Visando a inflamação que promove o câncer - As terapias antiinflamatórias atingiram a maturidade? Parte 1

Abstrato

O sistema imunológico tem papéis cruciais no desenvolvimento e tratamento do câncer. Enquanto a imunidade adaptativa pode prevenir ou restringir o câncer por meio da imunovigilância, a imunidade inata e a inflamação geralmente promovem a tumorigênese e a progressão maligna do câncer nascente. A última década testemunhou a tradução do conhecimento derivado de estudos pré-clínicos de imunidade antitumoral em imunoterapias clinicamente eficazes e aprovadas para o câncer.

Por outro lado, a implementação bem-sucedida de tratamentos que visam a inflamação associada ao câncer ainda é aguardada. Os agentes anti-inflamatórios têm o potencial não apenas de prevenir ou retardar o aparecimento do câncer, mas também de melhorar a eficácia da terapêutica convencional e das imunoterapias de última geração. Aqui, revisamos os atuais avanços clínicos e descobertas experimentais que suportam a utilidade de uma abordagem anti-inflamatória para o tratamento de malignidades sólidas. Obter uma melhor compreensão mecanística do modo de ação dos agentes anti-inflamatórios e projetar combinações de tratamento mais eficazes avançaria na aplicação clínica dessa abordagem terapêutica.

Existe uma estreita relação entre anti-inflamatório e imunidade. A principal função do sistema imunológico é proteger o corpo de patógenos invasores estranhos e substâncias prejudiciais. Anti-inflamatório é um método de resposta do sistema imunológico. No caso de uma infecção ou lesão, o sistema imunológico libera uma série de fatores inflamatórios que desencadeiam uma resposta inflamatória para lidar com o patógeno ou a substância prejudicial. Essa resposta inflamatória mata os patógenos e remove o material prejudicial, mas também pode levar a danos inflamatórios nos tecidos.

Normalmente, o sistema imunológico e a resposta inflamatória desaparecem por conta própria após a conclusão do trabalho. No entanto, em alguns casos, a resposta inflamatória pode ser hiperativada ou crônica, levando à inflamação crônica e comprometimento da função imunológica. Portanto, manter a função normal do sistema imunológico e o equilíbrio da resposta anti-inflamatória é muito importante para a saúde humana. Alguns estudos mostraram que manter um estilo de vida saudável, incluindo dieta, exercícios e bom sono, pode melhorar a função do sistema imunológico e regular a resposta inflamatória, aumentando assim a capacidade do corpo de resistir a doenças. Portanto, devemos ter atenção especial para melhorar nossa imunidade. Cistanche pode aumentar a imunidade, e os polissacarídeos na carne podem regular a resposta imune do sistema imunológico humano, melhorar a capacidade de estresse das células imunes e aumentar o efeito bactericida das células imunes.

Clique em benefícios cistanche tubulosa

A inflamação faz parte da resposta imune inata a sinais de perigo, rompimento de tecidos e/ou infecção. A inflamação transitória e adequadamente encerrada é benéfica, mas a inflamação crônica aumenta o risco de câncer1. Numerosos fatores ambientais, incluindo micróbios cancerígenos, poluentes, radiação prejudicial aos tecidos, fumaça de tabaco, fumaça de escapamento de diesel, material particulado e fatores dietéticos, podem evocar inflamação crônica em múltiplos sistemas de órgãos, especialmente aqueles que são expostos ao ambiente externo.

Se não resolvidas, as respostas inflamatórias crônicas podem resultar na promoção do tumor1. A inflamação associada ao tumor, que envolve interações intrincadas entre células epiteliais e estromais, pode, em alguns casos, levar a alterações epigenéticas que conduzem à progressão maligna e até iniciam a tumorigênese.

Mais geralmente, no entanto, a inflamação crônica resulta na produção de fatores de crescimento que suportam o desenvolvimento de novos tumores emergentes e fazem com que eles se comportem como "feridas que não cicatrizam"2. As estratégias quimiopreventivas de redução da inflamação que inibem o início ou a propagação da inflamação persistente podem, portanto, prevenir ou retardar o aparecimento do câncer3. Agentes anti-infecciosos, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e outros medicamentos comumente usados ​​capazes de reduzir a inflamação, como estatinas e metformina, diminuíram o risco e a incidência de câncer4-8.

