Os Efeitos da Restrição de Calorias na Autofagia: Papel na Intervenção do Envelhecimento Parte 2

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3. Efeitos protetores da autofagia induzida por CR em diferentes órgãos

Os substratos da autofagia incluem macronutrientes importantes, como glicogênio e gotículas lipídicas [72,73]. Sob condições de RC, é essencial que as células usem seus estoques internos de nutrientes. Os produtos de degradação derivados da autofagia fornecem substratos para biossíntese e geração de energia. A redistribuição de nutrientes, sob condições de fome ou CR, é essencial para que as células se adaptem ao ambiente nutricional em mudança. De fato, os tecidos metabólicos mostram as mudanças mais dramáticas na regulação da autofagia sob condições de carência de nutrientes, sugerindo seu importante papel na regulação do metabolismo.

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3.1. Litro

A importância e o conceito original da autofagia foram descritos pela primeira vez no fígado, onde são encontrados altos níveis de enzimas e organelas celulares associadas à degradação lisossomal. A autofagia hepática desempenha um papel importante em condições fisiológicas e patológicas, contribuindo para a reciclagem de organelas, bem como macronutrientes.flavonóidesEvidências recentes mostraram que o papel da autofagia hepática em condições fisiológicas normais é regular os sistemas de degradação de nutrientes, como glicogenólise e degradação de gotículas lipídicas [42,75]. Além disso, a degradação das gotículas lipídicas nos hepatócitos (lipofagia) é particularmente importante em condições patológicas, como na doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite e carcinoma hepatocelular [75-77].hesperidina usaA resposta autofágica deficiente agravou não apenas o acúmulo de lipídios, mas também outras características patológicas da doença hepática. A autofagia hepática também é prejudicada durante o envelhecimento. O nível básico de autofagia, bem como a autofagia induzida por respostas ao estresse, são prejudicados no fígado envelhecido, tornando-o vulnerável a danos hepáticos [72].

Cistanche pode anti-envelhecimento

Os efeitos da autofagia hepática Cron foram avaliados em vários estudos. Wohlgemuth et al. avaliaram os efeitos da RC ao longo da vida em ratos Fisher [62]. Eles descobriram que a RC ao longo da vida não causou uma mudança substancial na expressão de proteínas autofágicas no fígado. No entanto, outros estudos usando diferentes configurações de RC encontraram resultados diferentes. Donati et ai. avaliaram o efeito da RC após jejum em dias alternados [63].fração de flavonóides purificada micronizada 1000 mg usaAo estudar a taxa de proteólise autofágica nos fígados isolados, eles descobriram que as taxas máximas de autofagia foram alcançadas nos grupos RC em comparação com os controles. Um estudo mais recente de Luevano-Martinez et al. mostraram o efeito da RC na indução de autofagia em mitocôndrias hepáticas [64]. Eles isolaram as mitocôndrias dos fígados dos controles e, após 4 meses de um esquema de CR, encontraram um aumento na razão LC3-II/LC3-I em fígados CR, indicando autofagia mitocondrial hepática aumentada. Derous et ai. encontraram resultados semelhantes quando avaliaram o efeito de níveis graduados de RC na autofagia usando o transcriptoma hepático [65]. Os camundongos foram submetidos a um nível graduado de CR (de 0 por cento a 40 por cento de CR) por 3 meses, após o que foi observado um aumento significativo nos níveis de autofagia que se correlacionou com níveis aumentados de CR.império perdido cistancheNo fígado, a resposta de autofagia é geralmente aumentada após a RC, independentemente do método usado para induzir a RC.

Além da RC, o jejum também induziu autofagia hepática robusta. Embora o jejum seja diferente de um padrão consistente de RC, eles compartilham algumas características comuns. Pesquisadores identificaram que uma resposta de autofagia induzida pelo jejum é um processo fundamental durante a privação de alimentos e é uma importante resposta protetora na regulação do metabolismo [78,79].

3.2.Músculo

O músculo esquelético é o tecido corporal mais abundante (compreendendo aproximadamente 40% do peso corporal) e é um tecido dinâmico que se adapta consistentemente às demandas metabólicas. Para atender à alta demanda metabólica, os sistemas proteolíticos de autofagia se envolvem na regulação metabólica [80]. No músculo, a autofagia regula a degradação de proteínas e fornece aminoácidos para a produção de energia [43,81]. Isso é particularmente importante em condições de privação de nutrientes ou estresse para manter a produção de energia adequada. Estudos recentes mostraram que a autofagia basal é crucial para a manutenção da fisiologia muscular e que a autofagia mal-adaptativa está implicada em várias doenças musculares, incluindo distrofia muscular, sarcopenia e degeneração miofibrilar [31,66,82-84].

