Epigalocatequina-3-galato (EGCG): novas perspectivas terapêuticas para neuroproteção, envelhecimento e neuroinflamação para a era moderna, parte 5

Os fitoquímicos são produtos químicos nutracêuticos de plantas com funções defensivas ou protetoras de doenças [130]. Alguns fitoquímicos comuns são polifenóis do chá verde, fitoestrógenos, antocianidinas, carotenóides e terpenóides.

Foi demonstrado que os fitoquímicos têm muitas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, como evidenciado pelo uso da berberina, que estimula a fosfoinositídeo-3-quinase/proteína quinase B/fator nuclear eritróide 2 fatores relacionados 2 (PI3K/Akt/nrf2) caminho para negar a geração de ROS. O uso de fitoquímicos na autofagia foi demonstrado na pesquisa do câncer.

Como afirmado anteriormente, a autofagia é um processo catabólico no qual moléculas e organelas danificadas ou prejudicadas são degradadas pelos lisossomos para serem removidas do corpo.

Um exemplo de fitoquímico é a quercetina (3,30,40,5,7-pentahidroxiflavona), que reside em muitas frutas e vegetais, como maçãs e frutas vermelhas, e cebolas mostraram indução autofágica nas células de Schwann, aliviando o dano celular gerado por glicose elevada [131].

Também diminui a liberação de óxido nítrico induzida por lipopolissacarídeo (LPS) de uma linha celular de neuroglia de camundongo (131).

Outras ações anti-inflamatórias foram encontradas na luteolina(5,7,30,40-tetrahidroxiflavona), que é encontrada no aipo, salsa, pimentão verde, camomila e folha de perilla, e diminui iNOS e COX{{5} }, e assim regula negativamente mediadores inflamatórios, formação de NO e prostaglandina E2 em células microgliais BV2 ativadas por LPS.

Também melhorou a viabilidade dos neurônios e diminuiu a apoptose em neurônios primários do hipocampo de ratos estimulados com lipopolissacarídeo (LPS) administrado a 20 mM (132).

Chá Verde e Seus Derivados: Ações Terapêuticas Relacionadas à Inflamação e à Neurodegeneração

O chá é a segunda bebida mais consumida no mundo depois da água [133.134]. O chá é consumido social e habitualmente desde 3.000 a.C. Camellia sinensis (L.)(C. Sinensis L.), que é um membro da família Theaceae. (plantas perenes), é residente da China e mais tarde se espalhou pela Índia, Japão, Europa, Rússia e Novo Mundo (Américas) no século XVII.

O chá verde, Oolong e preto são originários da mesma espécie de planta, C. Sinensis L, mas são diferentes em aparência, sabor organoléptico, conteúdo químico e sabor [135]. Os constituintes químicos das folhas de chá verde consistem em polifenóis (catequinas e flavonóides), alcalóides (cafeína, teobromina e teofilina), óleos voláteis, polissacarídeos, aminoácidos, lipídios, vitaminas, componentes inorgânicos, alumínio, flúor e manganês).

O chá verde consiste em seis compostos principais de catequina, catequina, galocatequina, epicatequina (EC), epigalocatequina (EGC), galato de epicatequina (ECG) e EGCG, que é o componente mais ativo. Dois derivados que estão sendo pesquisados ​​exaustivamente são o ácido gálico (ácido 3,4,5-tri-hidroxibenzóico) e o (-) galato de epicatequina (EC). GA é um composto fenólico abundante encontrado em todo o reino vegetal.

Fornece e melhora os atributos anti-inflamatórios, antioxidantes e neuroprotetores do EGCG [136,137]. Uma análise realizada por Mori et al. [138] revelaram que a administração de GA rescindiu o aprendizado e a memória prejudicados em um modelo de camundongo transgênico com AD mutante de proteína amilóide humana / presenilina 1 (APP / PS1). Também reduziu a amiloidose cerebral e aumentou o processamento não amiloidogênico da APP.

A inflamação cerebral, a gliose e o estresse oxidativo foram suprimidos. O GA foi capaz de aumentar a resposta da secretase, impedir a neuroinflamação e equilibrar o estresse oxidativo cerebral em um modelo AD pré-clínico de camundongo (138). Além disso, no mesmo estudo, o GA apresentou a capacidade de elevar a proteína 10 contendo o domínio de desintegrina e metaloproteinase (ADAM10), a pró-proteína convertasefurina e iniciar a ADAM10, que inibe a atividade do BACE1.