Mecanismos intrínsecos às células cancerígenas ou induzidos por terapia, incluindo alterações metabólicas, estresse celular e morte celular, também constituem fontes importantes de inflamação associada ao tumor1. A produção contínua de várias citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento dentro do microambiente tumoral (TME) suporta a proliferação, evolução e sobrevivência das células cancerígenas, bem como a vascularização do tumor e a desregulação imunológica, que contribuem para a progressão, invasão, metástase e resistência à terapia do tumor. Assim, o uso de agentes anti-inflamatórios, isoladamente ou em combinação com agentes citotóxicos e terapias direcionadas, é uma estratégia atraente para o tratamento de cânceres causados ​​por inflamação. Essa abordagem é eficaz em vários modelos animais9-11, embora a complexidade e a plasticidade dos cânceres humanos e seu ecossistema apresentem grandes obstáculos que precisam ser superados para que a terapia antiinflamatória seja realmente bem-sucedida.

Por exemplo, a inibição da inflamação retarda principalmente o crescimento do tumor em vez de matar as células cancerígenas e, portanto, precisa ser combinada com drogas citotóxicas específicas para o câncer para erradicar completamente os tumores. Além disso, devido ao esgotamento dos fatores gerais de sobrevivência, os anti-inflamatórios podem infligir efeitos secundários em tecidos não cancerosos, o que pode, por sua vez, resultar não apenas na remodelação do TME e na resistência à terapia, mas também no aumento da suscetibilidade das células não malignas. à citotoxicidade inespecífica que pode levar a toxicidades12,13.

A última década testemunhou um florescimento de tratamentos eficazes baseados na ativação de respostas imunes antitumorais, por exemplo, usando inibidores de ponto de verificação imune (ICIs) ou células T geneticamente modificadas14. Tais imunoterapias induzem respostas duráveis ​​em um subconjunto de pacientes; no entanto, a resistência primária ou adquirida à terapia ocorre na grande maioria dos pacientes.

Em muitos casos, a resistência à imunoterapia é atribuída à presença de um TME15 pró-inflamatório e imunossupressor (CAIXA 1). Nesse contexto, drogas anti-inflamatórias que visam células imunossupressoras ou citocinas podem tornar o câncer mais suscetível à rejeição mediada pelo sistema imunológico. Além disso, semelhante ao tratamento de doenças autoimunes, o direcionamento seletivo dos principais impulsionadores da inflamação induzida pela imunoterapia pode aumentar a taxa de resposta à toxicidade e, assim, melhorar os resultados terapêuticos. Consequentemente, a combinação de terapia anti-inflamatória com imunoterapia pode evoluir para uma abordagem bem-sucedida para contornar os obstáculos associados às modalidades de tratamento atuais.

Como uma marca canônica do câncer16, a inflamação influencia todos os estágios do desenvolvimento e tratamento do câncer. Os mediadores inflamatórios centrais que regem a modulação intracelular autônoma do câncer e a comunicação intercelular dentro do TME foram abordados em várias revisões1,17-21. Aqui, nos valemos de avanços que destacam o uso de agentes anti-inflamatórios para a prevenção e/ou tratamento de neoplasias sólidas, isoladamente ou em combinação com outras modalidades terapêuticas.

Em vez de pesquisar todos os traços e mediadores inflamatórios relacionados ao câncer, discutimos o que acreditamos ser oportunidades e perigos especiais para abordagens antiinflamatórias. Agentes antiangiogênicos e inibidores multiquinase, alguns dos quais exercem efeitos anti-inflamatórios, já ocupam lugares bem estabelecidos no arsenal anticancerígeno e não serão incluídos nesta revisão.

Tratamentos anti-inflamatórios para câncer

Agentes anti-infecciosos

Várias doenças infecciosas que resultam em inflamação crônica têm sido associadas com credibilidade ao início do câncer2. Consequentemente, os agentes anti-infecciosos têm um papel importante na redução da carga de cânceres relacionados à inflamação (FIG. 1).

Terapias antivirais.

Atualmente, as infecções pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) continuam sendo as principais causas de carcinoma hepatocelular (CHC)5. Além dos efeitos oncogênicos diretos22, as infecções por HBV ou HCV podem causar inflamação promotora de câncer. A vacinação contra o VHB reduziu substancialmente a carga global de HCC e continua a fazê-lo; dados de um estudo de base populacional indicam que a incidência de CHC em coortes de nascimentos vacinados é 75% menor do que em coortes não vacinados23.

