Sirtuínas na saúde e doenças renaisⅠ

Sirtuínas (SIRTs) são reguladores de longevidade reconhecidos em organismos modelo. Desde a descoberta inicial de que as SIRT prolongam a vida útil dos nemátodos e das moscas, a caracterização destas proteínas levou à compreensão do seu papel como sensores delicados que ligam a actividade metabólica ao estado oxidativo. As SIRTs desempenham papéis importantes em processos biológicos importantes no desenvolvimento renal e na função fisiológica, incluindo metabolismo mitocondrial, estresse oxidativo, autofagia, reparo de DNA e inflamação. Além disso, alterações na atividade da SIRT estão associadas à fisiopatologia e progressão de doenças renais agudas e crônicas, incluindo lesão renal aguda, nefropatia diabética, doença renal crônica, doença renal policística, doenças autoimunes e envelhecimento renal.

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Os efeitos renoprotetores das SIRTs nestas doenças tornam-nas alvos terapêuticos mais atrativos. Vários compostos ativadores de SIRT demonstraram efeitos benéficos em modelos de doenças renais; no entanto, são necessárias mais pesquisas sobre novas estratégias proteicas direcionadas à SIRT para tratar e/ou prevenir doenças renais e aumentar a expectativa de vida em humanos.

Pontos principais

As Sirtuínas (SIRTs) inicialmente atraíram grande interesse científico devido ao seu suposto papel na regulação da expectativa de vida em modelos experimentais; no entanto, são agora geralmente reconhecidos como impulsionadores do envelhecimento saudável.

As SIRTs regulam processos-chave na homeostase celular, incluindo metabolismo, função mitocondrial, estresse oxidativo, reparo de DNA, apoptose, senescência e inflamação.

As SIRTs desempenham um papel importante no desenvolvimento e na fisiologia renal devido aos seus amplos efeitos citoprotetores em tipos de células renais altamente especializadas e diferenciadas, incluindo podócitos e células tubulares.

As alterações da SIRT foram identificadas como causadoras de várias doenças renais em humanos e modelos experimentais, incluindo lesão renal aguda, doença renal crônica e doença renal diabética.

A identificação de compostos ativos para sirtuína é um objetivo importante na área; foi demonstrado que alguns compostos ativadores da sirtuína aumentam a atividade da SIRT e conferem proteção renal em modelos experimentais, mas poucos entraram em ensaios clínicos.

Para concretizar o potencial destas intervenções no tratamento e prevenção de doenças renais e no aumento da expectativa de saúde humana, são necessários novos compostos direcionados à SIRT com potência e biodisponibilidade melhoradas.

introdução

As sirtuínas (SIRTs) são uma classe de histonas desacetilases (HDACs) evolutivamente conservadas cuja atividade requer dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD+). Desde a sua primeira descoberta, há 30 anos, as proteínas desta família têm sido o foco de extensas pesquisas, principalmente devido ao seu suposto papel na regulação do tempo de vida em organismos modelo, incluindo Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans e mosca Melanogaster. Além disso, pelo menos uma SIRT, SIRT6, está associada à expectativa de vida em camundongos machos. No entanto, o entusiasmo inicial pelas SIRTs como proteínas de longevidade diminuiu à medida que estudos subsequentes desafiaram a noção de que as SIRTs afetavam a expectativa de vida de nematóides e insetos.

À medida que o debate sobre o papel das SIRTs na longevidade se desenrola, numerosos estudos têm demonstrado que as SIRTs são mediadores-chave no equilíbrio de factores de stress excessivos em órgãos metabolicamente activos, incluindo os rins. Estas descobertas levam ao conceito de que as SIRTs são importantes impulsionadores do envelhecimento saudável, e não reguladores da longevidade. Por exemplo, a superexpressão de Sirt1 específico do cérebro em camundongos atrasa significativamente o envelhecimento. Em contraste, a deleção de Sirt3 ou Sirt6 causa danos prematuros aos órgãos relacionados ao envelhecimento em camundongos.