Em investigação de Andrade et al. [139], GA exibiu propriedades anti-amiloidogênicas (nas quais membranas neuronais in vitro), que modulam a desagregação da fibrila A induzida por GA, que podem estar associadas à afinidade moderada do composto pela membrana lipídica. GA pode cooperar com a -sinucleína para interromper a fibrilogênese amilóide na progressão da DP [140–142].

Liu et al. [143] demonstraram que o GA diminuiu a elevação induzida por LPS no nível de hemeoxigenase -1 (uma proteína regulada por redox) e no acúmulo de -sinucleína, propondo que o GA é capaz de inibir o estresse oxidativo induzido por LPS e a conjugação de proteínas. Além disso, o GA impede as ativações da caspase 3 induzidas por LPS (um biomarcador de morte celular programada) e o LPS estimula aumentos nos níveis de proteína quinase de interação com receptor (RIPK)-1 e RIPK-3 (biomarcadores de necroptose).

Isto sugere que o GA inibe a apoptose e a necroptose induzidas por LPS no sistema dopaminérgico nigrostriatal da co-incubação de GA no cérebro de ratos, atenuando os aumentos induzidos por LPS no mRNA de iNOS e na expressão da proteína iNOS nas células BV -2 tratadas, bem como a produção de NO no cultura médium.

Mais importante ainda, o GA protege contra a disfunção mitocondrial, danos ao DNA e apoptose que ocorre na DA, como evidenciado em um modelo de rato no qual alterou uma infinidade de enzimas antioxidantes, como SOD, glutationa peroxidase (GPx), catalase, glutationa-s-transferase (GST ) e conteúdo de glutationa (GSH) [137]. O GA fornece proteção antioxidante contra um modelo de hipóxia / reoxigenação quimicamente induzido de dano cerebral, inibindo o acúmulo de ERO mitocondriais e aumentando simultaneamente a fosforilação oxidativa e a síntese de ATP (137).

EC é um derivado do chá verde, mas também pode ser encontrado em frutas vermelhas, maçãs, uvas, amendoins e chá de cacau. EC tem a estrutura química geral de outros flavonóides da configuração C6-C3-C6. Consiste em dois anéis aromáticos ligados por um heterociclo formado por uma cadeia adicional de três carbonos e um átomo de oxigênio. A pesquisa atual está focada em distúrbios de estresse metabólico associados ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas.

Uma delas, em particular, é a obesidade, que é causada por um desequilíbrio consistente na ingestão e no gasto de energia, caracterizado como um acúmulo anormal ou excessivo de gordura que perturba a vigilância normal do tecido adiposo e a regulação energética.

Isto leva à inflamação do tecido adiposo, que pode levar a comorbidades em todo o sistema, como resistência à insulina, DM2, distúrbios cardiometabólicos e avanço do processo de envelhecimento, resultando em risco aumentado de doenças relacionadas à idade, ou seja, DA e DP [144,145].

A CE pode suprimir a inflamação GI através de suas propriedades antioxidantes (diminuir a regulação positiva de NADPH e aumentar a produção de oxidantes) e funções antiinflamatórias, reduzindo a estimulação da sinalização inflamatória (ERK1/2 e NF-κB) (146).

A CE demonstrou a capacidade de mediar a regulação lipídica, conforme exibido nas dislipidemias, o que aumenta o risco de aterosclerose [146]. Foi demonstrado que a CE alivia a resistência à insulina em estudos com animais in vivo, reduzindo os níveis de glicose e insulina, refinando a sensibilidade à insulina e melhorando o metabolismo da glicose [146].

Finalmente, foi demonstrado que a CE melhora o comprometimento cognitivo, mas também eleva o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que é uma neurotropina envolvida na aprendizagem e na memória. A CE pode ter habilidades neuroprotetoras, aumentando o fluxo sanguíneo cerebral e atenuando a inflamação mediada por endotoxinas causada pelo transporte aberrante de mediadores inflamatórios (146).