Para indivíduos infectados, estima-se que terapias baseadas em interferon, análogos de nucleosídeos ou nucleotídeos e agentes antivirais de ação direta, que inibem a replicação do HBV ou HCV e/ou promovem sua eliminação imunomediada, diminuam o risco de CHC em 50 a 80 por cento 5. O tratamento antiviral também é eficaz em diminuir a recorrência da doença e melhorar os resultados de sobrevida pós-operatória em pacientes com CHC24-26.

No entanto, o tratamento antiviral curativo da infecção por HBV ou HCV sozinho é insuficiente para prevenir totalmente a ocorrência ou recorrência do CHC, possivelmente devido à presença de cirrose, diabetes, consumo excessivo de álcool, função hepática prejudicada ou outras características do paciente (como idade, sexo, estilo de vida e outros)27-30.

Similarly, >90% dos cânceres do colo do útero podem ser atribuídos à infecção pelo papilomavírus humano (HPV) tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 ou 58 (REF.31). Os resultados de ensaios clínicos randomizados (RCTs) internacionais demonstraram a eficácia substancial das vacinas contra o HPV contra lesões pré-cancerosas cervicais (neoplasia intraepitelial cervical grau 2 ou superior).

De acordo com uma meta-análise em larga escala relatada em 2019 (REF.32), 5–9 anos de vacinação populacional não apenas reduziram a prevalência de infecção por HPV, mas também diminuíram a prevalência de neoplasia intraepitelial cervical grau 2 em 51 por cento em meninas triadas de 15 a 19 anos e em 31% em mulheres de 20 a 24 anos.

Mais recentemente, os resultados de um estudo nacional na Suécia demonstraram que a incidência cumulativa de câncer cervical foi reduzida de 94 casos por 100,000 em mulheres não vacinadas para 47 casos por 100,000 em mulheres vacinadas com a vacina quadrivalente contra o HPV (direcionada aos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV) entre 10 e 30 anos de idade33. Portanto, a vacinação contra o HPV foi implementada para profilaxia do câncer cervical em várias faixas etárias em diferentes países. A cobertura vacinal de alto nível na população provavelmente resultaria na eliminação do câncer cervical6, embora ainda faltem medicamentos antivirais específicos para o tratamento de infecções estabelecidas por HPV.

O vírus Epstein-Barr (EBV), o primeiro vírus tumoral identificado em humanos, está associado ao câncer gástrico, câncer nasofaríngeo e linfoma34. Atualmente, no entanto, nenhuma terapia aprovada está disponível para prevenir ou tratar a infecção por EBV, apesar dos intensos esforços de pesquisa.

Terapias antibacterianas.

Helicobacter pylori, uma bactéria que é transportada por cerca de 50% da população mundial, é o fator de risco mais forte para o câncer gástrico e, portanto, foi designada pela OMS como um carcinógeno de classe I35. Dados de RCTs indicam que a erradicação do H. pylori com antibióticos de amplo espectro não apenas previne o câncer gástrico em indivíduos com infecção assintomática ou naqueles sem lesões pré-cancerosas, mas também reduz as taxas de desenvolvimento de câncer gástrico metacrônico em pacientes com câncer gástrico em estágio inicial ou alto risco de câncer gástrico. adenoma de grau35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 anos38.

Verificou-se que bactérias comensais, como Fusobacterium nucleatum, aumentam o risco de desenvolvimento de câncer colorretal (CRC) e promovem a progressão dessa doença39-42. Além disso, estudos de bioinformática computacional identificaram assinaturas genéticas microbianas no sangue ou tecidos tumorais que distinguiam pacientes com diferentes tipos de câncer de indivíduos sem câncer; essas assinaturas fornecem uma paisagem de alta resolução de micróbios associados ao câncer43. No entanto, mais estudos são necessários para determinar se essas bactérias induzem a inflamação promotora do câncer.

Os efeitos antitumorais dos antibióticos de amplo espectro foram demonstrados em modelos animais, particularmente em modelos de cânceres gastrointestinais41,44,45; no entanto, a atual falta de antibióticos espécie-específicos e as consequências deletérias da disbiose comensal limitaram o potencial terapêutico da modulação microbiana em pacientes com câncer46. Uma abordagem futura poderia envolver o uso de bacteriófagos específicos da espécie para eliminar seletivamente bactérias cancerígenas ou promotoras de tumores47. A vacinação contra micróbios promotores de câncer específicos também pode ser considerada, mas as vacinas antibacterianas são raras e têm sido ineficazes.