Vários estudos têm demonstrado a capacidade do RC de induzir a autofagia muscular e seus efeitos benéficos. Wohlgemuth et al. investigaram os efeitos do envelhecimento e RC leve na autofagia do músculo esquelético e proteínas relacionadas ao lisossomo [66]. Eles encontraram acúmulo de LC3-I e LAMP-2, sugerindo um declínio relacionado à idade na degradação autofágica. As alterações relacionadas à idade foram inibidas pela RC, concluindo que a RC leve atenuou o comprometimento relacionado à idade da autofagia no músculo esquelético em roedores. Mais evidências vêm de um estudo clínico recente. Yang et ai. mostraram que a RC de longo prazo melhorou os processos gerais de controle de qualidade no músculo esquelético humano [67]. Eles descobriram que vários genes de autofagia, incluindo ULK1, ATG101, beclin-1 e LC3, foram significativamente regulados em resposta ao CR. Além disso, eles encontraram diminuição da inflamação muscular, sugerindo outro papel benéfico da RC na biologia muscular. O estudo de Gutierrez-Casado et al. também mostrou um efeito proeminente da RC na autofagia no músculo [68]. A RC resultou em diminuição dos níveis de p62, sugerindo um possível aumento no fluxo de autofagia. Embora não demonstrado experimentalmente, Lee et al. sugeriram a importância do papel da autofagia na regeneração de células-tronco musculares induzida por RC [85]. CR não só melhorou a capacidade regenerativa das células-tronco, mas também aumentou a capacidade de enxerto de células-tronco musculares [86]. A autofagia induzida por CR pode estimular a melhora do estresse oxidativo e aumentar a atividade mitocondrial nas células-tronco musculares, contribuindo para seus efeitos regenerativos benéficos no músculo.

3.3. Tecido adiposo

O tecido adiposo é outro tecido metabólico importante que desempenha um papel importante no armazenamento de lipídios durante condições de energia suficiente. A redução da adiposidade é a marca registrada da RC, que é uma consequência que pode resultar de alterações hormonais [87]. Embora esteja claro que a autofagia induz a degradação lipídica através da lipofagia no fígado, o papel da autofagia na regulação dos lipídios do tecido adiposo é mais complexo [88]. Singh et ai. mostraram pela primeira vez que a autofagia do tecido adiposo regula a massa e a diferenciação do tecido adiposo [89]. Eles descobriram que o knockdown do Atg7, um gene essencial da autofagia, inibiu o acúmulo de lipídios e diminuiu o nível de proteína de vários fatores de diferenciação de adipócitos. Além disso, eles demonstraram que o camundongo nocaute Atg7 específico para adipócitos tinha um fenótipo magro com diminuição da massa adiposa branca e aumento da sensibilidade à insulina. No entanto, mais recentemente, Cai et al. mostraram um efeito protetor da autofagia na função dos adipócitos maduros[90]. Eles mostraram que as proteínas da autofagia são necessárias para a função mitocondrial adequada e que a ablação da autofagia pós-desenvolvimento causou resistência à insulina.

A regulação defeituosa da autofagia do tecido adiposo foi detectada em camundongos e obesidade humana [69]. Em modelos de camundongos de obesidade e em humanos obesos, os genes e proteínas relacionados à autofagia foram significativamente regulados [91,92]. Embora esses resultados tenham sido interpretados como aumento da autofagia, em um primeiro momento, Soussi et al. mostraram que o fluxo de autofagia foi prejudicado na obesidade [93]. Este resultado foi consistente com a conclusão derivada do trabalho de Cai et al., mostrando que a autofagia pode desempenhar um papel protetor após a maturação.oteflavonóideCom base nesses resultados, fica claro que é necessária a manutenção de uma ativação adequada da autofagia no tecido adiposo. No entanto, o papel da RC na função do tecido adiposo ainda não foi esclarecido. Nunes et ai. mostraram que a RC aumentou com sucesso a autofagia em camundongos magros, mas em camundongos obesos, a indução de autofagia não ocorreu, sugerindo que, semelhante a relatos anteriores, a resposta autofágica é defeituosa durante a obesidade [69]. Ghosh et ai. estudaram os efeitos do envelhecimento e da RC na autofagia do tecido adiposo e encontraram uma atividade de autofagia diminuída com o envelhecimento, contribuindo para o estresse e inflamação do RE aberrante no tecido adiposo envelhecido [70]. Eles também mostraram que a atividade de autofagia foi aumentada nos camundongos CR com uma diminuição concomitante no estresse e inflamação do RE. Tomados em conjunto, o RC tem efeitos benéficos no tecido adiposo, pelo menos parcialmente através da indução da resposta de autofagia.

