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O efeito inibitório do derivado de curcumina J147 na melanogênese e no transporte do melanossoma, facilitando a degradação do MITF mediada por ERK, parte 2

Apr 07, 2023

J147 Melanogênese reduzida por ativação da via MEK/ERK em melanócitos epidérmicos humanos normais (NHEMs)

Em seguida, investigamos se o J147 pode suprimir a melanogênese em melanócitos epidérmicos humanos normais (NHEMs). Consistente com os resultados de melanócitos B16, J147 também inibiu a produção de melanina em NHEMs (Figura 6A). A análise de Western blotting indicou que J147 reduziu o nível de proteína de tirosinase, miosina Va, Rab27a e Cdc42 em NHEMs (Figura 6B). Além disso, a degradação da proteína MITF também foi facilitada após o tratamento com J147 em NHEMs (Figura 6C). A ativação de MEK/ERK também foi confirmada como envolvida no anti-melanogênico mediado por J147-em NHEMs (Figuras 6D, E).

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J147 Pigmentação reduzida em Zebrafish

A avaliação de compostos candidatos com base no fenótipo forneceu dados confiáveis ​​para experimentos posteriores. O experimento in vivo de J147 foi conduzido em um modelo de peixe-zebra, pois os pigmentos de melanina estavam na superfície do peixe, o que permite uma observação simples (Choi et al., 2007). O PTU é amplamente utilizado como controle positivo na pesquisa com peixe-zebra devido à sua capacidade de inibir a melanogênese (Kim et al., 2008). Conforme mostrado na Figura 7, J147 reduziu significativamente a pigmentação do corpo, da mesma forma que o grupo de controle positivo tratado com PTU.

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J147 Hiperpigmentação induzida por UVB reversa na pele de cobaia

Também investigamos os efeitos anti-melanogênicos do J147 no modelo de hiperpigmentação induzida por UVB em cobaias marrons. J147 (1 por cento) inibiu notavelmente a pigmentação quando comparado com o grupo não tratado, conforme demonstrado por fotografias representativas da pele de cobaia (Figura 8A). Para avaliar melhor o grau de pigmentação, usamos um Espectrofotômetro para calcular o valor L (índice de brilho). Conforme mostrado na Figura 8B, o valor ΔL do grupo J147 foi marcadamente maior após 3 semanas de tratamento em comparação com o grupo veículo, indicando que J147 pode reverter a hiperpigmentação induzida por UVB. Consistente com as observações acima, uma diminuição visível na pigmentação induzida por UVB na camada basal epidérmica foi observada após o tratamento com J147 por coloração de prata amoniacal Masson-Fontana (Figura 8C). Além disso, J147 não afetou a contagem de melanócitos conforme determinado pela coloração imuno-histoquímica de S100, uma proteína marcadora de melanócitos (Figuras 8D, E). Como esperado, nossos achados sugeriram que o J147 tem efeitos clareadores na hiperpigmentação induzida por UV na pele de cobaias sem citotoxicidade.

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DISCUSSÃO

Analistas da indústria global (GIA) previram que o mercado global de clareamento chegará a US$ 31,2 bilhões até 2024 (Lv et al., 2020b). Muitos grupos de pesquisa estão concentrando seus esforços para elucidar compostos clareadores novos e eficazes. No entanto, poucos inibidores foram submetidos a estudos in vivo e mostraram bons resultados devido à citotoxicidade e fraca eficiência (Kim et al., 2008; Pillaiyar et al., 2017). Assim, é necessário continuar a descobrir agentes de clareamento da pele mais eficientes e seguros.

