Sirtuínas na saúde e doenças renaisⅣ

lesão renal aguda

Independentemente da lesão inicial, a disfunção e a perda de células epiteliais tubulares desempenham um papel fundamental na evolução da lesão renal aguda (LRA). Neste contexto, a disfunção mitocondrial foi identificada como o primeiro sinal patológico que precede a perda de células tubulares. Consistente com esta observação, o acúmulo de evidências sugere que a SIRT1 tem um papel protetor na LRA. A superexpressão específica de células tubulares renais de SIRT1 é suficiente para proteger contra LRA induzida por cisplatina em camundongos. No modelo de lesão de isquemia-reperfusão (IRI) de LRA, a desacetilação dependente de SIRT1-de PGC1 é necessária para promover a biogênese mitocondrial e a respiração oxidativa. Manter o fornecimento de energia para reparo canalicular após lesão. Consistente com este resultado, o silenciamento da SIRT1 agravou significativamente a IRI renal. A capacidade da SIRT1 de proteger o rim de lesões também é atribuída ao seu papel na supressão da resposta inflamatória das células epiteliais tubulares renais, visando as vias NF-κB e Nrf2. Essas descobertas fornecem uma base teórica para o uso de ativadores de SIRT1 para prevenir LRA, incluindo flavonóides, agonista de AMPK 5-aminoimidazol-4-ribonucleotídeo carboxamida (AICAR) e resveratrol.

Clique para Cistanche para doença renal

Foi demonstrado que a superexpressão de SIRT6 atenua a lesão renal induzida pela cisplatina. SIRT6 inibe a expressão de ERK1 e ERK2 desacetilando a histona H3K9, inibindo assim a inflamação e a apoptose. De potencial significado clínico, a SIRT6 é expressa nos rins lesionados de camundongos fêmeas, mas não machos, sugerindo que a SIRT6 pode ser um determinante molecular da proteção feminina na LRA.

Como a homeostase mitocondrial alterada predomina na LRA, o papel das SIRTs mitocondriais, especialmente a SIRT3, é um tópico muito interessante. No modelo de camundongo com LRA induzida por cisplatina, a diminuição da expressão da proteína SIRT3 renal foi associada ao acúmulo de marcadores de estresse oxidativo e ao aumento da fissão mitocondrial resultante da hiperacetilação e regulação negativa de Opa1. Foi demonstrado que a SIRT3 regula a expressão de Opa1 através da desacetilação e inativação da metaloprotease de zinco dependente de ATP YME1L1, acelerando a clivagem de Opa1 e levando à fragmentação da rede mitocondrial. Da mesma forma, a SIRT3 preserva a ubiquitinação e degradação do Mfn2 na IRI renal. Estes dados sugerem que um desequilíbrio na dinâmica mitocondrial em direção à fragmentação causada pela deficiência de SIRT3 é uma característica unificadora em vários modelos experimentais de LRA, levando à permeabilidade mitocondrial, depleção de ATP, superprodução de EROs e liberação de fator apoptótico. O papel não redundante da SIRT3 na IRA foi confirmado, pois camundongos deficientes em SIRT exibiram doença mais grave e morte prematura após administração de cisplatina em comparação com camundongos do tipo selvagem. O resultado desses estudos é que a SIRT3 é um alvo potencial para intervenção farmacológica para aliviar a LRA. AICAR pode restaurar a expressão e atividade de SIRT3 em camundongos selvagens, melhorar a função renal e reduzir o dano tubular renal, mas não tem tal efeito em camundongos knockout para SIRT3. Outros potenciais ativadores da SIRT3, como curcumina, flavonóides, resveratrol, silibinina e estanocalcina também têm efeitos protetores contra LRA experimental.

Uma estratégia alternativa para restaurar e ativar a SIRT3 é a suplementação de NAD+. Em modelos de camundongos, a suplementação com os precursores NAD+ mononucleotídeo de nicotinamida (NAMN) e ribosídeo de nicotinamida (NR) tem um efeito protetor na LRA. A biodisponibilidade do NAD+ é significativamente reduzida quando a cisplatina induz LRA nas células epiteliais tubulares renais, afetando negativamente a atividade da SIRT3. A co-incubação de células-tronco mesenquimais derivadas do cordão umbilical humano (UC-MSCs) com células tubulares renais danificadas pela cisplatina induz a regulação positiva de várias enzimas-chave na via biossintética do NAD+, incluindo aquelas que desempenham um papel na via de resgate Nicotinamida fosforibosiltransferase ( NAMPT) e função da quinureninase na via de novo (Figura 2c). A regulação positiva destas enzimas foi acompanhada pela restauração dos níveis de NAD+ e da atividade da SIRT3 no tecido renal de camundongos tratados com cisplatina. Os pesquisadores também descobriram que as UC-MSCs aumentaram a atividade da SIRT3, permitindo que mitocôndrias saudáveis ​​sofressem transferência intercelular entre células epiteliais tubulares através de projeções ricas em tubulina, o que facilitou a interferência bioenergética entre células tubulares danificadas. Esses efeitos se traduzem em efeitos protetores das UC-MSCs na função renal e na homeostase mitocondrial em camundongos com LRA através da regulação positiva de SIRT3 por NAMPT e PGC1. Em contraste com os efeitos protetores de outras SIRTs, dois estudos em ratos mostraram que a SIRT7 tem um papel deletério no processo de LRA, mas o mecanismo patológico ainda não está claro.

