Função sexual e reprodutiva na doença renal terminal e efeito do transplante renal

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Mahboob Lessan-Pezeshki¹, Shirin Ghazizadeh²

Abstrato

A doença renal crônica avançada está associada a espermatogênese prejudicada e dano testicular. A análise do sêmen geralmente mostra um volume diminuído de ejaculado, oligo ou azoospermia completa e uma baixa porcentagem de espermatozóides móveis. A disfunção erétil (DE) também é comum em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) e é observada em mais de 50 por cento desses pacientes. Houve melhorias contínuas na sobrevida e qualidade de vida após o transplante renal. Um dos aspectos mais impressionantes do sucessorenaltransplantaçãonos jovens é a capacidade do paciente do sexo masculino de gerar um filho. Neste artigo, primeiro revisamos a fisiopatologia da falha reprodutiva na doença renal terminal (ESRD), depois ED na ESRD e seu manejo são discutidos, finalmente,sexual funçãoem pacientes transplantados renais e o manejo da disfunção erétil nesses pacientes são revisados. (Asian J Androl 2008 maio; 10: 441–446)

Palavras-chave:doença renal em estágio final; disfunção erétil; reprodução; transplante renal

suplemento de antocianinapordisfunção erétil

1. Introdução

Para muitos pacientes do sexo masculino com insuficiência renal, impotência e perda delibidoeinfertilidadesão ocorrências frequentes. Esses problemas podem melhorar, mas raramente se normalizam com a instituição de diálise de manutenção, geralmente resultando em diminuição da qualidade de vida [1-3]. Em comparação, um bom funcionamentorenaltransplanteé muito mais provável para restaurarsexualatividade; no entanto, algumas características da função reprodutiva podem permanecer prejudicadas.

O meio urêmico desempenha um papel importante na gênese dasexualdisfunçãona doença renal terminal (ESRD). Estresses psicológicos e físicos que podem contribuir para distúrbios nosexualfunçãotambém estão comumente presentes em pacientes com insuficiência renal crônica [3, 4]. No presente artigo, primeiro revisamos a fisiopatologia da falha reprodutiva na ESRD, depois a disfunção erétil (DE) na ESRD e seu manejo são discutidos. Finalmente,sexualfunçãoem pacientes com transplante renal e o manejo da disfunção erétil nesses pacientes é revisado.

2 Fisiopatologia da falha reprodutiva na ESRD

Crônica avançadarimdoençaestá associada a espermatogênese prejudicada e dano testicular [3-5]. A análise do sêmen normalmente mostra um volume diminuído de

ejaculado, oligozoospermia ou azoospermia completa e uma baixa porcentagem de espermatozoides móveis. A histologia testicular mostra atividade espermatogênica reduzida, variando desde a diminuição do número de espermatócitos maduros até a aplasia completa dos elementos germinativos.

Os fatores responsáveis ​​pelo dano testicular na uremia não são bem compreendidos. É possível que plastificantes em tubos de diálise, como ftalato, possam desempenhar um papel em pacientes submetidos à hemodiálise de manutenção.

A uremia também prejudica a esteroidogênese gonadal. As concentrações séricas de testosterona total e livre são tipicamente reduzidas, embora a capacidade de ligação e a concentração da globulina de ligação aos hormônios sexuais sejam normais[5]. A concentração sérica do hormônio luteinizante (LH) está elevada em homens urêmicos; isso é resultado do feedback diminuído da testosterona.

A secreção do hormônio folículo-estimulante (FSH) também está elevada, embora em grau mais variável [3]. Níveis elevados de FSH são provavelmente o resultado da diminuição da testosterona e da inibina, um produto das células de Sertoli. A concentração plasmática de FSH tende a ser mais alta naqueles pacientes urêmicos com danos mais graves aos túbulos seminíferos e, presumivelmente, os níveis mais baixos de inibina. Tem sido sugerido que níveis elevados de FSH indicam um prognóstico ruim para a recuperação da função espermatogênica após o transplante renal [3]. Os níveis basais de prolactina sérica estão elevados na maioria dos pacientes urêmicos, e a resposta ao hormônio liberador de tireotropina é reduzida e retardada [6]. Os mecanismos para hiperprolactinemia na insuficiência renal crônica não estão bem definidos. Um aumento da taxa de produção autônoma de prolactina é um mecanismo importante para a hiperprolactinemia, mas uma diminuição da taxa de depuração metabólica também pode desempenhar um papel.

3 ED em ESRD

A DE é definida como a incapacidade de alcançar e manter uma ereção suficiente para permitir uma relação sexual satisfatória [7]. A DE pode resultar de comprometimento psicológico, neurológico, hormonal, arterial ou cavernoso ou da combinação desses fatores. ED é observada em mais de 50 por cento dos pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) [8]. Vários fatores parecem participar da gênese da impotência em pacientes com IRC. Estes incluem anormalidades no sistema de controle neuro-hormonal do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, hiperparatireoidismo secundário e disfunção da musculatura lisa corporal do pênis, ou na resposta do pênis a estímulos relaxantes e/ou desarranjos no suprimento arterial ou venoso. drenagem do pênis [9].