8. Síntese, Estrutura e Ação Terapêutica de EGCG

EGCG é um subproduto orto-benzoil benzopirano [147], composto por quatro anéis marcados com A, B, C e D (Figura 2). A e C incorporam o anel benzopirano, que possui um grupo afenil em C2 e um grupo galato em C3.

O anel B tem grupos posicionais 3,4,5-tri-hidroxila, e a porção galoíla do anel D é configurada como um éster em C3. As propriedades medicinais do chá verde são devidas à esterificação do EGC com ácido gálico (galoilação), permitindo os mecanismos antioxidantes do chá verde correlacionados ao EGCG [148]. O polifenol do chá verde agindo por meio da estrutura única do EGCG permite propriedades antioxidantes altamente eficientes.

O EGCG neutralizou o ânion superóxido e o peróxido de hidrogênio e bloqueou os danos ao DNA induzidos por ROS. EGCG é um eliminador de peroxinitrito que reduz a nitração da tirosina e um coletor de subprodutos de radicais livres, como hipoclorito e radicais peroxil. Também pode atuar como quelante de ferro e outros metais através de seus grupos fenólicos, permitindo a ligação a formas inativas de Fe (III), Cu, Cd e Pb, levando a quantidades reduzidas de formas livres desses metais, promovendo assim reações ROS [149 ].

Além disso, as funções antioxidantes do polifenol do chá verde são exibidas aumentando a atividade da glutationa peroxidase (GPX) e da superóxido dismutase (SOD), e a taxa de eliminação é muito mais forte do que as vitaminas C e E [150].

Biodisponibilidade e modificações de EGCG

Apesar das muitas propriedades medicinais do EGCG, ele possui muitas deficiências no que diz respeito à biodisponibilidade (a extensão e a taxa na qual o composto bioativo entra na circulação sistêmica e penetra no local de ação).

O EGCG tem absorção sistêmica inadequada após administração oral, incluindo farmacocinética reduzida, biodistribuição limitada, metabolismo de primeira passagem e acúmulo reduzido em tecidos relacionados do corpo ou baixa eficácia de direcionamento [151].

A má absorção intestinal é devida à decomposição oxidativa sob alta temperatura, condições neutras ou alcalinas fracas, e a taxa de degradação aumenta com a elevação da temperatura ambiente e da concentração de oxidação [152 Além disso, o pH intestinal pode ser o principal fator que afeta a estabilidade do EGCG oral [ 152O tempo de retenção e a permeabilidade do EGCG intestinal afetam a absorção do EGCG; a permeabilidade deficiente é causada pelo transporte intestinal inadequado causado pela difusão passiva e saída ativa [152].

Após a administração oral, o EGCG é metabolizado em GA e EGC no sistema microbiano do intestino delgado, enquanto o EGCG se degrada ainda mais em 5-(3,5-dihidroxifenil)-valerolactona (EGC-M5) no intestino grosso [153 ].

O EGCG possui maior permeabilidade BBB, o que pode ser devido à sua hidrofobicidade (quanto menos moléculas polares, melhor será a absorção do tecido cerebral) [152]. Algumas das modificações atuais que foram propostas na modificação da biodisponibilidade do EGCG são sistemas de entrega de medicamentos baseados em nanoestruturas, que utilizam materiais de encapsulamento, ou seja, lipídios, proteínas e carboidratos como transportadores.

Um exemplo é o estudo de Liu et al. [154] em que uma versão palmitato de EGCG foi isolada e determinada como 40-0-palmitoil EGCG. Apresenta melhor estabilidade e durabilidade às enzimas digestivas (a-amilase).

Estudos atuais mostram que os nanotransportadores lipídicos são os mais eficazes em relação às outras nanopartículas devido à sua alta estabilidade e biocompatibilidade, propriedades de liberação controlada, métodos de produção de baixo custo e fácil escalabilidade [155,156].

9. Ação terapêutica da epigalocatequina-3-galato (EGCG) na DA e DP

A terapêutica atual busca limitar a produção de peptídeos amiloidogênicos, aumentar o estado natural das proteínas amiloidogênicas, aumentar as taxas de depuração de proteínas mal dobradas e, especificamente, interromper o processo de automontagem [157-159].