Tratamento antifúngico.

As infecções fúngicas estão associadas ao carcinoma espinocelular (CEC) esofágico tanto em pacientes com poliendocrinopatia autoimune-candidíase-distrofia ectodérmica, que têm maior suscetibilidade a infecções fúngicas crônicas, quanto em indivíduos sem doença autoimune48. Esses achados sugerem que tratamentos antifúngicos podem ser usados ​​para reduzir a incidência de ESCC; de fato, tal terapia teve efeitos anticancerígenos em um modelo de camundongo de poliendocrinopatia autoimune, candidíase e distrofia ectodérmica relacionada a ESCC48.

Anti-inflamatórios não esteróides

Os AINEs são amplamente utilizados como antitérmicos, analgésicos ou agentes antiplaquetários (inibidores da agregação plaquetária) para profilaxia de doenças cardiovasculares (DCV), atuando por meio da inibição da atividade da ciclooxigenase (COX). Um desses AINEs, a aspirina, foi identificado como um agente preventivo do câncer de amplo espectro com base em dados de estudos clínicos e epidemiológicos24 (FIG. 1). Desde 2015, a Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA recomenda o uso rotineiro de aspirina para a prevenção do CCR entre indivíduos de 50 a 59 anos com alto risco de DCV e baixo risco de sangramento49. Uma revisão sistemática e meta-análise de estudos observacionais sobre o uso de aspirina e cânceres do trato digestivo publicados até março de 2019 revelaram que os usuários regulares tinham um risco 27% menor de CRC (em 45 estudos), um risco 33% menor de ESCC (13 estudos) , um risco 39% menor de adenocarcinoma do esôfago e cárdia (10 estudos), um risco 36% menor de câncer de estômago (14 estudos), um risco 38% menor de câncer hepatobiliar (5 estudos) e um risco 22% menor de câncer pancreático (15 estudos) do que não usuários7.

No entanto, em outros estudos prospectivos de grande coorte, o uso regular de aspirina não foi associado a uma redução estatisticamente significativa no risco de câncer pancreático, exceto em indivíduos com diabetes ou níveis basais mais elevados de inflamação sistêmica50. No entanto, as propriedades anti-inflamatórias da aspirina a tornam um quimiopreventivo viável para aqueles com risco elevado de câncer relacionado à inflamação. Em dois estudos de coorte observacionais nacionais de pacientes com hepatite viral crônica na Suécia ou em Taiwan51,52, o uso prolongado de aspirina em baixa dosagem (menor ou igual a 160 ou menor ou igual a 100 mg por dia, respectivamente, para maior menor ou igual a 90 dias) reduziram o risco de CHC em 31% e 29%, respectivamente, sem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal. A aspirina também parece beneficiar pacientes com risco de câncer hereditário: em um RCT duplo-cego, os pacientes com síndrome de Lynch que foram designados para tratamento com aspirina tiveram um risco 37% menor de desenvolver CCR em comparação com aqueles que receberam placebo53.

Uma análise dos dados de dois estudos observacionais prospectivos de grande coorte realizados nos EUA revelou que o uso regular de aspirina por pelo menos 6 anos diminuiu a incidência geral de câncer do trato gastrointestinal em 15% e de CCR em 19%, mas não teve efeito sobre a mama , incidência de câncer de próstata ou pulmão54. Além disso, resultados agrupados de RCTs no contexto da profilaxia cardiovascular (8 ensaios elegíveis abrangendo 25.570 pacientes e 674 mortes por câncer) demonstraram que o uso diário de aspirina mitigava metástases distantes e mortes por certos tipos de câncer, especificamente adenocarcinomas (particularmente aqueles que não eram metastáticos no momento do diagnóstico )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 anos de idade) sem DCV, demência ou deficiência física60-62

O celecoxibe e o rofecoxibe, dois inibidores seletivos de COX2, demonstraram eficácia na profilaxia de adenomas colorretais (ou pólipos adenomatosos), mas não são recomendados rotineiramente para tais indicações por causa de seus sérios riscos de DCV63-65. Um estudo randomizado de fase II revelou que a adição de celecoxibe à quimiorradioterapia não forneceu um benefício de sobrevida global (OS) ou sobrevida livre de progressão (PFS) em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio III irressecável66. Em um estudo envolvendo pacientes com CCR, o tratamento pré-operatório com celecoxibe não melhorou as respostas à imunoterapia neoadjuvante com anticorpos anti-PD-1 mais anti-CTLA467, embora os resultados de um estudo pré-clínico indiquem que a inibição da prostaglandina E2 (PGE2) a síntese (por exemplo, através da ablação genética da expressão de COX) pode superar a evasão imune em alguns modelos de câncer em camundongos68.

