Visando a inflamação que promove o câncer - As terapias antiinflamatórias atingiram a maturidade? Parte 2

Mecanismos de terapia anti-inflamatória

Supressão de vias oncogênicas

Visando as vias intrínsecas das células tumorais.—A sinalização COX2-PGE2 pode conferir diretamente às células epiteliais características protumorigênicas, facilitando assim o desenvolvimento de câncer causado por inflamação (FIG. 2). A COX2 pode ativar as vias AKT, mTOR e NF-κB para apoiar a proliferação de células cancerígenas diretamente ou via sinalização PGE2. Consistentemente, a aspirina e os inibidores seletivos de COX2 têm efeitos pró-apoptóticos e antiproliferativos em células cancerígenas2-superexpressas de COX145. Além disso, a PGE2 silencia os genes supressores de tumor, reforçando a metilação de seu promotor por meio de uma via EP4-DNA metiltransferase146.

Correspondentemente, o tratamento combinado com celecoxibe e decitabina efetivamente atenua o desenvolvimento de tumores intestinais em camundongos ApcMin/plus146. Além disso, a superexpressão hepática de COX2 induz o desenvolvimento espontâneo de CHC em camundongos, reduzindo a expressão da metilcitosina dioxigenase TET1 (uma DNA demetilase), resultando em aumento da metilação do DNA, silenciamento epigenético de genes supressores de tumor e ativação de vias oncogênicas, que podem ser revertidas pelo tratamento com celecoxibe40. O tratamento com AINEs também pode neutralizar uma resposta inflamatória associada à senescência que promove o crescimento e a invasão de células intestinais deficientes em p53-e, portanto, previne a carcinogênese colorretal147.

A formação e o crescimento das células tumorais estão parcialmente relacionados ao desequilíbrio do sistema imunológico do corpo. Portanto, melhorar a imunidade do sistema imunológico do corpo pode prevenir e tratar tumores. O método de tratamento direcionado às células tumorais é o uso de drogas ou vacinas direcionadas a certas moléculas para atuar diretamente nas células cancerígenas, inibir seu crescimento e disseminação e, ao mesmo tempo, fazer com que o sistema imunológico do hospedeiro responda e melhore sua imunidade. Portanto, direcionar as células tumorais e melhorar a imunidade do corpo podem se complementar para alcançar melhores efeitos terapêuticos. Ao mesmo tempo, devemos prestar atenção à nossa imunidade em nossa vida diária. Cistanche pode melhorar significativamente a imunidade. As cinzas da carne contêm uma variedade de componentes biologicamente ativos, como polissacarídeos, dois cogumelos, Huang Li, etc. Esses componentes podem estimular várias células do sistema imunológico e aumentar sua atividade imunológica.

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Surpreendentemente, a PGE2 também promove a regeneração do cólon em modelos pré-clínicos de colite por meio da ativação antecipada do regulador transcricional YAP1, que pode desencadear a tumorigênese; portanto, a administração do AINE indometacina ou de um antagonista de EP4 exacerba a colite, mas pode prevenir a tumorigênese do cólon em camundongos148.

Por meio da inibição competitiva da HMG-CoA redutase, a enzima limitante da via do mevalonato, as estatinas podem ativar as vias AMPK e p38 MAPK ou suprimir a fosforilação do MYC para induzir a parada do ciclo celular e a apoptose149-151. Da mesma forma, a metformina melhora a sensibilidade à insulina por meio da ativação indireta da AMPK, que inibe a atividade do complexo mTOR 1 (mTORC1), levando à interrupção do crescimento celular e resultando em um amplo efeito quimiopreventivo do câncer152. A metformina também pode suprimir a expressão da ciclina D1, bem como as respostas inflamatórias associadas à ativação de células-tronco152-154.

Consistente com a ligação entre diabetes e câncer, a hiperglicemia prejudica a fosforilação mediada por AMPK e a estabilização de TET2, levando à desmetilação global do DNA e à inibição do crescimento tumoral em camundongos; os efeitos anticancerígenos da metformina também podem depender da reprogramação de um epigenoma favorável ao câncer por meio da ativação dessa via AMPK-TET2155. Da mesma forma, a metformina demonstrou integrar a sinalização metabólica e epigenética por meio de um eixo AMPK-SETD2-EZH2, suprimindo assim a metástase do câncer de próstata156.

Curiosamente, a metformina prejudica o crescimento do tumor apenas se administrada durante períodos de hipoglicemia induzida pelo jejum em camundongos157. Mecanicamente, a inibição de CIP2A pela metformina juntamente com a regulação positiva da isoforma B56δ da subunidade PP2A B sob condições de baixa glicose ativa a sinalização GSK3, o que leva a níveis reduzidos da proteína pró-sobrevivência MCL1 e, finalmente, morte de células cancerígenas 157 (FIG. 2) .

Visando fatores extrínsecos de células tumorais.