Os polifenóis do chá verde exibiram muitas propriedades no alívio de doenças, especificamente o EGCG, que demonstrou muitos atributos medicinais, particularmente neuroprotetores (como evidenciado na Figura 3). A Animalresearch mostrou que o EGCG tem habilidades antienvelhecimento devido à sua capacidade de atuar como um eliminador de radicais livres [160]. Foi demonstrado que o EGCG afeta muitos alvos potenciais relacionados à DA.

Pode proteger contra a neurotoxicidade induzida por beta-amilóide em cultura de neurônios do hipocampo. Também ilustrou a capacidade de mediar o processamento de APP, através da ativação da proteína quinase Ç (PKC), para a proteína precursora amilóide solúvel não amiloidogênica (sAPP), prevenindo assim a formação do A neurotóxico. Além disso, foi demonstrado que o EGCG interrompe a enzima beta-secretase (BACE1), que é encarregada de processar APP para A [65].

Foi demonstrado que o EGCG interrompe a neurotoxicidade causada por A, estimulando a glicogênio sintase quinase 3 (GSK3) juntamente com a restrição de cAbl / FE65, que é uma tirosina quinase citoplasmática necessária para a progressão adequada do sistema nervoso e translocação nuclear (161).

Na DP, as propriedades medicinais do EGCG foram exibidas em suas capacidades neuropreventivas, como evidenciado em um estudo in vitro em rotenona (um pesticida que induz sintomas de Parkinson semelhantes aos humanos) em ratos. Esta investigação mostrou que o EGCG reduziu os comprometimentos moleculares mensuráveis ​​da DP, como peroxidação lipídica, estresse oxidativo (biomarcador NO) e outros marcadores neuroinflamatórios e apoptóticos para DP (162).

A taufosforilação pode ser evitada pelo EGCG [163] através da força da ligação iônica [164]. A força iônica de uma solução (através do NaCl) pode modificar a taxa de agregação alterando as atrações eletrostáticas entre as moléculas de proteína.

Isso pode alterar a conformação e a morfologia das fibrilas que coalescem durante a agregação (164). Em outro estudo, foi demonstrado que o EGCG poderia interromper a fosforilação da tau humana e interagir com a tau usando vários experimentos bioquímicos e bioanalíticos, como calorimetria de titulação isotérmica e ensaio de fluorescência de tioflavina S (ThS) (165).

10. Papel autofágico do EGCG

Várias investigações estão examinando os mecanismos de mediação de autofagia por EGCG usando vários sistemas de modelos de células de doenças in vitro. Kim et al. [166] mostraram que EGCG, em uma concentração baixa de 10 µM, poderia induzir autofagia e fluxo autofágico em células endoteliais que auxiliam na degeneração de gotículas lipídicas através da proteína quinase dependente de cálcio (Ca2+)/calmodulina (CaMKK). /50AMP-proteína quinase ativada (AMPK)/CaMKK /Mecanismo dependente de AMPK.

Zhao et al. [147] detectaram que a autofagia estimulada por EGCG inicia a degradação dos agregados da proteína -fetal (AFP, que funciona na diferenciação e maturação celular) na linha celular de hepatocarcinoma (HepG2). Meng et al. [167] descobriram que o EGCG regulou positivamente os níveis de proteínas autofágicas Atg5, Atg7, LC3 II/I e o complexo Atg5-Atg12 em células endoteliais vasculares humanas (HUVECs), enquanto regulava negativamente as proteínas relacionadas à apoptose.

ITambém interrompeu a via de sinalização PI3K-AKT-mTOR, promovendo parcialmente a autofagia induzida por EGCG. Holczer et al. [168] observaram que na linhagem celular transfectada com rim embrionário humano 293 (HEK293T), o EGCG foi capaz de prolongar a viabilidade celular estimulando a autofagia pela via mTOR; também foi capaz de inibir a apoptose, regulando positivamente a sobrevivência autofágica.

Na ausência de interrupção do crescimento e proteína induzível por dano ao DNA (GADD34) na presença de inibidores GADD34 (gene regulador da autofagia crítica) (guanabenz orsiGADD34). Por último, um estudo in vivo foi realizado por Khalil et al. [169] em que as propriedades inibidoras de metilação do EGCG foram capazes de inibir a DNA metiltransferase 2 (DNMT2) (que está correlacionada ao aumento dos níveis de moléculas de autofagia metiladas ATg5 e LC3B) em C57BL/6-idade (62–64 semanas de idade). ) ratos.