De significado terapêutico, a administração intraoperatória de cetorolaco, um inibidor de COX1 e COX2, reduziu a frequência de recorrência da doença à distância em pacientes com câncer de mama, particularmente naqueles com IMC elevado (maior ou igual a 25 kg/m2) 69 O uso de outros AINEs não-aspirina, como o ibuprofeno, também foi associado a uma diminuição do risco de CRC, mas é necessária uma investigação mais aprofundada de seu valor terapêutico geral na prevenção e/ou tratamento do câncer70.

Medicamentos hipolipemiantes

Altos níveis séricos de LDL, um complexo de proteínas carregado de colesterol, podem levar a inflamações prejudiciais. As estatinas são inibidores da redutase {{0}}hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) que bloqueiam a biossíntese do colesterol e são usados ​​profilaticamente para tratar DCV. As estatinas também têm propriedades anti-inflamatórias mal compreendidas, que são importantes para sua atividade protetora contra DCV e não foram relatadas para outros tratamentos de redução do colesterol71. As primeiras observações da associação entre o uso de estatinas e o risco de CRC vieram de RCTs no cenário de DCV71. No estudo de caso-controle de Epidemiologia Molecular do CRC baseado na população72, o uso autorreferido de estatina por pelo menos 5 anos foi significativamente associado a um menor risco de CRC (OR 0,50, IC de 95 por cento 0.40–0.63), mesmo após ajuste para a presença ou ausência de hipercolesterolemia, bem como uso de AINEs, entre outros fatores (OR 0,53,95 por cento CI 0,38– 0,74). Um estudo de coorte retrospectivo revelou que o uso prévio de estatina pode reduzir a incidência de CRC pós-colonoscopia 73. No entanto, os resultados de meta-análises de RCTs e outros estudos de coorte indicam apenas efeitos protetores modestos das estatinas no CRC74-76.

Em uma coorte de 7.657 pacientes com CCR recém-diagnosticado, o uso de estatina pós-diagnóstico foi associado à diminuição da mortalidade específica por câncer (HR totalmente ajustada 0,71, IC de 95 por cento 0,61–{{9 }}.84)77. No entanto, quando variáveis ​​de confusão adicionais foram consideradas, nem os estudos de coorte de base populacional nem o banco de dados de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER)–Medicare forneceram evidências que apoiam a melhora da sobrevida específica do câncer entre usuários de estatinas78,79.

Semelhante a outras abordagens para a quimioprevenção do CHC, um profundo efeito benéfico do uso de estatinas foi observado em pacientes com hepatite viral, diabetes ou cirrose hepática, mas efeitos menores ou nenhum efeito estatisticamente significativo foram observados na população em geral80-87. É importante observar que os benefícios relacionados às estatinas foram maiores nas populações asiáticas do que nas ocidentais. Estudos observacionais e ensaios clínicos também revelaram que as estatinas podem ser protetoras contra o câncer gástrico relacionado ao H. pylori em populações asiáticas e ocidentais88. Estudos bem desenhados, prospectivos e multicêntricos são necessários para validar ainda mais a atividade quimiopreventiva das estatinas.

Metformina

O diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) tem sido associado a um aumento da incidência e mortalidade de muitos tipos de câncer, incluindo câncer colorretal, pancreático, hepatobiliar, de mama e endometrial89. A metformina é uma biguanida oral usada para o tratamento de primeira linha do DM2. Dados de estudos epidemiológicos e meta-análises demonstraram uma associação entre o uso de metformina e uma incidência reduzida de câncer pancreático, hepatocelular, pulmonar, colorretal e de mama em pacientes com DM289. Digno de nota, uma revisão sistemática abrangendo 10 estudos envolvendo um total de 334.307 pacientes com DM2 revelou que o uso de metformina foi associado a um risco 50% menor de CHC90-92. Especificamente, essa associação foi observada em uma metanálise de estudos observacionais (n=8) após ajuste para possíveis fatores de confusão, como o uso de outros agentes antidiabéticos; no entanto, as evidências ainda são insuficientes para recomendar a quimioprevenção usando metformina em pacientes com alto risco de CHC90-92. Portanto, estudos prospectivos adicionais ou estudos observacionais avaliando a capacidade da metformina em reduzir o risco de CHC são necessários.