Estudos iniciais de CHC induzido por dietilnitrosamina em camundongos mostraram que IL-1 liberado por hepatócitos necróticos atua como um interruptor inflamatório que suporta proliferação celular compensatória e desenvolvimento de CHC, que pode ser neutralizado usando o antagonista de IL-1R anakinra158. IL-6 é um dos orquestradores centrais da interface inflamação-câncer, que aumenta diretamente as capacidades proliferativas e metastáticas das células cancerígenas159. Modelos de camundongos revelaram o potencial terapêutico de drogas que visam IL-6 ou seu receptor, mas, de forma bastante decepcionante, tocilizumabe, canaquinumabe e siltuximabe limitaram a atividade terapêutica em pacientes com caquexia de câncer109.

Um novo membro da família IL-6, fator inibidor de leucemia (LIF), foi identificado como um fator parácrino pró-tumoral chave secretado por células estreladas pancreáticas ativadas; O bloqueio de LIF usando um anticorpo monoclonal restringiu a progressão de PDAC em camundongos e aumentou as respostas à quimioterapia, convertendo as células cancerígenas em um estado menos agressivo e mais suscetível a drogas9. Em cânceres de próstata humanos e de camundongos, IL-23 produzido por MDSCs pode aumentar a atividade do receptor de andrógeno (AR) em células cancerígenas, promovendo assim um fenótipo resistente à castração10. Consequentemente, um anticorpo anti-IL-23 reverteu a resistência à terapia de privação de androgênio em um modelo de camundongo de câncer de próstata10.

O ativador do receptor da sinalização do fator nuclear κB (RANK) governa a osteoclastogênese e a reabsorção óssea e foi examinado como um alvo terapêutico em pacientes com metástases ósseas de câncer de mama ou próstata11. Curiosamente, as células T reguladoras produtoras de ligante RANK (RANKL) também promovem a disseminação de células de carcinoma mamário que expressam RANK para o pulmão em modelos de camundongos160. Assim, a administração de uma proteína de fusão RANK-Fc antagonista reduz substancialmente a metástase pulmonar nesses modelos160. A linfopoietina estromal tímica derivada de células mieloides promove a sobrevivência de células tumorais por meio da indução da molécula antiapoptótica BCL-2 e um anticorpo neutralizante para linfopoietina estromal tímica inibe o crescimento de tumores primários e metástases pulmonares em camundongos161.

CXCR4 é um receptor de quimiocina comumente expresso por vários tipos de células tumorais; seu ligante, CXCL12, é um componente do TME inflamatório e pode aumentar a sobrevivência e migração de células tumorais. A administração sistêmica do antagonista CXCR4 plerixafor (AMD3100) inibe o crescimento de xenoenxertos de glioblastoma e meduloblastoma intracranianos em camundongos, reduzindo a ativação das vias de sinalização ERK e AKT162. Da mesma forma, a inibição de CXCR4 com motixafortida (BL-8040) restringe o crescimento de neuroblastomas de camundongos por meio dos microRNAs supressores de tumor miR-15a e miR-16-1, que silenciam BCL-2 e expressão de ciclina D1163. Integrinas, lectinas e neuregulinas também são conhecidas por contribuir para o TME inflamatório e podem, portanto, provar ser alvos terapêuticos valiosos164-166 se suas capacidades oncogênicas puderem ser inibidas usando os antagonistas correspondentes.

A vitamina D3 dietética e seu análogo calcitriol regulam múltiplos genes ligando-se ao receptor nuclear de vitamina D (VDR), um membro da superfamília de receptores esteroides-tireóide-retinóides de fatores de transcrição ativados por ligantes. Teoricamente, a vitamina D e o calcitriol poderiam suprimir a inflamação, proliferação de células cancerígenas, invasão e metástase; tais efeitos anticancerígenos foram validados em modelos de xenoenxertos de camundongos, mas, infelizmente, não foram consistentemente demonstrados em humanos125.

Interrompendo o estroma de suporte do tumor

Alvejando mensageiros inflamatórios.

Alguns fatores solúveis atuam como enviados ao transitar entre o tumor e seu estroma, constituindo assim alvos importantes para tratamentos anti-inflamatórios (FIG. 3). No modelo de CHC induzido por dietilnitrosamina acima mencionado, a produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (ROS) por células estromais inflamatórias resulta em dano oxidativo ao DNA, morte de hepatócitos e proliferação celular compensatória167. Consequentemente, a administração oral do antioxidante químico hidroxianisol butilado ou vitamina E diminui a produção de ROS e previne o CHC167 induzido por dietilnitrosamina.

Da mesma forma, o hidroxianisole butilado atenua a produção de TNF e IL-1 induzida por ROS pelas células de Kupffer e pode prevenir lesões colangiocelulares pré-malignas em modelos de camundongos de colangiocarcinoma intra-hepático168. Além disso, o antioxidante N-acetilcisteína previne a morte de células T induzida por ROS na esteatose hepática e retarda o desenvolvimento de HCC em camundongos169 (FIG. 3a).