Pacientes com história de função erétil normal antes do início da doença renal podem ter uma causa secundária, como neuropatia ou doença vascular periférica. A presença de uma bexiga neurogênica sugere uma neuropatia subjacente, enquanto os achados de doença vascular periférica apontam para um fluxo sanguíneo peniano inadequado. A falta de características sexuais secundárias combinada com pequenos testículos moles sugere hipogonadismo. A ingestão de vários medicamentos, como betabloqueadores e antidepressivos tricíclicos, pode causar DE.

Para pacientes sem causas óbvias de impotência após uma avaliação inicial, deve-se considerar as dificuldades psicológicas, como estresse ou depressão. A ocorrência de tumescência peniana noturna (TNP) entre uma grande população de pacientes urêmicos é significativamente menor do que na população normal [10]. A administração de um teste noturno de tumescência peniana pode ajudar a distinguir entre um distúrbio orgânico e um psicológico; a ausência de ereção durante o sono sugere disfunção orgânica subjacente. Um teste positivo, no entanto, não exclui uma causa física [10].

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4 Gestão de ED em ESRD

O primeiro passo no tratamento de homens urêmicos com disfunção sexual é aumentar a dose administrada de diálise, descontinuar medicamentos com efeitos colaterais de impotência e corrigir a anemia da doença renal crônica. Como exemplo, a administração de eritropoietina humana recombinante para aumentar o hematócrito para entre 33% e 36% pode melhorar a função sexual [11]. O tratamento de pacientes com IRC com eritropoietina está associado à diminuição dos níveis séricos de prolactina e melhora da disfunção sexual [12]. A correção da hiperprolactinemia pela bromocriptina também está associada à melhora da disfunção sexual. A cabergolina, que causa náuseas com muito menos frequência do que a bromocriptina e é pelo menos tão eficaz no tratamento da hiperprolactinemia, deve ser tentada primeiro [13].

O sildenafil tem sido efetivamente usado no tratamento da disfunção erétil em pacientes em hemodiálise e diálise peritoneal e é frequentemente usado para causas psicológicas, vasculares ou neurogênicas [14-17]. O sildenafil é um inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), que inativa o monofosfato de guanosina cíclico (GMP). Desde seu lançamento em março de 1998, tornou-se a droga de escolha para a maioria dos homens com disfunção erétil. Quando a estimulação sexual libera óxido nítrico (NO) no músculo liso peniano, a inibição da PDE5 pelo sildenafil causa uma elevação acentuada das concentrações cíclicas de GMP na glande do pênis, corpo cavernoso e corpo esponjoso, resultando em maior relaxamento do músculo liso e melhor ereção . O sildenafil não tem efeito no pênis na ausência de estimulação sexual quando as concentrações de NO e GMP cíclico são baixas [18]. Sildenafil tem pouco efeito sobre a libido. Entre mais de 3 700 homens com uma média de 6 meses de exposição ao sildenafil, a maioria dos eventos adversos foram leves a moderados e autolimitados em duração [19]. Entre os homens que tomaram 25-100 mg de sildenafil, 16% relataram dor de cabeça, 10% rubor, 7% dispepsia, 4% congestão nasal e 3% visão anormal (descrita como um tom de cor leve e transitório ou aumento da sensibilidade à luz). Essas taxas foram duas vezes maiores entre os homens que tomaram 100 mg de sildenafil do que entre os homens que tomaram doses mais baixas. O efeito visual provavelmente está relacionado à inibição da fosfodiesterase tipo 6 na retina. Nenhuma deficiência visual crônica foi relatada, e a incidência de efeitos colaterais visuais foi semelhante em homens diabéticos e não diabéticos [20]. No entanto, devido à curta duração dos ensaios clínicos e à dificuldade em detectar alterações sutis na retina, a segurança a longo prazo do tratamento com sildenafil ainda é desconhecida. Em homens com doenças da retina, uma consulta oftalmológica pode ser necessária antes do início do tratamento com sildenafil. Os eventos cardiovasculares adversos (congestão nasal, dor de cabeça e rubor) são leves e transitórios na maioria dos homens. A taxa de eventos cardiovasculares graves (angina e doença arterial coronariana) é baixa. O sildenafil é bem absorvido durante o jejum e as concentrações plasmáticas são máximas em 30-120 min (média, 60 min). É eliminado predominantemente por metabolismo hepático e a meia-vida terminal é de aproximadamente 4 h. A dose inicial recomendada é de 50 mg tomada 1 hora antes da atividade sexual. A frequência máxima recomendada é uma vez por dia. Com base na eficácia e nos efeitos colaterais, a dose pode ser aumentada para 100 mg ou diminuída para 25 mg [18]. O uso concomitante de sildenafil e nitratos em qualquer forma, regular ou intermitente, é contraindicado. A administração de testosterona a homens urêmicos geralmente não restaura a libido ou a potência, apesar da testosterona sérica normalizada.