Os resultados de um estudo de fase III multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo envolvendo 151 pacientes sem diabetes que já tiveram adenomas ou pólipos colorretais únicos ou múltiplos ressecados por endoscopia suportam um papel potencial da metformina na prevenção do CCR93. Nesse grupo, o tratamento com metformina em dose baixa (250 mg por dia) resultou em uma incidência significativamente menor de pólipos metacrônicos (RR 0,67, IC de 95 por cento 0,47 –0.97) ou adenomas (RR 0.60, IC 95% 0,40–0,92)93.

Devido ao seu baixo custo e bom perfil de segurança (a complicação mais grave é a acidose láctica, com uma incidência de cerca de 3 a 10 casos por 100,000 pessoas-ano)94, a metformina foi extensivamente investigada como um possível tratamento e agente quimiopreventivo em diferentes configurações de câncer95 (FIG. 1). A atividade anticancerígena da metformina está sendo avaliada em vários ensaios clínicos de fase II e III em andamento (Tabela Suplementar 1).

Por exemplo, o uso combinado de metformina e aspirina em baixa dose está sendo investigado para prevenção terciária (para evitar a recorrência da doença) após a ressecção do estágio I-III CRC (NCT03047837) 96. De maneira encorajadora, em um estudo aberto de fase II envolvendo pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas mutantes de EGFR em estágio avançado97, a adição de metformina à terapia com inibidor de tirosina quinase EGFR prolongou significativamente a PFS (mediana de 13,1 meses versus 9,9 meses com inibidores de tirosina quinase EGFR sozinhos; P {{14} },03) e SO (mediana de 31,7 meses versus 17,5 meses, respectivamente; P=0,02).

Agentes anti-inflamatórios direcionados

IL-1 antagonistas.

No estudo CANTOS de fase III, duplo-cego e controlado por placebo, que teve como objetivo principal investigar a eficácia do anticorpo anti-IL-1 canaquinumabe na prevenção de DCV recorrente, descobriu-se que essa terapia anti-inflamatória tinha atividade imprevista na prevenção do câncer de pulmão98. O estudo CANTOS incluiu 10.061 pacientes com aterosclerose, infarto do miocárdio prévio e altos níveis séricos de proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR; maior ou igual a 2 mg/l), mas estavam livres de câncer previamente diagnosticado. É importante observar que a terapia com canaquinumabe levou a uma redução dependente da dose nos níveis circulantes de CRP e IL-6. Em uma duração mediana de acompanhamento de 3,7 anos, o canaquinumabe (300 mg por via subcutânea a cada 3 meses) foi associado a uma redução de 67% na incidência de câncer de pulmão (P <0,0001), com uma redução de 39% também observada com a dosagem de 150 mg (P =0.034), bem como com uma redução de 77% na mortalidade por câncer de pulmão (P=0.0002), em comparação com o placebo. No entanto, infecções fatais ou sepse ocorreram com mais frequência com canaquinumabe do que com placebo, justificando cautela. Outros estudos especificamente desenhados para avaliar a eficácia do canaquinumabe na prevenção e tratamento do câncer estão em andamento (Tabela Suplementar 1).

O primeiro anticorpo monoclonal anti-IL-1 MABp1 da classe foi desenvolvido para atingir a inflamação sistêmica no câncer. Os dados dos ensaios de fase I–III demonstram que o MABp1 é bem tolerado, sem toxicidades limitantes da dose observadas e pode resultar na estabilização da doença e dos sintomas (massa corporal magra e/ou dor, fadiga ou anorexia) em pacientes com vários tratamentos -tumores sólidos refratários em estágio avançado99,100. Os investigadores do estudo de fase III desse agente99,100, que envolveu especificamente pacientes com CCR refratário à oxaliplatina e irinotecano, concluíram que o MABp1 constitui um novo padrão no manejo do CRC em estágio avançado.

Bloqueio da via do TNF.

