Epigalocatequina-3-galato (EGCG): novas perspectivas terapêuticas para neuroproteção, envelhecimento e neuroinflamação para a era moderna, parte 3

3.2. Microglia e Tau

A senescência da microglia se manifesta como alterações morfológicas, expressão de citocinas, fagocitose, estimulação e densidade (67). A investigação em andamento mostra que a microglia pode ser responsável pela circulação sináptica e não sináptica da tau patológica.

Nos últimos anos, cada vez mais estudos científicos confirmaram a estreita relação entre a expressão de citocinas e a memória. As citocinas são moléculas sinalizadoras que podem estimular ou inibir a resposta do sistema imunológico do corpo. Eles também podem afetar a transmissão de informações entre os neurônios do cérebro. Estudos descobriram que os níveis de expressão de certas citocinas estão intimamente relacionados com a melhoria da memória.

Por exemplo, um estudo publicado na revista Nature descobriu que uma proteína no cérebro chamada BDNF pode promover conexões entre neurônios e melhorar a memória. Os níveis de BDNF são afetados por muitos fatores, incluindo exercícios, dieta, sono e atividades sociais. A pesquisa mostra que as pessoas que participam dessas atividades têm maior probabilidade de manter níveis mais elevados de BDNF, facilitando a manutenção de uma boa memória.

Além disso, as respostas inflamatórias também podem afetar a memória. Um estudo publicado na revista Cell mostra que uma resposta inflamatória no cérebro pode fazer com que as conexões entre os neurônios se tornem instáveis, afetando a memória. Portanto, manter um estilo de vida saudável e controlar a resposta inflamatória do corpo também são formas importantes de manter uma boa memória.

Concluindo, existe uma relação estreita e importante entre a expressão de citocinas e a memória. Devemos participar ativamente de atividades como exercícios, dieta alimentar, sono e interação social, prestando atenção ao controle da resposta inflamatória do corpo para manter níveis elevados de citocinas e, assim, ter melhor memória. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento. Essas substâncias são muito importantes para a memória e o aprendizado. Além disso, a Cistanche deserticola também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro receba nutrientes e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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Microglia envolve estados solúveis e insolúveis de tau. O envolvimento da tau permite a degradação ou liberação da tau em microvesículas de exocitose conhecidas como exossomos, nas quais níveis elevados estão situados no LCR e no sangue de pacientes com DA [68]. Postulação adicional é que a tau desfosforilada contribui para a neurotoxicidade microglial (69).
4. Mediadores Neuroinflamatórios

A interrupção cognitiva devido a associações reguladas por citocinas / quimiocinas entre os corpos neuronais do SNC foi exaustivamente pesquisada (70). A patologia da DA leva à superexpressão desses mediadores, resultando em maior formação de placas e deterioração das células neuronais [70].

Os reguladores inflamatórios envolvidos na DA são os seguintes: (1) fator de necrose tumoral alfa (TNF-), (2) interleucina (IL)-6, (3) interferon-gama (IFN)-, (4) proteína indutível -10 (CXCL10), (5) proteína quimioatraente de monócitos 1 (MCP-1) e (6)ligante de motivo CXC (CXCL-8). A interleucina 6 (IL -6) regula inúmeras reações imunológicas que afetam o desenvolvimento das células do SNC e a diversidade celular, cooperando com receptores precisos solúveis ou ligados à membrana [30].

Foi demonstrado que a IL-6 tem uma infinidade de propriedades reguladoras inflamatórias [71], mas também pode estimular proteínas de fase aguda, levando a uma maior permeabilidade vascular, provocação de linfócitos e criação de anticorpos. A ativação de IL -6 pelo fator nuclear kappa B (NF-κB) modula a inflamação vascular (72). O TNF- é outra citocina pró-inflamatória que tem sido associada a muitos distúrbios neurológicos.

Estudos em ratos exibiram perda neuronal aumentada após lesão devido à falta do receptor de TNF em comparação com camundongos normais com receptor de TNF adequado. Estudos adicionais demonstraram que o TNF- instiga a presença de moléculas protetoras, como a superóxido dismutase de manganês (MnSOD) [73–75]. Novas investigações mostraram que os TGF-s aumentam a expressão de APP em astrócitos e microglia cultivados e a formação de apolipoproteína-E (ApoE) em cultura de fatias cerebrais [30].