Em contraste, a SIRT1 promove a produção de autoanticorpos e a formação de cistos na doença renal autoimune e na doença renal policística, enquanto a SIRT7 induz respostas inflamatórias na lesão renal aguda.

Pouco se sabe sobre o papel das SIRTs em pacientes com LRA. No entanto, foi relatado que a biossíntese de NAD está prejudicada em pacientes hospitalizados com alto risco de LRA. Esse achado sugere que o uso de tratamentos que aumentem os níveis de NAD+, semelhantes aos estudados em modelos experimentais, talvez seja uma valiosa estratégia de proteção renal para pacientes com LRA.

nefropatia diabética

A doença renal diabética (DKD) é a principal causa de insuficiência renal em todo o mundo e também é um fator de risco para doenças cardiovasculares. As SIRTs têm sido extensivamente estudadas na DKD devido ao seu papel proeminente na regulação do metabolismo celular.

Os agonistas da SIRT1 podem melhorar parâmetros metabólicos como tolerância à glicose e resistência à insulina e prolongar o tempo de sobrevivência de animais diabéticos. Além desses efeitos metabólicos positivos, a SIRT1 limita diretamente os danos aos podócitos. Em camundongos DKD, a deleção condicional de podócitos da SIRT1 aumenta a proteinúria e piora o dano renal. O efeito protetor da SIRT1 está associado ao aumento da acetilação das subunidades STAT3 e NF-κB p65 nos podócitos. Além disso, a expressão reduzida de SIRT1 pode levar à hiperacetilação glomerular de FOXO4 e à indução de fatores pró-apoptóticos em camundongos DKD. A aplicação a curto prazo do precursor NAD+ NAMN alcançou proteção renal através da regulação positiva das vias de resgate SIRT1 e NAD+ em modelos iniciais de camundongos DKD. Consistente com esta evidência, a SIRT1 é regulada negativamente nos glomérulos de pacientes com diabetes, e a intervenção dietética destinada a aumentar a SIRT1 reduziu os níveis de produtos finais de glicação avançada e restaurou as defesas antioxidantes em pacientes com DKD.

Camundongos diabéticos reduziram a expressão de SIRT6 e os níveis de desfosforilação de AMPK, acompanhados por morfologia mitocondrial anormal e dano renal progressivo. Em células mesangiais de ratos com alta exposição à glicose, um modelo in vitro de DKD, a SIRT6 é regulada negativamente por uma via dependente de miR-33a-5p. Em camundongos diabéticos induzidos por estreptozotocina (STZ), a ubiquitina-proteína ligase circRNA E3 (circRNA circ ITCH) melhora a inflamação renal e a fibrose ao inibir o miR-33a-5p e, assim, aumentar a expressão de SIRT6. A SIRT6 regula a fibrose ligando-se diretamente e desacetilando o Smad3, prevenindo seu acúmulo nuclear e atividade transcricional de genes relacionados à transição epitelial-mesenquimal e à fibrose renal. Em camundongos diabéticos induzidos por STZ, a deleção específica de células tubulares de SIRT6 melhorou o fenótipo fibrótico aumentando a expressão da metaloproteinase de matriz Timp1 e a deposição de matriz extracelular. A superexpressão de SIRT6 também protegeu o dano podocitário induzido por STZ em ratos DKD, polarizando macrófagos para um fenótipo protetor M2 e limitando a produção de interleucinas e citocinas. Sugere-se que a SIRT6 desempenhe um papel na regulação da resposta imune e na proteção dos rins contra danos inflamatórios na DKD. A expressão de SIRT6 também é inibida em podócitos de pacientes com DKD.

SIRT3 também tem um papel protetor na DKD. A superexpressão de SIRT3 em células tubulares renais inibe o acúmulo de ERO, regulando positivamente a via de sinalização Akt-FoxO, resistindo assim à apoptose de células renais mediada por hiperglicemia. A expressão de SIRT3 é reduzida nos rins de camundongos e pacientes com DKD. Honokiol pode ativar seletivamente a SIRT3, reduzir a proteinúria e melhorar o dano glomerular em modelos de camundongos diabéticos (camundongos BTBR ob/ob). Este efeito renoprotetor depende da ativação da SIRT3 induzida pelo honokiol, que protege a função mitocondrial e a ultraestrutura, ativando a SOD2 e restaurando a expressão de PGC1 nas células glomerulares.