Agentes baseados em anticorpos monoclonais direcionados ao TNF (infliximabe) ou seu receptor (etanercept) também foram testados quanto à tolerabilidade e atividade biológica em pacientes com câncer em estágio avançado; os efeitos terapêuticos observados foram modestos, embora o bloqueio da sinalização do TNF possa contribuir para a estabilização da doença101-105. ICIs são comumente associados a eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs), como colite moderada a grave106. O infliximabe tem sido recomendado para o manejo dos irAEs refratários aos glicocorticóides107. Além disso, o tratamento do melanoma em estágio avançado com infliximabe ou certolizumabe (outro medicamento anti-TNF baseado em anticorpo monoclonal), cada um administrado concomitantemente com o anticorpo anti-CTLA4 ipilimumabe e o anticorpo anti-PD-1 nivolumabe, é atualmente sendo avaliado em um estudo de fase Ib (NCT03293784). Notavelmente, a terapia anti-TNF pode não ser viável em pacientes com hepatite devido ao papel indispensável da sinalização TNF-TNFR1 na regeneração hepática108.

Agentes anti-IL-6.

IL-6 é uma das citocinas mais importantes que fazem a ponte entre a inflamação que promove o câncer e a imunossupressão109. Drogas anti-IL-6, que são usadas rotineiramente no tratamento de condições autoimunes, foram testadas em aplicações anticancerígenas. Em várias fases, ensaios clínicos I–II, no entanto, a resposta clínica ao anticorpo anti-IL-6R tocilizumabe ou aos anticorpos anti-IL-6 canaquinumabe e siltuximabe foi ruim em pacientes com próstata, câncer de pulmão ou de mama, mieloma múltiplo ou caquexia relacionada ao câncer (revisado anteriormente109,110). Assim, a monoterapia com agentes direcionados a IL-6 pode ter atividade limitada contra tumores sólidos em pacientes não estratificados, embora a terapia anti-IL-6 seja eficaz na reversão de irAEs causados ​​por imunoterapia111. Em particular, o tocilizumabe foi aprovado para o tratamento da síndrome de liberação de citocinas (SRC) associada à terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR)112.

Inibição da sinalização de TGF.

As terapias direcionadas ao fator de crescimento transformador (TGF) também foram consideradas para o tratamento do câncer. Galunisertibe, um inibidor de molécula pequena da TGF R1 quinase, demonstrou ser seguro em pacientes com vários tipos de câncer113. Quando administrado em combinação com gencitabina a pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático irressecável (PDAC) ou com sorafenibe a pacientes com CHC em estágio avançado, o alisertibe apresentou atividade terapêutica modesta114,115. Enquanto se aguarda o resultado dos ensaios com alisertib, foram desenvolvidos inibidores de pequenas moléculas de TGF R1 mais potentes e mais específicos e estão sendo testados em combinação com quimioterapia ou modalidades emergentes de imunoterapia (Tabela Suplementar 1). Além disso, anticorpos anti-TGF , pan-TGF ou bifuncionais anti-PD-L1-TGF R2 específicos de isoformas estão sendo testados em ensaios de fase I de diferentes indicações anticancerígenas116 .

Direcionando citocinas mediando TAMs e MDSCs.

Anticorpos ou outros antagonistas direcionados ao receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF1R), o receptor CC-quimiocina 2 (CCR2) ou CCR5, que podem esgotar os macrófagos associados ao tumor (TAMs) ou anular suas atividades inflamatórias imunossupressoras, são seguros e toleráveis em testes de fase I117-120. Embora os anticorpos anti-CSF1R não tenham atividade anticancerígena robusta isoladamente ou em combinação com quimioterapia117,118, o antagonismo CCR2 (REF.119) e CCR5 (REF.120) levou a respostas clínicas objetivas em pacientes com PDAC ou CRC em estágio avançado, respectivamente. Devido ao seu potencial imunomodulador, esses agentes direcionados ao TAM também estão sendo explorados para potencial sinergia com ICIs121.

O receptor de quimiocina CXC 1 (CXCR1) e o antagonista de CXCR2 SX-682, que foi projetado para interromper o tráfego de células supressoras derivadas de mielóide (MDSCs) para tumores, está sendo testado em combinação com pembrolizumab (um anti-PD -1 anticorpo) no estudo de fase I/II envolvendo pacientes com melanoma metastático (NCT03161431). Além disso, os dados do estudo COMBAT (NCT02826486) indicam que o antagonista CXCR4 BL-8040 esgota MDSCs e aumenta a infiltração tumoral de células T CD8+, com evidências também indicando que esse agente pode cooperar com pembrolizumabe para melhorar as respostas imunes antitumorais e eficácia da quimioterapia em pacientes com PDAC122.