A IL-17 está implicada na patogênese da esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e da esteato-hepatite alcoólica, incluindo ligações com inflamação hepática, fibrogênese e carcinogênese. Em camundongos, o direcionamento de IL-17 ou seu indutor a montante IL-23 suprimiu acentuadamente o desenvolvimento de CHC170,171 associado a NASH ou a esteato-hepatite alcoólica. Curiosamente, descobriu-se que o IL derivado de células T CD4+-17 diminui a eficácia anticancerígena de agentes quimioterápicos em camundongos e esse efeito pode ser evitado bloqueando a via IL-1 IL-1R172 ( FIG. 3b).

O componente 3 do complemento (C3) é regulado positivamente em células metastáticas leptomeníngeas de camundongos e humanos e pode ativar a sinalização do receptor C3a (C3aR) no epitélio do plexo coróide, que por sua vez pode alterar a composição do líquido cefalorraquidiano de maneira a promover o crescimento do tumor173. Correspondentemente, um antagonista de C3aR é eficaz na redução de metástases leptomeníngeas de câncer de mama e pulmão em camundongos173 (FIG. 3c).

O glicosaminoglicano hialuronano (HA), um dos principais componentes da matriz extracelular, é abundante no microambiente de doenças inflamatórias crônicas, bem como em várias malignidades. Em um modelo de camundongo geneticamente modificado (GEMM) de PDAC, o HA foi identificado como um modificador crucial da função vascular tumoral e depleção enzimática de HA usando hialuronidase PH20 recombinante humana PEGuilada (PEGPH20) substancialmente melhorou a administração de drogas e eficácia terapêutica com crescimento tumoral diminuído174 ( FIG. 3d). Infelizmente, porém, verificou-se que a adição de PEGPH20 à quimioterapia padrão aumenta a toxicidade da droga e, portanto, diminui a duração do tratamento em pacientes com esta doença175.

Alvo de células inflamatórias.

Os macrófagos são os orquestradores dominantes dos sinais inflamatórios promotores de câncer e uma abundância de TAMs está associada a tumores de alto grau e a um mau prognóstico176. A citocina CSF1 tem papéis importantes na regulação do recrutamento e função de macrófagos por meio da sinalização CSF1R (FIG. 3e).

A inibição do CSF1R pode especificamente esgotar os TAMs e suprimir a progressão do glioma177 e a metástase cerebral do câncer de pulmão178 em modelos de camundongos. O aumento da expressão de CSF1 foi observado em pacientes com câncer de próstata tratados com radioterapia ou terapia de privação de androgênio; em modelos de camundongos, essa regulação positiva de CSF1 culmina na resistência adquirida ao tratamento, que pode ser revertida por meio da inibição de CSF1R179,180. Em um modelo diferente, a inibição do CSF1R não afeta o crescimento ou a metástase do tumor mamário, mas sim sensibiliza os tumores à quimioterapia181. Quimiocinas e receptores de quimiocinas têm sido implicados na infiltração tumoral por macrófagos. Consequentemente, os anticorpos direcionados a CCL2 ou CCL5 impedem o crescimento e a disseminação do tumor em vários modelos pré-clínicos176.

Em um modelo de camundongo com ativação excessiva do complemento, a administração de um antagonista do receptor quimiotático da anafilatoxina C5a (C5aR) componente do complemento atenua a inflamação mediada por macrófagos e a tumorigênese182. O receptor 109A acoplado à proteína G (GPR109A) tem efeitos anti-inflamatórios em macrófagos colônicos e células dendríticas (DCs) e é essencial para a indução da expressão de IL-18 no epitélio colônico; os agonistas GPR109A niacina (vitamina B3) e butirato suprimem eficientemente tumores induzidos por inflamação e ApcMin/plus intestinais em camundongos183.

Os neutrófilos frequentemente se acumulam em tumores primários e nichos pré-metastáticos em resposta a diversos meios inflamatórios184. Além disso, o anticorpo depletor de neutrófilos anti-Ly6G efetivamente impede a disseminação de células tumorais para órgãos distantes em camundongos185 (FIG. 3e). Moléculas pró-inflamatórias, como caixa de grupo 1 de alta mobilidade (HMGB1), IL-1 , IL-17 e G-CSF, ajudam a moldar os fenótipos promotores de tumor dos neutrófilos; assim, a neutralização ou inibição desses fatores é eficaz na redução da metástase em modelos pré-clínicos186,187. Além disso, a inibição farmacológica da enzima geradora de leucotrieno araquidonato 5-lipoxigenase ou sinais associados à armadilha extracelular de neutrófilos (o último usando anticorpos antiCCDC25) interfere nas funções pró-metastáticas dos neutrófilos em muitos contextos188-190.