As quimiocinas da subfamília CXC ou alfa ( ) consistem em resíduos de cisteína conservados posicionalmente no terminal amino divididos por um único aminoácido, permitindo a quimiotaxia de neutrófilos e células endoteliais (IL-8). As quimiocinas direcionam as respostas biológicas aos receptores de superfície celular acoplados à proteína G viasete-transmembrana (GPCRs). O ligante do motivo CXC 12 está envolvido na neurogênese e mobiliza corpos neurológicos para locais de lesões no SNC (76).

O fator inibitório da migração de macrófagos (MIF) é uma citocina pró-inflamatória pleiotrópica que aumenta a criação de outras citocinas inflamatórias e está localizada na microglia. A pesquisa demonstrou que o MIF se liga a A em áreas comprometidas pela DA [76].

A expressão da proteína inflamatória 1 de macrófagos (MIP-1 ) ocorre em inúmeras áreas neurológicas e imunológicas, como astrócitos, micróglia e células T. A pesquisa demonstrou que a via de sinalização do receptor de quimiocina tipo 5 (CCR5) MIP-1 /CC é responsável pela agregação estimulada de células gliais, reações inflamatórias e desregulação sináptica/cognitiva [76].

A inflamação vascular tem sido implicada como progenitora da DA na forma de artrite reumatóide (RH), aterosclerose e doença cardiovascular (DCV). A inflamação vascular pode ser fundamental na elevação de uma miríade de mediadores pró-inflamatórios que atuam através de microvasos cerebrais, como TNF e IL -6 (77).

4.1. Estresse oxidativo

O estresse oxidativo é uma condição que se eleva no cérebro com o envelhecimento, produzida por um desequilíbrio no estado redox, envolvendo a geração de excesso de ERO ou a disfunção do sistema antioxidante. Devido à taxa metabólica excessiva do cérebro e à diminuição da capacidade de regeneração celular, ele é altamente suscetível a EROs [78].

O cérebro também contém muitos fosfolipídios, que são ricos em ácidos graxos poliinsaturados (PUFAs), como o ácido docosahexaenóico (DHA) e o ácido araquidônico (AA). A pesquisa mostrou que à medida que a produção de radicais livres aumenta, o conteúdo de PUFA no cérebro diminui gradualmente [79]. Os hidroperóxidos lipídicos são parcialmente instáveis ​​e podem se degradar automaticamente em vários produtos, como malondialdeído (MDA), 4-hidroxinonenal (4-HNE), cetonas, epóxidos e hidrocarbonetos na presença de ferro. No cérebro com DA, há um nível elevado de proteína carbonila.

Reações de várias ROS e espécies reativas de nitrogênio (RNS) com tirosina levam à produção de 3-nitrotirosina e tirosina [79]. A oxidação do DNA pode resultar na criação de 8-oxo-20-desoxiguanosina (8-OHdG), que é altamente expressa no DNA mitocondrial de pacientes com DA [79].

Em todas as variações da geração de ROS, o oxigênio molecular deve ser acionado, e o sistema celular desenvolveu muitas metaloenzimas que facilitam a geração de ROS após a interação de metais redox com O2 utilizando várias vias catalíticas [80].

A cadeia mitocondrial de transporte de elétrons gasta quase 98% do oxigênio molecular no complexo citocromo oxidase, e o oxigênio restante é reduzido a radicais peróxido de hidrogênio e superóxido. Durante o metabolismo normal, são criadas várias funções do ânion superóxido radical de oxigênio −(O2−•), do oxidante não radical peróxido de hidrogênio (H2O2) e do ácido hipocloroso (HOCl ou HClO).

Quando a produção de (O2-) e (H2O2) se torna desenfreada, eles podem resultar em danos teciduais que muitas vezes envolvem a geração do radical hidroxila altamente reativo (OH·) e outras moléculas oxidantes na presença de íons catalíticos de ferro ou cobre [81]. O cérebro possui células lipídicas abundantes e suscetíveis à peroxidação e é um órgão com grande consumo de oxigênio.

Além disso, o líquido cefalorraquidiano não consegue ligar os íons de ferro expelidos. Consequentemente, o estresse oxidativo no tecido nervoso pode danificar seriamente o cérebro através de vários mecanismos interconectados, como o aumento do Ca livre intracelular 2+, a liberação de aminoácidos excitatórios e a neurotoxicidade [82].