Suplementos anti-inflamatórios naturais

Além das drogas discutidas acima, alguns compostos naturais também podem ajudar a controlar a inflamação e o câncer. Como um suplemento dietético antioxidante e anti-inflamatório, a vitamina C tem sido extensivamente explorada por potenciais efeitos anticancerígenos. No entanto, dados contemporâneos indicam que a vitamina C farmacológica pode aumentar a citotoxicidade e a sensibilidade terapêutica das células cancerígenas apenas quando administrada por via intravenosa em altas doses e que exerce efeitos anticancerígenos principalmente por meio de atividade pró-oxidante, em vez de antioxidante123.

A vitamina D pode regular o sistema imunológico do hospedeiro para potencializar as respostas imunes, bem como atenuar reações inflamatórias prejudiciais124. Os resultados de vários estudos observacionais prospectivos indicam que os níveis plasmáticos da principal forma circulante de vitamina D, 25-hidroxivitamina D, estão inversamente associados ao risco de CRC e câncer de próstata125-127. Os níveis de vitamina D pré-tratamento também foram associados a PFS e OS em pacientes com CRC em estágio avançado ou linfoma de Hodgkin que receberam quimioterapia de primeira linha128,129. No entanto, o benefício profilático da suplementação de vitamina D permanece questionável.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >55 anos, respectivamente), a suplementação de vitamina D (2,000 UI por dia) por uma média de 5,3 anos não foi associada a uma incidência reduzida de câncer invasivo em comparação com o placebo131.

Os resultados de uma meta-análise de 52 RCTs envolvendo 75.454 participantes sugerem que a suplementação de vitamina D pode reduzir o risco de morte relacionada ao câncer em 16 por cento CRC, a adição de dose alta (8,000 UI por dia durante 14 dias, seguida por 4,000 UI por dia) versus dose padrão (400 UI por dia) de vitamina D ao padrão a quimioterapia não resultou em diferença estatisticamente significativa na PFS (embora uma diferença estatisticamente significativa na PFS tenha sido observada na análise multivariada)133. Da mesma forma, no estudo randomizado de centro único AMATERASU em pacientes com câncer do trato digestivo, a suplementação pós-operatória de vitamina D não resultou em melhor sobrevida livre de recidiva de 5-anos ou sobrevida em comparação com placebo134. De acordo com as propriedades anti-inflamatórias da vitamina D, a ingestão dessa vitamina foi correlacionada com um risco reduzido de colite relacionada à ICI135.

A administração de ácidos graxos ômega -3 de cadeia longa, um suplemento nutricional anti-inflamatório frequentemente testado em paralelo com a vitamina D, não é eficaz na prevenção do câncer136,137. No entanto, a suplementação de ômega -3 foi associada a um risco reduzido de adenomas colorretais entre indivíduos com baixos níveis plasmáticos desses ácidos graxos no início do estudo e na população afro-americana (OR 0,59, 95 por cento CI 0.35– 1.00)137. Da mesma forma, o estudo de prevenção de pólipos seAFood não atingiu seu objetivo primário (uma taxa de detecção de adenoma aprimorada), mas sugeriu que o ácido graxo poliinsaturado ômega-3 eicosapentaenóico tem um efeito quimiopreventivo na redução da multiplicidade de adenoma recorrente138. Digno de nota, resultados contraditórios foram obtidos em ensaios investigando outros suplementos dietéticos, incluindo -caroteno, -tocoferol (vitamina E), selênio, vitamina B12 e ácido fólico, alguns dos quais foram até associados a um risco aumentado de câncer ou respostas diminuídas à quimioterapia38, 137,139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 anos não diminuiu a incidência de câncer gástrico, mas reduziu significativamente a mortalidade por esta doença (HR 0.66, 95 percent CI 0.43–1.00)38.

Como um alcalóide natural derivado de plantas com propriedades antioxidantes e antimicrobianas, a berberina pode ter uma ampla gama de benefícios terapêuticos para pacientes com sistemas digestivos ou doenças metabólicas. Em um RCT duplo-cego, controlado por placebo, a berberina em 0,3 g duas vezes ao dia diminuiu significativamente a taxa de recorrência de adenoma colorretal e lesões polipóides após polipectomia (RR 0,77, IC 95 por cento { {8}}.66–0.91; P=0.001)144. Dada a duração bastante curta do acompanhamento deste estudo (2 anos), a capacidade da berberina de prevenir a ocorrência de adenomas colorretais avançados ou CRC ainda precisa ser determinada.

For more information:1950477648nn@gmail.com