Este artigo analisa o papel das SIRTs na regulação do desenvolvimento renal e de processos fisiológicos, como homeostase energética celular, atividade antioxidante e reparo do DNA. Também discutimos os mecanismos moleculares subjacentes ao importante papel das SIRTs na patogênese das doenças renais agudas e crônicas, com foco nas SIRTs mais comumente estudadas, SIRT1, SIRT3 e SIRT6. Por fim, destacamos o potencial das SIRTs como alvos terapêuticos para antagonizar a doença renal humana e o envelhecimento renal e a necessidade de identificar novas estratégias para estimular estas proteínas.

sirtuínas de mamíferos

Todas as SIRTs contêm um núcleo catalítico de aproximadamente 270 resíduos e fragmentos N e C-terminais que variam em comprimento e sequência. As SIRTs de mamíferos atuam em compartimentos celulares distintos, onde exibem especificidade para uma ampla gama de substratos de proteínas acil.

Todas as SIRTs, exceto a SIRT4, exibem atividade de desacetilase através de duas etapas consecutivas; O NAD+ é inicialmente clivado em nicotinamida (NAM) e ADP-ribose e posteriormente serve como um aceitador para o grupo acetil lisina da proteína alvo. Gera O-acetil-ADP-ribose (2′-O-malonil-ADP-ribose, 2′-OAADPr). SIRT5 tem atividade acilase adicional e transfere o grupo malonil ou succinil na lisina da proteína alvo para ADP ribose, gerando respectivamente 2′-O-malonil-ADP ribose (2′-O-malonil-ADP-ribose, 2′-OMADP ) e 2'-O-succinil-ADP-ribose (2'-O-succinil-ADP-ribose, 2'-OSADP). SIRT4 possui atividade ADP-ribosiltransferase e promove a transferência de ADP-ribose de NAD+ para lisina da proteína alvo para gerar NAM. O estado metabólico da célula determina os níveis de NAD+ e a atividade da enzima SIRT.

sirtuínas nucleares

Três SIRT1, SIRT6 e SIRT7 estão localizadas no núcleo. A SIRT nuclear mais comumente estudada é a SIRT1, que desacetila histonas em H4 lisina 16 (H4K16) e H3 lisina 9 (H3K9), regulando assim a transcrição gênica. A localização citoplasmática da SIRT1 também foi relatada. A SIRT1 citoplasmática está associada à desacetilação de proteínas não-histonas, incluindo fatores de transcrição de ligação ao DNA e suas moléculas co-reguladoras, ampliando ainda mais o papel biológico desta proteína.

SIRT6 desacetila diretamente as histonas H3K9 e H3K56 e desempenha um papel importante na manutenção da estabilidade do genoma e da função dos telômeros. Os alvos do SIRT7 permanecem em grande parte não detectados. A SIRT7 está localizada principalmente no nucléolo, relacionada ao mecanismo da RNA polimerase I, e é necessária para a transcrição do DNA ribossômico. Um pool citoplasmático de SIRT7 que pode desempenhar um papel na senescência replicativa também foi identificado.

Sirtuínas citoplasmáticas

A SIRT2 citosólica interage com os microtúbulos e desacetila a lisina 40 dos microtúbulos. Na maioria das células somáticas, a tubulina acetilada é necessária para a mitose e localiza-se nas organelas envolvidas em vários estágios do ciclo celular. A capacidade da SIRT2 de limitar a acetilação da tubulina desempenha um papel na regulação da mitose. Em particular, a SIRT2 é regulada positivamente na fase G2/M e inibida na fase M para promover a saída mitótica no ciclo celular. A falha na inibição da SIRT2 prolonga a fase M.

sirtuínas mitocondriais

A SIRT3 foi descrita como um regulador mestre da desacetilação global de proteínas mitocondriais, com base em descobertas iniciais de que camundongos deficientes em SIRT3- apresentavam níveis mais elevados de acetilação de proteínas mitocondriais, enquanto camundongos deficientes em Sirt4- e Sirt5- apresentaram níveis mais baixos de acetilação de proteínas mitocondriais. SIRT3 também é encontrada no núcleo, onde tem como alvo as histonas H3 e H4. Durante as respostas ao estresse, a SIRT3 nuclear pode ser translocada para as mitocôndrias, sugerindo que pode ser um regulador chave dos mecanismos de defesa contra danos celulares.