Os fibroblastos são tipicamente o componente estromal mais abundante dentro dos tumores sólidos e essas células podem se tornar ativadas durante a inflamação do tecido e a fibrogênese. Como tal, os fibroblastos associados ao câncer (CAFs) estão integralmente envolvidos na inflamação promotora do câncer. Terapias direcionadas ao CAF, incluindo anticorpos neutralizadores de proteínas de ativação de fibroblastos, antagonistas da via CXCL12–CXCR4, ácido all-trans retinóico, o ligante VDR calcipotriol e o agente imunomodulador e antiinflamatório ácido ursodesoxicólico demonstraram atividades anticancerígenas em modelos pré-clínicos191,192 (FIG. 3e)

Acredita-se que as plaquetas promovam a disseminação de células tumorais. Por exemplo, o acúmulo de plaquetas e a angiogênese tumoral são marcadamente inibidos usando anticorpos antiplaquetários ou antiIL-6, o que aumenta a eficácia terapêutica do paclitaxel em um modelo de camundongo com câncer de ovário193. Além disso, a supressão da ativação e agregação plaquetária usando aspirina e clopidogrel pode anular a inflamação e a carcinogênese associadas ao HBV ou NASH194,195 (FIG. 3e).

Promoção da imunidade antitumoral

Uso de anti-inflamatórios convencionais.

Cada vez mais evidências de estudos pré-clínicos indicam que os anti-inflamatórios convencionais exercem funções imunomoduladoras (FIG. 3f,g). Notavelmente, a inibição de COX sinergiza com a inibição de PD-1 na erradicação de tumores de camundongos68,196. Mecanicamente, a PGE2 derivada do tumor prejudica o recrutamento mediado por células assassinas naturais de DCs tipo 1 convencionais, culminando assim na evasão imune do tumor, que pode ser revertida pelo tratamento com aspirina ou celecoxib68,196 (FIG. 3g). Consistente com suas propriedades imunossupressoras, a PGE2 produzida por células estreladas hepáticas senescentes compromete diretamente a função das células T em camundongos com CHC induzido por uma dieta rica em gordura197. Consequentemente, um antagonista de EP4 restaura a imunidade antitumoral e atenua o desenvolvimento de CHC neste modelo197. A PGE2 também foi implicada na polarização M2 de macrófagos198.

A metformina desencadeia a ativação de AMPK e, consequentemente, silencia o fator induzível por hipóxia, que é um fator de transcrição crucial na indução da expressão de CD39 e CD73 em MDSCs; CD39 e CD73 medeiam a produção do fator imunossupressor adenosina; portanto, a supressão da expressão dessas proteínas pela metformina revigorou a atividade antitumoral das células T CD8+ em pacientes com câncer de ovário199 (FIG. 3g). Curiosamente, a ativação de AMPK induzida por metformina pode causar diretamente a fosforilação de PD-L1, o que resulta em glicosilação anormal, acúmulo de retículo endoplasmático e degradação de proteína associada ao retículo endoplasmático, manifestando assim um mecanismo potencial para aumento da atividade de células T e, portanto, eficácia da imunoterapia200 (FIG .3f). Além disso, o aumento da infiltração de células T CD8+ e outras células imunes no TME foi observado em pacientes com ESCC recebendo metformina em baixa dose201.

A modulação do metabolismo do colesterol também pode potencializar a sinalização do receptor de células T e prevenir a exaustão das células T. Especificamente, a interrupção da esterificação do colesterol usando o inibidor de acil-CoA colesterol aciltransferase 1 avasimiba potencializa o efeito antitumoral da inibição de PD-1 em modelos pré-clínicos202,203. Além disso, os agentes antiplaquetários convencionais podem melhorar a terapia baseada em células T em modelos de camundongos nos quais as plaquetas restringem a imunidade anticancerígena mediada por células T por meio de um eixo predominante de repetições de glicoproteína A (GARP)-TGF204 (FIG. 3g).

Usando agentes direcionados.

Agentes antiinflamatórios direcionados também podem aproveitar o sistema imunológico do hospedeiro para combater o câncer e muitos desses agentes dependem da manipulação da plasticidade das células mieloides (FIG. 3). A inibição do CSF1R esgota ou reprograma diretamente os TAMs imunossupressores e, consequentemente, melhora as respostas imunes antitumorais em muitos modelos pré-clínicos205-208. Os TAMs também podem ter um papel importante na terapia do câncer baseada em anticorpos por meio da fagocitose celular dependente de anticorpos. Surpreendentemente, ao fagocitar o DNA do tumor, os TAMs conferem imunossupressão por meio da regulação positiva da expressão de PD-L1 e indolamina 2,3-dioxigenase (IDO), que depende da ativação do inflamassoma e da produção de IL-1; portanto, o tratamento com um anticorpo anti-IL-1 melhora substancialmente a eficácia da terapia anti-HER2 em camundongos imunocompetentes portadores de HER2 mais células de câncer de mama209.