3.4. Rim

Os rins também apresentam efeitos benéficos da RC, incluindo a indução de autofagia. No conceito canônico de metabolismo, o rim não é um participante ativo. No entanto, o rim pode participar e desempenhar um papel importante no metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios [94,95]. As células dos túbulos renais têm um alto nível basal de consumo de energia e dependem da oxidação de ácidos graxos para gerar quantidades adequadas de ATP [96]. Além disso, as células do túbulo proximal geram glicose através da gliconeogênese, especialmente sob condições de deficiência de nutrientes, e contribuem para o nível total de glicose no sangue [97]. Por essas razões, a autofagia adequada é importante para a manutenção da fisiologia renal normal, regulando os processos metabólicos adequados e a qualidade das organelas. Descobriu-se que defeitos na autofagia pioram as condições em vários tipos de doenças renais [98,99]. A RC é conhecida por ter efeitos benéficos no rim tanto em condições fisiológicas quanto patológicas [100] Além disso, a RC também leva a disfunção renal tardia associada à idade e a alterações estruturais [50]. Entre vários mecanismos sugeridos que explicam os efeitos benéficos da RC nos rins, o aumento da atividade de autofagia é importante.

Kim et ai. projetaram um 12-plano de RC de um mês em 12-camundongos de um mês de idade para avaliar o efeito do envelhecimento e RC na autofagia [58]. Em comparação com o grupo controle, a RC resultou em mitocôndrias saudáveis ​​com numerosos autofagossomos no rim. Além disso, um nível mais baixo de p62 foi encontrado no rim dos camundongos CR. A proporção de LC3conversion e LC3 puncta foi maior nos camundongos CR, indicando que a autofagia mediada por CR aumentou a integridade mitocondrial e os protegeu de danos renais associados à idade. Ning et ai. mostraram um resultado semelhante usando um modelo de restrição calórica de curto prazo [71]. Os grupos CR tiveram uma restrição calórica de 40% por 8 semanas e mostraram aumento do fluxo de autofagia, expressão gênica relacionada à autofagia e redução do dano oxidativo. CR também diminuiu significativamente a expressão de p62 e agregados de poliubiquitina.

Chung et ai. também mostraram que a RC de curto prazo reduziu a fibrose renal associada à idade [50]. Eles descobriram que a redução da expressão de PPARo durante o envelhecimento prejudicou o metabolismo lipídico e induziu fibrose intersticial no rim. Camundongos knockout PPARa mostraram um início precoce de fibrose renal associada à idade. Embora tenham focado apenas no metabolismo lipídico para o papel regulador do PPARo e não tenham verificado alterações de autofagia em seu modelo, o PPARo desempenha um papel importante na expressão de genes relacionados à autofagia; portanto, é plausível que a autofagia possa ter desempenhado um papel na mediação dos efeitos antifibrose da RC em seu modelo. Coletivamente, esses estudos sugerem fortemente que a RC induz efetivamente a autofagia em camundongos idosos e diabéticos e desempenha um papel protetor nessas configurações.

4. Benefícios do Jejum Intermeal na Autofagia: A RC é a Única Solução?

Recentemente, um interessante estudo de Martinez-Lopez et al. demonstraram um papel fundamental para a autofagia sob condições nutricionais diferentes da RC [78]. Eles introduziram um modelo de alimentação isocalórica duas vezes ao dia (ITAD) com a mesma quantidade de consumo total de alimentos que os controles ad libitum. Esses camundongos foram expostos a alimentos em dois curtos intervalos de tempo, no início e no final do ciclo diurno. O conceito deste modelo é diferente da restrição calórica porque a ingestão total de alimentos é a mesma dos controles. O ITAD ainda leva ao jejum entre as refeições, que induz várias alterações fisiológicas, incluindo o processo de autofagia. A alimentação do ITAD impactou o fluxo de autofagia em vários órgãos, incluindo fígado, tecido adiposo, músculo e neurônios. A alimentação com ITAD promoveu múltiplos benefícios metabólicos em órgãos onde a autofagia foi aumentada, e outros experimentos demonstraram uma contribuição específica de tecido da autofagia para os benefícios metabólicos da alimentação com ITAD pelo uso de modelos de nocaute de autofagia específicos de tecido. Por fim, em um modelo de envelhecimento e obesidade, concluiu-se que consumir duas refeições por dia sem RC pode prevenir a síndrome metabólica por meio da ativação da autofagia. Este estudo pode ser facilmente traduzido para humanos, já que o ITA é aplicado de forma mais viável do que o CR. Se um regime semelhante fosse aplicado em humanos, poderia fornecer alguns efeitos benéficos, como indução de autofagia e, finalmente, prevenir várias doenças metabólicas associadas à idade.