Outros progenitores do estresse oxidativo são RNS, NO e peroxinitrito (ONOO-), que podem ser altamente reativos com proteínas, lipídios, ácidos nucléicos e outras moléculas, resultando na modificação da estrutura e das funcionalidades e tendo efeitos prejudiciais no cérebro.

Células com acúmulo de produtos oxidados, isto é, aldeídos, proteínas carbonilas e adutos de bases provenientes da oxidação do DNA, podem ser seriamente transformadas. A grande formação de ERO elevada pelo sistema de transporte de elétrons dentro das mitocôndrias sob situações estressantes e envelhecimento compreende um risco para o desenvolvimento de DA [81].

O NO não apenas contribui para o estresse oxidativo, mas também atua na inflamação [83]. O NO é um mediador inflamatório em várias doenças articulares, intestinais e pulmonares, ou seja, artrite reumatoide [84].

NENHUMA associação com o sistema imunológico e células gliais tem despertado interesse na mediação de doenças neurodegenerativas, como DA e DP. Pesquisas recentes demonstraram o papel do NO na demência vascular [85], na qual mecanismos moleculares inflamatórios semelhantes podem ser usados ​​no exame da patologia da DA.

4.2. Óxido nítrico

O NO é uma molécula mediadora multifacetada altamente expressa nos neurônios [{{0}},87]. A enzima óxido nítrico sintase (NOS) foi isolada em 1990 no cérebro de ratos (neuronalnNOS ou NOS{{3 }}), bem como em macrófagos (iNOS ou NOS induzíveis -2) e células endoteliais (eNOS ou N0S -3) (88).

As reações enzimáticas da iNOS são reguladas transcricionalmente por citocinas, enquanto modificações pós-traducionais via Ca2+/calmodulina controlam a atividade da eNOS ou nNOS [88]. Normalmente o NO é expelido de forma constante em pequenos incrementos e funciona na vasodilatação. Muitas células diferentes do sistema imunológico (leucócitos, mastócitos, plaquetas e macrófagos) produzem e respondem ao NO [83,86].

O NO interrompe a ligação de plaquetas e leucócitos ao endotélio, o que diminui os processos pró-inflamatórios [86]. O envelhecimento e a inflamação aumentam a geração do ânion superóxido ROS/RNS (O2-•) que pode reagir com o NO para formar peroxinitrito (ONOO-), que interfere na respiração mitocondrial e causa dishomeostase do NO, levando à disfunção mitocondrial e morte neuronal [88,89] .

Foi demonstrado que o envelhecimento causa diminuição da produção de NO gerada pela eNOS, levando ao aumento dos riscos cardiovasculares, que podem envolver redução da atividade antioxidante, superprodução de superóxido e modificações da atividade da enzima/expressão da NOS.

A DA pode estar correlacionada com a degeneração vascular no sistema nervoso central, agindo através da desregulação da sinalização do NO. As evidências mostram que a neurotoxicidade mediada pelo NO na DA é causada pela estimulação das células microgliais, promovendo a descarga de NO regulada pelo INOS [89]. Além disso, a citocina pró-inflamatória TNF- induz a montagem do NO. Componentes imunorreativos, como macrófagos, podem produzir superóxido através da NADPH oxidase (87).

Microglia, glia e neurônios liberam grandes quantidades de glutamato [89]. O NO pode interromper a respiração e causar a liberação de glutamato de sinaptossomas e neurônios, dificultando a respiração mitocondrial e revertendo a captação de glutamato ou iniciando a exocitose vascular [89]. Foi demonstrado que o NO causa morte neuronal por meio de necrose induzida por depleção de energia, fosforilação oxidativa ou excitotoxicidade [83].

Os mecanismos postulados como envolvidos, de acordo com o artigo de Brown e Bal Price [87], são os seguintes: (1) estimulação da poliADP ribose polimerase (PARP) seguida de nicotinamida adenosina difosfato (NAD +) e redução de ATP, (2) promoção da apoptose por reações pouco compreendidas, (3) liberação de glutamato e (4) interrupção da respiração mitocondrial.

Rpesquisas mostraram que o fluxo sanguíneo cerebral diminui com o envelhecimento, promovendo disfunção das células endoteliais em relação à descarga de NO deprimida [87]. Postula-se que o NF-κB esteja envolvido devido às suas propriedades reguladoras inflamatórias; A eNOS suprime sua ativação por meio de citocinas pró-inflamatórias (87).