Dentro das mitocôndrias, a SIRT4 é principalmente uma ADP-ribosilase e, ao contrário de outras SIRTs, é inativada sob condições de restrição calórica. A SIRT5 foi originalmente identificada como uma desacetilase mitocondrial, mas a presença de resíduos de arginina (Arg105) e tirosina (Tyr102) em seu sítio ativo confere atividades adicionais de declonase e succinato.

Como Cistanche trata doenças renais?

Cistancheé um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar vários problemas de saúde, incluindorimdoença. É derivado dos caules secos deCistancheDeserticola, uma planta nativa dos desertos da China e da Mongólia. Os principais componentes ativos da cistanche sãofeniletanóideglicosídeos, equinacósido, eacteosídeo, que demonstraram ter efeitos benéficos na saúde renal.

A doença renal, também conhecida como doença renal, é uma condição na qual os rins não funcionam adequadamente. Isso pode resultar no acúmulo de resíduos e toxinas no corpo, levando a vários sintomas e complicações. Cistanche pode ajudar a tratar doenças renais através de vários mecanismos.

Em primeiro lugar, descobriu-se que a cistanche tem propriedades diuréticas, o que significa que pode aumentar a produção de urina e ajudar a eliminar resíduos do corpo. Isso pode ajudar a aliviar a carga sobre os rins e prevenir o acúmulo de toxinas. Ao promover a diurese, a cistanche também pode ajudar a reduzir a pressão arterial elevada, uma complicação comum da doença renal.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos antioxidantes. O estresse oxidativo, causado por um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e as defesas antioxidantes do organismo, desempenha um papel fundamental na progressão da doença renal. Ajudam a neutralizar os radicais livres e a reduzir o estresse oxidativo, protegendo assim os rins contra danos. Os glicosídeos feniletanóides encontrados na cistanche têm sido particularmente eficazes na eliminação de radicais livres e na inibição da peroxidação lipídica.

Além disso, descobriu-se que a cistanche tem efeitos antiinflamatórios. A inflamação é outro fator chave no desenvolvimento e progressão da doença renal. As propriedades anti-inflamatórias do Cistanche ajudam a reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias e inibem a ativação das vias obrigatórias da inflamação, aliviando assim a inflamação nos rins.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos imunomoduladores. Na doença renal, o sistema imunológico pode estar desregulado, causando inflamação excessiva e danos aos tecidos. Cistanche ajuda a regular a resposta imunológica modulando a produção e atividade de células imunológicas, como células T e macrófagos. Esta regulação imunológica ajuda a reduzir a inflamação e a prevenir maiores danos aos rins.

Além disso, descobriu-se que a cistanche melhora a função renal, promovendo a regeneração dos tubos renais com células. As células epiteliais tubulares renais desempenham um papel crucial na filtração e reabsorção de produtos residuais e eletrólitos. Na doença renal, essas células podem ser danificadas, causando danos à função renal. A capacidade do Cistanche de promover a regeneração dessas células ajuda a restaurar a função renal adequada e a melhorar a saúde renal geral.

Além desses efeitos diretos sobre os rins, descobriu-se que a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas do corpo. Esta abordagem holística da saúde é particularmente importante na doença renal, uma vez que a doença afecta frequentemente vários órgãos e sistemas. Foi demonstrado que che tem efeitos protetores no fígado, coração e vasos sanguíneos, que são comumente afetados por doenças renais. Ao promover a saúde desses órgãos, a cistanche ajuda a melhorar a função renal geral e a prevenir complicações adicionais.

Concluindo, a cistanche é um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar doenças renais. Seus componentes ativos possuem efeitos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatórios, imunomoduladores e regenerativos, que ajudam a melhorar a função renal e a proteger os rins de maiores danos. , a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas, tornando-se uma abordagem holística para o tratamento de doenças renais.