Mais recentemente, Stekovic et al. mostraram um efeito proeminente do jejum em dias alternados (AD) no envelhecimento em humanos não obesos[101]. O jejum AD melhorou significativamente os marcadores fisiológicos e moleculares; também melhorou os marcadores cardiovasculares com redução da massa gorda e sem nenhum dos efeitos adversos típicos. Este estudo também enfatizou que o jejum AD pode ser tolerado mais facilmente do que o contínuo e levar a efeitos benéficos semelhantes. Embora eles não tenham verificado se a resposta autofágica desempenhou um papel, pode ser interessante investigar melhor os efeitos do jejum de DA na indução de autofagia.

5. Mimético CR como Indutor de Autofagia

A RC pode ter efeitos benéficos que prolongam a vida humana; no entanto, é um desafio de implementar, mesmo no caso de RC de curto prazo. Portanto, o desenvolvimento de drogas ou compostos que mimetizam o efeito da RC é um tópico interessante de discussão entre biólogos e gerontologistas [102. Com base nas vias e proteínas alteradas em condições de CR, muitos começaram a investigar moduladores que mimetizam o efeito CR. Atualmente, vários medicamentos e outros compostos que ocorrem naturalmente na dieta (nutracêuticos) têm demonstrado atuar como miméticos de RC através de vários mecanismos. Os alvos dos miméticos incluem a via da glicólise, sinalização do fator de crescimento insulina/semelhante à insulina, mTOR AMPK, sirtuínas e outras vias associadas à RC. Curiosamente, muitos miméticos de CR bem conhecidos estão direta ou indiretamente associados à regulação da autofagia. A discussão a seguir se concentrará em miméticos de RC bem conhecidos que atuam através da regulação da autofagia (Figura 2).

Figura 2. Restrição calórica (RC) e miméticos de RC modulam o processo de autofagia. CR diminui a sinalização de mTOR, reduzindo os níveis de insulina e IGF. CR aumenta a relação AMP/ATP e ativa a AMPK. O mTOR diminuído e a AMPK ativada induzem de forma eficiente o início do processo de autofagia. Vários miméticos CR podem induzir o processo de autofagia. A rapamicina ativa a autofagia inibindo o mTOR e a metformina induz a autofagia ativando a AMPK. A espermidina aumenta o processo geral de autofagia através da inibição da EP300 desacetilase.

5.1. Rapamicina, um inibidor de mTOR

A rapamicina foi inicialmente descrita como uma droga imunossupressora e é um composto comumente referido para miméticos de RC. Em estudos posteriores, foi demonstrado que a rapamicina se liga diretamente entre FKBP12 e as subunidades mTOR quinase de mTORC1, causando a inibição de mTOR e sua via de sinalização a jusante [103]. A atividade inibitória do mTOR da rapamicina ganhou atenção porque a atividade e a expressão do mTOR são significativamente aumentadas no envelhecimento e em doenças relacionadas à idade [104]. Além disso, o CR demonstrou diminuir a função do mTOR, levando ao aumento da autofagia com diminuição da síntese proteica [105]. A rapamicina foi documentada como retardando ou melhorando doenças relacionadas à idade, incluindo doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, fenótipo de envelhecimento prematuro da síndrome de Hutchinson-Gilford e doenças neurodegenerativas [104,106]. A rapamicina também mostrou um efeito de extensão da vida útil em vários modelos animais, incluindo levedura, mosca da fruta e nematóide [107]. Além disso, o efeito de extensão da vida da rapamicina também foi verificado e replicado em camundongos por vários grupos independentes [108,109].

Embora a rapamicina ative a autofagia por meio da inibição do mTOR, ela também apresenta outros efeitos benéficos por meio da regulação de outras vias de sinalização. O mTORCl é ativado não apenas pelos níveis de nutrientes na célula, mas também pelos hormônios de crescimento celular. O mTORC1 interage com proteínas-chave no processo anabólico, como S6K, 4E-BP1 e SREBPlc, e ativa a síntese de proteínas, lipídios, nucleotídeos e organelas, como as mitocôndrias [104]. No entanto, evidências também demonstraram alguns efeitos colaterais da rapamicina, como sistema imunológico suprimido, aumento da incidência de diabetes e nefrotoxicidade [110]. A segurança e os efeitos colaterais da rapamicina em uso a longo prazo devem ser cuidadosamente considerados.