Em outro modelo de câncer de mama210, a deficiência genética da expressão de IL-1 aumenta a razão DC intratumoral para macrófagos e os anticorpos anti-IL-1 sinergizam com o tratamento anti-PD-1 na eliminação do tumor. Em resposta à estimulação inflamatória ou quimioatração, as células mielóides CD11b mais Gr1 mais frequentemente se infiltram nos locais do tumor e exercem um efeito imunossupressor em vários modelos de camundongos; a depleção ou segregação farmacológica dessas células (normalmente chamadas de MDSCs) de tumores usando um anticorpo anti-Gr1 ou um antagonista de CXCR1/2, respectivamente, restaurou a imunidade antitumoral211-214. Notavelmente, a superexpressão de IL-1 levou à mobilização e ativação de MDSC no estágio inicial da carcinogênese gástrica e, portanto, a terapia anti-IL-1 pode prevenir o desenvolvimento do câncer estimulando a renovação do ambiente imunossupressor de neoplasias tecidos215 .

Notavelmente, estudos usando amostras de CRC humano revelaram que DCs inflamatórias podem induzir células δT (δT17) produtoras de IL-17-de maneira dependente de IL-23-216. Além de IL-17, essas células δT17 também secretam TNF, IL-8 e GM-CSF, os quais podem atrair MDSCs e manter sua atividade imunossupressora, que é reversível com IL-23 neutralização 216 (FIG. 3g). Além disso, em um GEMM de câncer de pulmão inflamatório, o co-bloqueio de IL-23 e CCL9 anulou a exclusão imune induzida por MYC e a progressão do tumor217.

O eixo C5a-C5aR contribui para os efeitos imunossupressores das células mieloides. Por exemplo, o C5a gerado localmente no TME pode recrutar MDSCs e promover sua produção de ROS e espécies reativas de nitrogênio, que dificultam a atividade antitumoral das células T CD8 plus. Pré-clinicamente, a inibição farmacológica ou a ablação genética de C5aR prejudica o crescimento do tumor por meio de aumentos na abundância e citotoxicidade de células T CD8+218. Além disso, o antagonista C5aR PMX-53 melhora a eficácia antitumoral da imunoterapia ou quimioterapia em vários modelos de camundongos219,220. Está em andamento um estudo de fase I do anticorpo monoclonal C5aR1 IPH5401 em combinação com o anticorpo anti-PD-L1 durvalumabe em pacientes com tumores sólidos em estágio avançado221 (STELLAR-001; NCT03665129). As proteínas do ponto de verificação da fagocitose, como o CD47, são novos alvos adicionais para a imunoterapia do câncer222 e podem oferecer mais oportunidades para combinações com agentes anti-inflamatórios.

Além das células mielóides, CAFs, células B, células δT, células linfóides inatas tipo 1 (ILC1) e células T invariantes associadas à mucosa também podem reduzir as respostas imunes antitumorais sob certas condições inflamatórias191,223-227 No entanto, anti- faltam estratégias inflamatórias para atingir esses tipos de células, com a possível exceção dos CAFs. Por exemplo, a inibição do CXCR4 pode tornar os tumores responsivos à imunoterapia superando o TME fibrótico e imunossupressor nos modelos HCC e PDAC228,229.

O TNF pode desencadear diretamente a morte induzida por ativação das células T, enquanto o TGF dificulta a função das células imunes citotóxicas (FIG. 3g). Portanto, direcionar qualquer uma dessas citocinas usando etanercept ou alisertib, respectivamente, aumenta os efeitos antitumorais dos ICIs108,116. As vias oncogênicas também transmitem sinais inflamatórios não convencionais para suprimir diretamente os linfócitos citotóxicos. Por exemplo, a perda dos supressores de tumor APC em células tumorais intestinais ou de PTEN em células de melanoma faz com que eles secretem a proteína 2 relacionada a Dickkopf (DKK2), que impede a ativação do transdutor de sinal e ativador da transcrição 5 (STAT5) dentro das células imunes via ligação à proteína 5 relacionada ao receptor de LDL (LRP5)230. Consequentemente, um anticorpo anti-DKK2 reativa células assassinas naturais que se infiltram no tumor e células T CD8+ e potencializa as respostas à inibição de PD-1 em modelos de camundongos desses cânceres230.

Mitigação de irAEs.

Os agentes anti-inflamatórios também têm papéis indispensáveis ​​na atenuação dos irAEs. Conforme discutido, o uso criterioso de um anticorpo anti-IL-6R pode atenuar a CRS induzida por células CAR T, o que pode limitar o valor terapêutico dessa imunoterapia inovadora231. O antagonismo de IL-1R via anakinra ou engenharia de células CAR T também é capaz de anular a mortalidade relacionada à SRC em modelos de camundongos231. Da mesma forma, o uso profilático de antagonistas do TNF pode melhorar a colite relacionada ao sistema imunológico associada à inibição dupla antiCTLA4 e anti-PD-1 em um modelo de camundongo com câncer de cólon108. De importância, essas terapias anti-inflamatórias podem aumentar ainda mais a eficácia da imunoterapia e prolongar a sobrevida em modelos pré-clínicos, que são características desejáveis ​​para uso clínico.