A microvascolopatia pode surgir devido à liberação reduzida de NO e à estimulação de NF-κB [87]. O NO em concentrações reduzidas suprime a citocromo oxidase em contenção com o oxigênio e pode servir como mediador do metabolismo energético celular [88].

4.3. Autofagia

A autofagia é um mecanismo evolutivamente preservado para sustentar a homeostase neuronal durante o desenvolvimento e maturação celular. É mantido pela ação lisossômica, que controla a reciclagem de nutrientes na fome, liberação de neurotransmissores, reestruturação sináptica e poda durante o crescimento de axônios e dendritos (90).

Até o momento, existem três tipos principais de autofagia em mamíferos: (1) Macroautofagia, que se refere ao isolamento de materiais citoplasmáticos em vesículas duplas ou multimembranas chamadas autofagossomos.

O processo envolve o transporte autofagossômico desenvolvido usando microtúbulos nos quais os subprodutos celulares são entregues aos compartimentos degradativos; enquanto isso, durante esta operação, os lisossomos criam autolisossomos. (2) A microautofagia envolve o envolvimento distinto da substância citosólica pela invaginação da membrana lisossomal. (3) Autofagia mediada por chaperona (CMA), que consiste em proteínas com um padrão pentapeptídico (sequência semelhante a KFERQ) que são identificadas pela chaperona citosólica proteína cognata de choque térmico de 70 kDa (hsc70) e suas co-acompanhantes as distribuem para a superfície celular dos lisossomos (91).

A autofagia desempenha um papel fundamental na sobrevivência celular, protegendo situações estressantes, ou seja, RE e estresse metabólico. A autofagia seletiva permite melhor regulação de organelas, limitando o compartimento disfuncional e eliminação de patógenos ao unir o sistema ubiquitina-proteassoma (UPS) e o aparelho autofágico. Por mais eficiente que seja esse processo, condições causadas por superabundância e desestabilização podem levar à morte celular [92–94].

O envelhecimento e a inflamação atuam como precursores da desregulação autofágica e reforçam a morte celular, exacerbando a carga celular de depósitos celulares mal dobrados e danificados e diminuindo a capacidade de degradação celular das células e outras modificações dos sistemas proteolíticos intracelulares (95). Foi demonstrado que a autofagia modula elementos críticos do sistema imunológico, nomeadamente macrófagos, linfócitos e neutrófilos (96).

Proteínas autofágicas (Beclin1 ou ATG16L1) podem mediar a produção de citocinas pró-inflamatórias em macrófagos e outros reguladores inflamatórios. Pode também, por sua vez, controlar a própria produção de citocinas, agindo através de Il-1 . Inúmeras pesquisas em vários organismos mamíferos (roedores e humanos) mostraram que o envelhecimento contribui para o estresse oxidativo, danos ao DNA e encurtamento dos telômeros, resultando em autofagia prejudicada e promovendo a ADgênese [97,98].

Pesquisas recentes mostraram que na DA, a desregulação da mitofagia (uma forma de autofagia seletiva que envolve as mitocôndrias) leva à agregação de detritos mitocondriais e à desestabilização da integridade mitocondrial, levando à morte celular [93,97].

O processo minuciosamente pesquisado da via da fosfatase e do homólogo da tensina (PTEN) induzida pela quinase 1 (PINK1) -Parkin retrata o declínio do potencial da membrana mitocondrial, que aumenta o PINK1 na membrana externa das mitocôndrias (OMM) para recrutar e ativar a Parkin, uma ubiquitina ligase, via fosforilação da ubiquitina.

Parkinubiquitina numerosas proteínas OMM, que estimulam o UPS a degenerar essas proteínas OMM subiquitinadas, resultando na mobilização da maquinaria de autofagia para instigar o engolfamento de mitocôndrias prejudicadas por fagóforos ou membranas isoladas e, assim, criar mitofagossomas reservados para remoção através do sistema lisossômico (99).

As evidências de estresse oxidativo no cérebro com DA incluem (1) peroxidação lipídica, na qual subprodutos lipídicos, ou seja, 4-hidroxi-2,3-nonenal (HNE); (2) oxidação de proteínas na forma de3-nitrotirosina e proteínas carbonilas foram observadas no hipocampo de pacientes com DA; e 3) danos ao DNA/RNA levam a mecanismos de reparo de DNA interrompidos e mutações elevadas de DNA exibidas no hipocampo e no córtex cerebral [100].

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