Essas ações do EGCG mostram que a indução da autofagia pode promover o neurorescue e suas funções antienvelhecimento na DA. Um possível mecanismo de ação é que a indução da autofagia possa minimizar a agregação proteica causada por A [66]. Além disso, as propriedades antioxidantes do EGCG podem impedir as ERO associadas à disfunção mitocondrial e utilizar a autofagia para atuar como um mecanismo eliminador de ERO.

Por último, a promoção da autofagia pode reduzir a atividade pró-inflamatória de citocinas/quimiocinas causada pela neuroinflamação crônica de células gliais hiperativas. Um resumo do esquema proposto é exibido na Figura 4. Biomoléculas 2022, 12, 371 17 de 3510. Papel autofágico de EGCGSvárias investigações de pesquisa estão examinando os mecanismos de mediação de autofagia de EGCG usando vários sistemas de modelos de células de doenças in vitro. Kim et al. [166] mostraram que EGCG, em uma concentração baixa de 10 µM, poderia induzir autofagia e células endoteliais de fluxina autofágica que auxiliam na degeneração de gotículas lipídicas através da proteína quinase dependente de cálcio (Ca2+)/calmodulina (CaMKK) / Mecanismo dependente de proteína quinase ativada por 5′AMP (AMPK) / CaMKK / AMPK.

Zhao et al. [147] detectaram que a autofagia estimulada por EGCG inicia a degradação dos agregados da proteína -fetal (AFP, que funciona na diferenciação e maturação celular) na linha celular de hepatocarcinoma (HepG2). Meng et al. [167] descobriram que o EGCG regulou positivamente os níveis de proteínas autofágicas Atg5, Atg7, LC3 II/I e o complexo Atg5-Atg12 em células endoteliais vasculares humanas (HUVECs), enquanto regulava negativamente as proteínas relacionadas à apoptose.

Também interrompeu a via de sinalização PI3KAKT-mTOR, promovendo parcialmente a autofagia induzida por EGCG.Holczer et al. [168] observaram que na linhagem celular transfectada com rim embrionário humano 293 (HEK293T), o EGCG foi capaz de prolongar a viabilidade celular estimulando a autofagia pela via mTOR; também foi capaz de inibir a apoptose, regulando positivamente a sobrevivência autofágica.

11. Outras aplicações terapêuticas de EGCG para neuroinflamação e neurorescue em outros distúrbios patológicos relacionados

As características medicinais do EGCG foram exploradas em múltiplas células e modelos animais envolvendo inflamação, imunomodulação e regulação de EROs, especialmente na literatura contemporânea (170).

Tal como discutido anteriormente, nas propriedades medicinais do chá verde, o foco tem sido a ligação entre os efeitos inflamatórios no sistema cardiovascular e a sua correlação com doenças neurodegenerativas. Isto é evidenciado no tabagismo, que aumenta a produção de ERO e contribui para o aumento da resposta inflamatória observada na doença cardíaca coronária e no acidente vascular cerebral [171].

O EGCG demonstrou a capacidade de diminuir a inflamação estimulada pela fumaça do cigarro em cardiomiócitos humanos utilizando as rotas de sinalização MAPK e NF-κB. A inflamação das vias aéreas é exibida na asma brônquica, um distúrbio respiratório crônico que está aumentando globalmente devido à poluição do ar e outras alterações ambientais [171]. Foi demonstrado que o EGCG elevou as células Treg de IL-10, CD4+, CD25+ e Foxp3+ e a expressão de mRNA de Foxp3 no tecido pulmonar, o que contribuiu para uma redução na inflamação das vias aéreas no modelo de camundongos fêmeas BALB/c [171,172].

A desregulação das células T agrava o avanço da aterosclerose, que está correlacionada com doenças cardíacas congênitas. A integração de células T em lesões ateroscleróticas expelem citocinas pró-inflamatórias, que promovem a expressão de antígenos do complexo MHCII em macrófagos e músculos lisos vasculares. O EGCG pode interromper essa expressão pró-inflamatória, negando assim a desregulação das células T (173).

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