Perigos pró-tumorais dos anti-inflamatórios

O aumento das evidências clínicas e pré-clínicas apóia a ampla atividade terapêutica da metformina em uma ampla gama de tipos de câncer. No entanto, o melanoma com mutação BRAF demonstrou escapar do estresse inibitório do crescimento imposto pela metformina232. A fosfatase de dupla especificidade DUSP6 regula negativamente a atividade de ERK a jusante de BRAF oncogênico, e a hiperativação de AMPK por metformina resulta no direcionamento de DUSP6 para degradação e, assim, potencializa a expressão de VEGFA dirigida por ERK, que ignora os efeitos inibitórios de metformina e AMPK em mTORC1 sinalização; assim, a metformina estimula contraproducentemente a angiogênese e acelera o crescimento do tumor232.

Os inibidores de mTOR (o componente quinase de mTORC1) há muito são considerados como potenciais tratamentos contra o câncer. Como uma droga imunossupressora, no entanto, o inibidor mTOR rapamicina foi encontrado para ativar o fator pró-tumorigênico STAT3 em um modelo de camundongo de CHC esteatótico. Mecanicamente, a perda específica de hepatócitos da atividade mTORC1 promoveu a hepatocarcinogênese através da hiperativação de AKT devido à interrupção de um ciclo de feedback negativo233. Outro perigo potencial associado ao uso de metformina relaciona-se com os consequentes aumentos nos níveis circulantes do fator de crescimento/diferenciação 15 (GDF15), que induz perda de peso e se correlaciona com caquexia e resultados ruins de sobrevida em pacientes com câncer234,235.

Com o tratamento com estatina para PDAC, a interrupção da biossíntese do colesterol pode induzir a expressão de TGF dependente da proteína de ligação ao elemento de resposta ao esterol (SREBP) e a transição epitelial para mesenquimal em células cancerígenas236, o que pode promover a progressão da doença. Os glicocorticóides são geralmente usados ​​como agentes anti-inflamatórios e imunossupressores para o tratamento de eventos adversos relacionados à quimioterapia ou induzidos por imunoterapia em pacientes com câncer em estágio avançado. Dados multi-ômicos de modelos de xenoenxertos derivados de pacientes indicam que esses agentes podem ativar a sinalização do receptor de glicocorticóide em locais metastáticos distantes, o que, por sua vez, aumenta a colonização metastática e reduz a sobrevida do camundongo por meio da regulação positiva do receptor transmembrana de tirosina-proteína quinase ROR1 (REF.237) . O intravasamento de células tumorais é um processo chave envolvido na disseminação metastática para órgãos distantes. Consequentemente, o anticoagulante varfarina demonstrou aumentar o vazamento vascular em tumores mamários, o que foi acompanhado por aumentos substanciais no número de células tumorais circulantes e metástases pulmonares238.

Agentes terapêuticos específicos para citocinas ou específicos para receptores de citocinas foram testados em ensaios de prova de conceito em muitos tipos de câncer; no entanto, achados paradoxais ressaltam a importância de uma aplicação clínica cuidadosa e de uma investigação mais aprofundada de seu mecanismo molecular. Apesar dos benefícios clínicos relatados da terapia anti-IL-198, IL-1 é essencial para a imunovigilância do câncer em vários contextos (FIG. 4). Primeiro, a morte celular imunogênica em tumores estabelecidos está associada à ativação de DCs com maquinaria de inflamassoma intacta para secretar IL-1 , que inicia respostas de células T específicas do tumor239. Por outro lado, os efeitos anticancerígenos dos agentes quimioterápicos são atenuados com a coadministração de um anticorpo neutralizante de IL-1 -239.

Em segundo lugar, o eixo IL-1 -STAT1-interferon regulador do fator 1 (IRF1) é fundamental para a produção de IL-9 e IL-21 pelas células T helper 9 (TH9), como demonstrado pela regulação negativa da expressão de Irf1, Il9 e Il21 em células TH9 infiltrantes de tumor após tratamento com um antagonista de IL-1R; esta via foi considerada crucial para as funções anticancerígenas das células TH9 em camundongos240. Em terceiro lugar, em um modelo de CRC de camundongo baseado em Apc, a sinalização IL-1R em células epiteliais e células T tem efeitos pró-tumorigênicos, enquanto a sinalização IL-1R específica de células mielóides neutraliza a disbiose promotora de tumor e inflamação241. Em quarto lugar, em modelos de camundongos de câncer de mama, uma resposta inflamatória sistêmica mediada por IL -1 - demonstrou impedir a diferenciação celular iniciadora de metástase e a colonização de tecidos distantes, e a inibição da sinalização de IL-1R no local do tumor primário resulta em progressão metastática242.