O uso terapêutico de curcumina e curcumina quimicamente modificada (CMC) para inibir a atividade da tirosinase e a formação de melanina foi relatado recentemente (Goenka e Simon, 2021). No entanto, a baixa biodisponibilidade da curcumina e da curcumina quimicamente modificada (CMC) limita sua aplicação (Karthikeyan et al., 2020). Para resolver esse problema, o J147 é desenvolvido como um potente composto derivado da curcumina com maior estabilidade e biodisponibilidade (Li et al., 2020). Neste trabalho, exploramos as influências inibitórias de J147 no pigmento e os mecanismos subjacentes in vitro e in vivo. Nossos dados mostraram que J147 não apenas suprimiu a produção de melanina basal, mas também atenuou o aumento de melanina induzido por -MSH, sem influenciar a viabilidade celular (Figura 1). É bem conhecido que vários agentes clareadores da pele exercem seus efeitos hipomelanogênicos inibindo diretamente a atividade da tirosinase. Em nossos estudos, J147 não inibiu diretamente a atividade da tirosinase de cogumelo (Figura 2B), o que é inconsistente com estudos anteriores sugerindo que a curcumina inibiu diretamente a atividade da tirosinase de cogumelo (Lee et al., 2010; Tu et al., 2012). A possível razão é que J147 não possui grupo hidroxila fenólico, que é um grupo funcional crítico para a inibição da atividade da tirosinase. A análise de Western blotting demonstrou que J147 inibiu os níveis de expressão de tirosinase, TRP-1 e TRP-2 (Figura 2C). Nossas descobertas indicaram que o J147 teve efeitos de clareamento nos melanócitos e agiu principalmente diminuindo os níveis de proteína de três enzimas melanogênicas cruciais, em vez de suprimir diretamente a atividade da tirosinase.

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A pigmentação da pele humana é determinada pela síntese de melanina, bem como pela distribuição dos melanossomas. A regulação da transferência de melanossomas dos melanócitos para os queratinócitos vizinhos é um mecanismo importante para o clareamento da pele. Recentemente, Goenka et al. relataram que análogos de curcumina quimicamente modificados suprimiram a centricidade em melanócitos e inibiram a fagocitose de grânulos FluoSphere (mimetizadores de melanossoma) por células HaCaT (Goenka e Simon, 2021). O presente estudo expandiu estudos anteriores e demonstrou que J147 inibiu a transferência de melanossomas para queratinócitos vizinhos no sistema de co-cultura queratinócito/melanócito (Figura 3A). Estudos de mecanismos descobriram que os níveis de expressão de Miosina Va, Rab27a e Cdc42 foram significativamente diminuídos pelo tratamento com J147, enquanto KIF5b não foi afetado (Figura 3B). Esses resultados sugeriram que J147 suprimiu o transporte de melanossomas ao longo dos filamentos de actina e inibiu a extensão dendrítica ao regular negativamente a expressão de Miosina Va, Rab27a e Cdc42. No entanto, é necessária uma investigação mais aprofundada para saber se o J147 afeta o movimento do melanossoma ao longo dos microtúbulos.

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O MITF é um regulador crítico no desenvolvimento, diferenciação e sobrevivência dos melanócitos e controla a transcrição de genes como tirosinase, TRP-1, TRP-2, Cdc42, Rab27a e subsequentemente promove a melanogênese e o melanossoma transporte (Noguchi et al., 2016). Os presentes estudos mostraram que J147 não teve efeito na expressão de genes MITF, sugerindo que J147 não afetou a transcrição de MITF (Figura 4A). No entanto, a análise de western blotting descobriu que J147 acelerou notavelmente a degradação da proteína MITF (Figura 4B). Numerosos estudos sugeriram que a via de sinalização MAPK participava da expressão e degradação do MITF (Rodríguez e Setaluri, 2014). Tu et al. relataram que a curcumina inibiu a síntese de melanina através da ativação das vias de sinalização ERK e p38 (Tu et al., 2012). No presente estudo, J147 aumentou a fosforilação de ERK e p38, enquanto nenhum resultado foi observado na fosforilação de JNK. Além disso, apenas PD98059, um inibidor específico de ERK, atenuou significativamente os efeitos inibitórios de J147 na formação e distribuição de melanina, bem como a expressão de tirosinase, MITF, Rab27a, Miosina Va e Cdc42 (Figura 5). Esses dados indicaram que J147 suprimiu a formação e distribuição de melanina principalmente através da facilitação da degradação de MITF mediada por EKR. Considerando que numerosos estudos identificaram o papel da p38 MAPK na diferenciação melanogênica, o papel da via de sinalização J147/p38 nos melanócitos precisa ser mais estudado.