5.2. Metformina, um ativador de AMPK

A metformina é outro mimético CR interessante. É um agente hipoglicemiante à base de guanidina que é usado como medicamento para o tratamento do diabetes tipo-2 e tem a capacidade de aumentar a sensibilidade à insulina por meio da ativação da AMPK. Embora seja comumente referido como um ativador da AMPK, é improvável que a metformina se ligue diretamente à AMPK ou ao seu ativador LKB1[111]. Evidências suportam que a metformina pode aumentar a ativação de AMPK modulando a produção de ATP nas mitocôndrias [112]. Como a AMPK é regulada negativamente em muitos tipos de doenças metabólicas, a metformina mostrou um efeito particularmente benéfico em várias doenças metabólicas relacionadas à idade [113]. Outros estudos mostraram um efeito de extensão da vida útil da metformina. Durante a triagem de miméticos de RC, Dhahbi et al. descobriram pela primeira vez que o tratamento com metformina mostrou um perfil transcricional semelhante ao da RC em camundongos [114]. Além disso, a metformina mostrou levar a um aumento da vida útil em modelos de nematóides e roedores [115,116]. Curiosamente, alguns estudos mostraram que os efeitos benéficos da metformina foram menos pronunciados em condições de autofagia inibida, sugerindo a importância da sinalização de autofagia induzida pela metformina [117-120]. Agora está claro que a metformina mostra seus efeitos benéficos, pelo menos em parte, pela indução da autofagia. No entanto, em alguns modelos de envelhecimento, o benefício de longevidade da metformina não foi observado. É claro que a metformina tem vários efeitos benéficos em várias doenças metabólicas. No entanto, mais investigações são necessárias para verificar se a metformina pode atuar como um mimético de RC e apresentar consistentemente efeitos antienvelhecimento.

5.3. Espermidina

Ao contrário da rapamicina e da metformina, a espermidina é uma poliamina natural que estimula a autofagia [121]. Demonstrou-se estar envolvido em vários processos celulares e regula a homeostase celular. A suplementação externa de espermidina prolonga a vida útil de várias espécies, incluindo leveduras, nematóides, moscas da fruta e camundongos [121-123]. Também mostrou efeitos protetores em várias doenças degenerativas. É importante ressaltar que muitas dessas propriedades antienvelhecimento e benéficas da espermidina foram revogadas quando houve uma deficiência genética na autofagia [123-125]. Estudos mecanísticos revelaram que a espermidina induz autofagia através da inibição de várias acetiltransferases. EP300, uma das acetiltransferases reguladas pela espermidina, é o principal regulador negativo da autofagia [126]. Dados epidemiológicos mostraram que os níveis de espermidina diminuem com a idade e que o aumento da ingestão de alimentos ricos em espermidina diminui a mortalidade geral associada a doenças cardiovasculares e câncer [127,128]. Curiosamente, um relatório recente também demonstrou um papel semelhante para a aspirina, e a indução de autofagia pela aspirina foi demonstrada em várias espécies [129,130]. Coletivamente, esses resultados fornecem novos mecanismos moleculares para regular a autofagia, e a espermidina e a aspirina podem formar um novo tipo de miméticos de RC com efeitos antienvelhecimento.

6. Observações Finais

Nesta revisão, os efeitos antienvelhecimento da autofagia induzida por CR foram discutidos. Embora dependente da espécie e idade utilizadas nos modelos experimentais e da duração e intensidade dos regimes de RC, todas as evidências suportam o papel do RC na ativação da autofagia. A autofagia induzida por CR desempenha um papel fundamental em condições fisiológicas, mantendo a homeostase adequada no organismo. Além disso, em vários órgãos e tecidos sob condições patológicas, incluindo envelhecimento, a autofagia induzida por CR desempenhou um papel protetor. Os mecanismos subjacentes da extensão da longevidade em resposta à RC ainda não são totalmente compreendidos, mas evidências sustentam que a autofagia ativada pode estar desempenhando um papel importante. Com mais avanços na biologia mecanicista, é interessante que os miméticos CR indutores de autofagia mostrem efeitos semelhantes aos CR em vários organismos. Embora sejam necessários mais estudos para entender melhor os benefícios dos miméticos de RC, sua segurança e efeitos colaterais também devem ser cuidadosamente considerados. Por fim, será necessário avaliar se os indutores de autofagia são eficazes e podem ser aplicados no tratamento de doenças humanas.

Este artigo foi extraído de Nutrients 2019, 11, 2923; doi:10.3390/nu11122923 www.mdpi.com/journal/nutrients