De acordo com esses achados pré-clínicos, pacientes com câncer de mama expressando altos níveis de IL-1 tiveram melhores resultados de sobrevida do que aqueles com baixa expressão de IL-1242. Da mesma forma, vários efeitos contra-intuitivos diferentes podem explicar os resultados clínicos decepcionantes alcançados até o momento com agentes direcionados ao CSF1R. Por exemplo, em um GEMM de glioblastoma, macrófagos que persistem após a inibição de CSF1R produzem fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1), que pode conduzir à recorrência do tumor por meio da ativação de PI3K12. Surpreendentemente, a inibição do CSF1R também pode afetar os CAFs e, em particular, fazer com que essas células expressem a quimiocina específica de granulócitos CXCL1, que inicia um circuito imune inibitório243.

Evidências convincentes de análises baseadas em células únicas de CRCs de camundongos indicam que o antagonismo de CSF1R esgota as populações de células mieloides inflamatórias F4/80hi, poupando aquelas com propriedades pró-angiogênicas e imunossupressoras13. Em modelos de câncer de mama em camundongos, o tratamento com um antagonista de CCL2 reduz a abundância de TAMs e metástases pela retenção de monócitos inflamatórios na medula óssea, mas a interrupção desse tratamento resulta em um efeito rebote letal mediado por IL-6 e VEGF secreção244 .

É concebível que as estratégias de direcionamento de neutrófilos também possam ter baixa eficácia anticancerígena porque os neutrófilos têm atividades imunoestimulantes em certos cenários245,246. Da mesma forma, o sistema de complemento pode melhorar as respostas clínicas a vários tratamentos de câncer, incluindo anticorpos monoclonais, vacinas e radioterapia, lembrando os riscos associados à terapêutica direcionada ao complemento221,247. A depleção de CAFs também pode induzir a evasão imune, por exemplo, aumentando a abundância de células T reguladoras no TME de PDAC248.

Acredita-se que os antioxidantes exerçam efeitos anticancerígenos devido principalmente à interferência com a sinalização redox pró-tumorigênica. Paradoxalmente, em alguns modelos pré-clínicos, os tratamentos antioxidantes aceleram a progressão do tumor e a metástase por meio da inativação de supressores de tumor ou reprogramação metabólica249-252, espelhando os resultados observados no cenário clínico143.

Dadas as extensas interseções moleculares e crosstalk, adaptabilidade celular e contextura órgão-específica, a terapia anti-inflamatória visando um único fator imunomodulador pode levar à evolução do tumor ou à remodelação do TME. Juntos, os achados paradoxais discutidos acima devem exigir cautela especial ao traduzir terapias anti-inflamatórias para uso clínico.

Conclusões

Até o momento, muitos medicamentos e candidatos a medicamentos foram usados ​​pré-clinicamente e clinicamente para reduzir as condições inflamatórias que alimentam o desenvolvimento e a progressão do câncer. Numerosos estudos pré-clínicos forneceram informações sobre os mecanismos subjacentes às intrincadas interações entre câncer, inflamação e imunidade, o que deve levar a terapias anti-inflamatórias contra o câncer mais inovadoras chegando à clínica. Considerando os avanços descritos aqui, pesquisadores e oncologistas trabalhando juntos devem ser capazes de desenvolver estratégias bem-sucedidas para inibir a inflamação relacionada ao câncer e de tornar essa abordagem um dos pilares da terapia moderna do câncer. Até agora, as estratégias antiinflamatórias têm se mostrado bastante eficazes na prevenção do câncer e as drogas convencionais, como a aspirina, levaram a uma redução muito maior na mortalidade por câncer do que as terapias direcionadas novas e muito mais sofisticadas. Dada a nossa melhor compreensão do TME, ferramentas de pesquisa e modelos animais, esperamos que, na próxima década, várias terapias antiinflamatórias avancem para a clínica e se mostrem eficazes na prevenção ou tratamento do câncer.

As inúmeras e diversas ligações entre câncer e inflamação apresentam oportunidades terapêuticas, especialmente quando o conceito de 'inflamação' é ampliado para incluir infecções virais, bacterianas e fúngicas. No entanto, numerosos obstáculos e incertezas permanecem em todas as etapas de tradução de um agente anti-inflamatório para uso clínico. Primeiro, se as redundâncias inflamatórias identificadas em modelos pré-clínicos são direcionáveis ​​e drogáveis ​​permanece incerto. Em segundo lugar, a heterogeneidade e a plasticidade do TME apresentam problemas no direcionamento de uma única citocina ou mesmo de um único tipo de célula. Os efeitos de loops de feedback negativo interrompidos e a ativação de vias compensatórias também são difíceis de prever. Em terceiro lugar, dado que os pacientes com câncer são normalmente designados para tratamentos convencionais, existe a necessidade de identificar alvos inflamatórios mais específicos que sejam responsáveis ​​pela resistência à terapia ou eventos adversos.