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Os supressores da melanogênese são muito importantes para a indústria cosmética como agentes clareadores da pele. Numerosos agentes anti-melanogênicos foram desenvolvidos e poucos agentes em estudos in vivo, e mostraram bons resultados (Pillaiyar et al., 2017). O J147 está atualmente em ensaios clínicos de fase I para a doença de Alzheimer, o que indica que o J147 é um agente seguro e pouco tóxico (Ates et al., 2020). Aqui, investigamos o efeito anti-melanogênico de J147 in vivo. O peixe-zebra é um organismo modelo vertebrado extremamente vantajoso devido à sua sequência de genes e sistema de órgãos ser semelhante ao dos humanos (Agalou et al., 2018). E os pigmentos de melanina estão presentes na superfície dos peixes, o que é simplesmente fácil de observar (Choi et al., 2007). Conforme mostrado na Figura 7, o J147 reduziu notavelmente a pigmentação do corpo no peixe-zebra, semelhante à droga positiva PTU. Além disso, J147 não afetou o crescimento do desenvolvimento ou a sobrevivência do peixe-zebra. A hiperpigmentação induzida por UVB em cobaias marrons é outro tipo de modelo experimental para investigar os efeitos do J147 na pigmentação. Conforme mostrado na Figura 8, foram encontrados efeitos de clareamento óbvios de J147 em que a hiperpigmentação causada pela exposição a UVB após a aplicação tópica de J147 por 3 semanas na pele dorsal de uma cobaia. Nossos resultados demonstraram que J147 reduziu a formação de melanina em melanócitos ativos, em vez de diminuir o número de melanócitos.

Em resumo, nosso estudo relatou pela primeira vez que J147 exerceu efeitos anti-melanogênicos in vitro e in vivo, bem como o mecanismo subjacente. Especificamente, J147 inibiu significativamente a produção de melanina, além de prevenir a extensão dendrítica e a distribuição de melanossomas. Mecanicamente, J147 desempenhou esses papéis principalmente ativando a via da proteína quinase regulada por sinal extracelular (ERK). Uma vez ativado, ele acelerou a degradação do MITF, posteriormente suprimiu o nível de proteína de tirosinase, TRP-1, TRP-2, miosina Va, Rab27a e Cdc42 e, finalmente, suprimiu a produção de melanina, a extensão dendrítica e a distribuição de melanina . Nossos resultados indicaram que o J147 pode ser aplicado como um agente clareador de pele mais seguro e sem citotoxicidade.

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DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS

As contribuições originais apresentadas no estudo estão incluídas no artigo/Material Suplementar, mais perguntas podem ser direcionadas ao autor correspondente.

DECLARAÇÃO DE ÉTICA

O estudo animal foi revisado e aprovado pelo comitê de cuidados e uso de animais da Universidade de Changzhou.

CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR

JL, YY e RG conceberam e projetaram o estudo, forneceram comentários críticos e editaram os manuscritos. YY, BJ e SL realizaram grandes experimentos. XZ realizou a análise e interpretação dos dados no ensaio de análise de immunoblot. JL realizou a coleta de dados. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

FINANCIAMENTO

Este estudo foi patrocinado pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (No. 82103752), o Projeto de Pesquisa em Ciências Naturais de Faculdades e Universidades na Província de Jiangsu (No. 20KJB310024), Programa de Ciência e Tecnologia de Changzhou (Concessão No. CJ20210125) para JL.

MATERIAL SUPLEMENTAR

O material suplementar para este artigo pode ser encontrado online

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Conflito de Interesses:Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Nota do Editor:Todas as reivindicações expressas neste artigo são exclusivamente dos autores e não representam necessariamente as de suas organizações afiliadas ou as do editor, dos editores e dos revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado neste artigo, ou reclamação que possa ser feita por seu fabricante, não é garantido ou endossado pelo editor.

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