Por outro lado, a falta de Sirt3 aumenta a gravidade da doença renal induzida por dieta rica em gordura em ratos, uma condição semelhante à síndrome metabólica em humanos. Neste caso, a deficiência de Sirt3 leva ao acúmulo de lipídios e dano mitocondrial nas células tubulares renais. O acúmulo ectópico de lipídios nos túbulos renais é uma característica patológica significativa dos pacientes com DKD, que ocorre devido aos níveis reduzidos do hormônio proteína semelhante a meteorito (Metrnl) produzido pelo músculo esquelético e pelo tecido adiposo. Metrnl pode ativar o eixo de sinalização SIRT{5}}AMPK, manter a homeostase mitocondrial, promover a termogênese e, assim, reduzir o acúmulo de lipídios. A aplicação de Metrnl recombinante pode reduzir o acúmulo de lipídios e melhorar os danos renais em camundongos diabéticos, sugerindo que a SIRT3 pode retardar a progressão da DKD através de um novo mecanismo.

Como Cistanche trata doenças renais?

Cistancheé um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar vários problemas de saúde, incluindorimdoença. É derivado dos caules secos deCistancheDeserticola, uma planta nativa dos desertos da China e da Mongólia. Os principais componentes ativos da cistanche sãofeniletanóideglicosídeos, equinacósido, eacteosídeo, que demonstraram ter efeitos benéficos na saúde renal.

A doença renal, também conhecida como doença renal, é uma condição na qual os rins não funcionam adequadamente. Isso pode resultar no acúmulo de resíduos e toxinas no corpo, levando a vários sintomas e complicações. Cistanche pode ajudar a tratar doenças renais através de vários mecanismos.

Em primeiro lugar, descobriu-se que a cistanche tem propriedades diuréticas, o que significa que pode aumentar a produção de urina e ajudar a eliminar resíduos do corpo. Isso pode ajudar a aliviar a carga sobre os rins e prevenir o acúmulo de toxinas. Ao promover a diurese, a cistanche também pode ajudar a reduzir a pressão arterial elevada, uma complicação comum da doença renal.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos antioxidantes. O estresse oxidativo, causado por um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e as defesas antioxidantes do organismo, desempenha um papel fundamental na progressão da doença renal. Ajudam a neutralizar os radicais livres e a reduzir o estresse oxidativo, protegendo assim os rins contra danos. Os glicosídeos feniletanóides encontrados na cistanche têm sido particularmente eficazes na eliminação de radicais livres e na inibição da peroxidação lipídica.

Além disso, descobriu-se que a cistanche tem efeitos antiinflamatórios. A inflamação é outro fator chave no desenvolvimento e progressão da doença renal. As propriedades anti-inflamatórias do Cistanche ajudam a reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias e inibem a ativação das vias obrigatórias da inflamação, aliviando assim a inflamação nos rins.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos imunomoduladores. Na doença renal, o sistema imunológico pode estar desregulado, causando inflamação excessiva e danos aos tecidos. Cistanche ajuda a regular a resposta imunológica modulando a produção e atividade de células imunológicas, como células T e macrófagos. Esta regulação imunológica ajuda a reduzir a inflamação e a prevenir maiores danos aos rins.

Além disso, descobriu-se que a cistanche melhora a função renal, promovendo a regeneração dos tubos renais com células. As células epiteliais tubulares renais desempenham um papel crucial na filtração e reabsorção de produtos residuais e eletrólitos. Na doença renal, essas células podem ser danificadas, causando danos à função renal. A capacidade do Cistanche de promover a regeneração dessas células ajuda a restaurar a função renal adequada e a melhorar a saúde renal geral.

Além desses efeitos diretos sobre os rins, descobriu-se que a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas do corpo. Esta abordagem holística da saúde é particularmente importante na doença renal, uma vez que a doença afecta frequentemente vários órgãos e sistemas. Foi demonstrado que che tem efeitos protetores no fígado, coração e vasos sanguíneos, que são comumente afetados por doenças renais. Ao promover a saúde desses órgãos, a cistanche ajuda a melhorar a função renal geral e a prevenir complicações adicionais.

Concluindo, a cistanche é um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar doenças renais. Seus componentes ativos possuem efeitos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatórios, imunomoduladores e regenerativos, que ajudam a melhorar a função renal e a proteger os rins de maiores danos. , a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas, tornando-se uma abordagem holística para o tratamento de doenças renais.