Em quarto lugar, ao contrário de outras terapias direcionadas, faltam biomarcadores clinicamente aplicáveis ​​para a seleção de agentes anti-inflamatórios e avaliação de seus efeitos anticancerígenos. Quinto, os efeitos de fatores endógenos, como idade e microbiota do paciente, sobre a magnitude das respostas inflamatórias e os resultados dos tratamentos anti-inflamatórios ainda precisam ser determinados253,254. Notavelmente, a composição da microbiota demonstrou afetar a eficácia da imunoterapia, sugerindo que as intervenções microbianas poderiam ser potencializadas para melhorar a prevenção ou tratamento do câncer255,256. Por necessidade, definir um paradigma terapêutico para tratamentos anti-inflamatórios exigiria programas farmacêuticos otimizados, bem como modelos animais apropriados e projetos de ensaios clínicos. Além disso, análises integrativas de alta resolução usando multi-ômicas, tecnologias de célula única e/ou baseadas no espaço devem fornecer informações mais profundas sobre as respostas terapêuticas locais e as consequências celulares e moleculares exatas dos tratamentos anti-inflamatórios. Finalmente, a implantação de regimes anti-inflamatórios personalizados e multiagentes na era da imunoterapia é possivelmente outra chave para o tratamento do câncer.

Material suplementar

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Reconhecimentos

O trabalho dos autores é apoiado por doações do Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento da China (2016YFC0905900 para BS), do State Key Program da National Natural Science Foundation (81930086 para BS; 81871970 e 81672801 para JH) e do US NIH (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 e Tower Cancer Research Grant para MK). O trabalho de JH também é apoiado pelo Programa Hundred Talent da Sun Yat-sen University. As figuras nesta revisão foram elaboradas com a assistência do Dr. Haiyan Zhang (Sun Yat-sen University Cancer Center).

Referências

1. Greten FR & Grivennikov SI Inflamação e câncer: gatilhos, mecanismos e consequências. Imunidade 51, 27–41 (2019). [PubMed: 31315034]

2. Grivennikov SI, Greten FR & Karin M Imunidade, inflamação e câncer. Cela 140, 883–899 (2010). [PubMed: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A Inflamação e câncer: de volta a Virchow? Lancet 357, 539–545 (2001). [PubMed: 11229684]

4. Diakos CI, Charles KA, McMillan DC & Clarke SJ Inflamação relacionada ao câncer e eficácia do tratamento. Lancet Oncol. 15, e493–e503 (2014). [PubMed: 25281468]

5. Yang JD et al. Uma visão global do carcinoma hepatocelular: tendências, risco, prevenção e manejo. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol 16, 589–604 (2019). [PubMed: 31439937]

6. Brisson M et al. Impacto da vacinação contra o HPV e triagem cervical na eliminação do câncer cervical: uma análise de modelagem comparativa em 78 países de baixa e média renda. Lancet 395, 575–590 (2020). [PubMed: 32007141]

7. Bosetti C, Santucci C, Gallus S, Martinetti M & La Vecchia C Aspirina e o risco de câncer colorretal e outros cânceres do trato digestivo: uma meta-análise atualizada até 2019. Ann. Oncol 31, 558–568 (2020). [PubMed: 32272209]

8. Chapelle N, Martel M, Toes-Zoutendijk E, Barkun AN & Bardou M Avanços recentes na prática clínica: quimioprevenção do câncer colorretal na população de risco médio. Gut 69, 2244–2255 (2020). [PubMed: 32989022]

9. Shi Y et al. Visando a interação parácrina mediada por LIF para terapia e monitoramento do câncer pancreático. Natureza 569, 131–135 (2019). [PubMed: 30996350]

10. Calcinotto A et al. IL-23 secretada por células mieloides causa câncer de próstata resistente à castração. Natureza 559, 363–369 (2018). [PubMed: 29950727]

11. Ahern E, Smyth MJ, Dougall WC & Teng MWL Papéis do eixo RANKL-RANK na imunidade antitumoral - implicações para a terapia. Nat. Rev. Clin. Oncol 15, 676–693 (2018). [PubMed: 30232468]

12. Quail DF et al. O microambiente tumoral é a base da resistência adquirida à inibição do CSF-1R em gliomas. Ciência 352, aad3018 (2016). [PubMed: 27199435]

13. Zhang L et al. Análises de células únicas informam mecanismos de terapias direcionadas a mieloides no câncer de cólon. Cela 181, 442–459.e29 (2020). [PubMed: 32302573]

14. Galon J & Bruni D Imunologia tumoral e evolução tumoral: histórias entrelaçadas. Imunidade 52, 55–81 (2020). [PubMed: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas de deux: controle da imunidade antitumoral por inflamação associada ao câncer. Imunidade 51, 15–26 (2019). [PubMed: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA Marcas do câncer: a próxima geração. Cela 144, 646–674 (2011). [PubMed: 21376230]

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