .

A microglia também contém muitos outros receptores, como canais iônicos, que auxiliam no reconhecimento microglial de padrões moleculares associados a doenças (DAMPs) expelidos de células danificadas ou necróticas e desempenham um papel na eliminação de detritos e na estimulação do reparo tecidual após lesão do SNC, como como receptor purinérgico e receptor para produtos finais de glicação avançada (RAGE).

Os purinorreceptores purinérgicos P2 são categorizados em dois subgrupos: receptores ionotrópicos (receptores P2X), que criam canais iônicos que são abertos pelo trifosfato de adenosina (ATP), e receptores metabotrópicos (receptores P2Y), que se ligam a purinas ou pirimidinas e iniciam eventos de sinalização a jusante através da proteína G. receptores acoplados (GPCRs) [62].

Os nucleosídeos trifosfatos (NTPs) expelidos das células lesionadas podem se ligar aos receptores P2X ou Y e estimular os mediadores de transcrição pró-inflamatórios por meio do fator de transcrição, fator nuclear kappa B (NF-κB) e proteína ativadora I (AP1). Também foi demonstrado que Microglia faz crosstalk com astrócitos e intensifica a resposta imunológica. Microglia é um fator crucial na maturação neurovascular e está envolvida na angiogênese (63).

Esse papel permitiu extensas pesquisas em sua associação com diversas doenças relacionadas ao cérebro, como acidente vascular cerebral isquêmico, tumores cerebrais e distúrbios neurodegenerativos.

O envelhecimento causa uma redução gradual nas funções fisiológicas e nas capacidades comportamentais, que é exibida em muitas fases do organismo, especialmente no SNC [64]. A microglia experimenta muitas transformações relacionadas à idade que avançam para a promoção de um ambiente inflamatório crônico leve, ou seja, produção elevada de citocinas inflamatórias e ROS. A pesquisa mostrou que a massa cerebral normal atrofia 2–3% por década após50 [64].

Utilizando tecnologia de ressonância magnética (MRT) e morfometria baseada em voxel, as atrofias estavam presentes principalmente nas alterações de volume da substância cinzenta e branca nas áreas pré-frontal, parietal e temporal. Além disso, funções complexas de aprendizagem diminuem com a idade. No nível celular, o envelhecimento leva ao encolhimento dos telômeros e ao início de genes supressores de tumor, compilando danos ao DNA, estresse oxidativo e desequilíbrio da atividade pró e inibitória de citocinas inflamatórias.

Mosher e Coray [65] fizeram a importante declaração: "As características do envelhecimento microglial também podem às vezes ser caracterizadas como respostas disfuncionais e até mesmo hiper-reativas." Foi postulado que a estimulação cumulativa em resposta a infecções sistêmicas ao longo da vida leva à inflamação sistêmica, faz com que as células sejam hiperativadas e auxilia na neurodegeneração.

Além disso, um aumento na engenharia de EROs por meio da permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) leva à deterioração de neurônios e outras células cerebrais e ao aumento da inflamação sistêmica [65].

A pesquisa mostrou que a proliferação e a auto-renovação da microglia aumentam com a idade.

Ainda assim, acredita-se que esta montagem progressiva da micróglia seja um mecanismo compensatório para sustentar o nível necessário de proteção da população microglial geral, à medida que as células individuais se tornam menos capazes com a idade [65]. Alterações morfológicas na DA mostram que a microglia possui processos curtos, espessos e pouco ramificados (65). A motilidade microglial é reduzida com a idade e apresenta reações diminuídas ao ATP exógeno e lesões teciduais focais induzidas por laser.

A microglia envelhecida apresenta superexpressão de muitos marcadores pró-inflamatórios, como MHCII, antígenos, CD11b/CR3 e CD14. Também foi demonstrado que os mediadores normais da ativação microglial e das respostas inflamatórias são reduzidos devido ao envelhecimento [66].

Microglia normalmente modula os processos fagocitóticos envolvidos no sistema imunológico. Ainda assim, o envelhecimento diminui esses processos, como evidenciado nas vias desreguladas da proteostase que envolvem uma interrupção no dobramento e estabilidade de proteínas mediadas por chaperonas, tráfego de proteínas, quebra de proteínas, autofagia e compilação de proteínas na DA (65).

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