Um dispositivo de tumescência a vácuo pode ser eficaz na restauração da potência em homens impotentes urêmicos que não respondem à terapia médica. A administração de zinco também é uma opção terapêutica razoável em homens urêmicos.

5 Função reprodutiva em pacientes transplantados renais

O transplante renal é a melhor e mais eficaz opção que pode ser oferecida ao paciente com lesão renal grave para restabelecer sua saúde e oferecer a possibilidade de recuperar suas funções sexuais e reprodutivas.

A fertilidade, avaliada pela contagem de espermatozoides, melhora em metade dos pacientes transplantados. O perfil hormonal sexual tende a normalizar [21].

Os fatores que podem causar certas dificuldades na recuperação das funções sexuais e reprodutivas nesse tipo de paciente incluem uso prolongado de diálise peritoneal, níveis séricos elevados de FSH antes do transplante e função deficiente do enxerto [22]

Uma certa melhora foi relatada na qualidade do sêmen nos três principais parâmetros (número, morfologia e motilidade dos espermatozóides) em pacientes após transplante renal [22].

Geralmente, os medicamentos imunossupressores comumente usados ​​em pacientes com transplantes renais não foram associados a efeitos adversos na espermatogênese do paciente ou a efeitos teratogênicos em sua prole [23]. No entanto, vários estudos realizados para avaliar os efeitos de esquemas imunossupressores sugerem que alguns desses agentes são potencialmente gonadotóxicos, pois afetam a função testicular e diminuem a fertilidade. A ciclosporina (CSA) é um importante agente terapêutico e um componente comum em vários esquemas imunossupressores usados ​​em receptores de transplantes renais [23, 24]. Alguns estudos sugerem que o CSA é uma droga potencialmente gonadotóxica: produziu efeitos adversos na capacidade reprodutiva em modelos experimentais e em humanos. Em certas espécies animais, como os ratos da linhagem Sprague-Dawley, Seethalakshmi et al. [25] mostraram que a administração de CSA induz uma síntese intratesticular deficiente de andrógenos e uma redução na espermatogênese, embora essa redução tenha sido reversível após a administração de gonadotrofinas exógenas. Também foi possível observar o efeito adverso da CSA por meio de biópsias testiculares realizadas em cães [26] e ratos [27] tratados com CSA por curtos períodos, onde foram observadas alterações acentuadas na espermatogênese. CSA pode prejudicar a biossíntese de testosterona através de danos diretos às células de Leydig e células germinativas, e um comprometimento direto do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal foi sugerido.

A análise de esperma auxiliada por computador em receptores de transplante renal inférteis mostrou que tanto a concentração de esperma quanto a velocidade em linha reta (VSL) foram inversamente correlacionadas com os níveis mínimos de ciclosporina no sangue total. A estabilização do sangue total da ciclosporina por nivelamento dentro do nível terapêutico alvo pode melhorar o potencial de fertilidade em receptores de transplante renal. A duração da hemodiálise antes do transplante também é importante nesse sentido. O tempo gasto em hemodiálise é inversamente correlacionado com a porcentagem de espermatozóides móveis e a amplitude de deslocamento lateral da cabeça [28].

A azatioprina (AZA), outra droga frequentemente combinada com CSA, é considerada genotóxica [29]. No entanto, poucos estudos analisaram os efeitos do AZA na função reprodutiva de humanos. Vários estudos sugerem que a prednisona pode não estar envolvida no dano às células espermáticas [29].

Kaczmarek et ai. [30] descobriram que os receptores de transplante cardíaco tratados com sirolimus tinham níveis significativamente mais baixos de testosterona livre e níveis significativamente mais altos de hormônios gonadotróficos, LH e FSH em comparação com o grupo de imunossupressão baseado em inibidor de calcineurina.

Não há incidência aumentada de malformações neonatais em gestações de receptores de transplante [21]. No entanto, há alguma preocupação com a infertilidade associada ao Ganciclovir, que é usado para o tratamento da infecção por citomegalovírus em pacientes transplantados [31].

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6 Função sexual em pacientes transplantados renais

Todos os receptores de transplante renal sofreram de uremia. Frequentemente, eles passam uma quantidade significativa de tempo em diálise e muitas vezes têm outras comorbidades, incluindo hipertensão e diabetes. Embora um transplante bem-sucedido possa melhorar a função erétil e devolver a libido, em muitos casos, algum grau de disfunção sexual pode persistir.

A hipertensão é comum entre os pacientes transplantados; A CSA pode exacerbar a pressão arterial elevada preexistente e também induzir hipertensão em pacientes que apresentavam pressão arterial normal antes do transplante renal.

Medicamentos anti-hipertensivos têm efeitos negativos nas funções sexuais masculinas, incluindo efeitos na libido e ereção [32]. Os medicamentos implicados na DE incluem betabloqueadores (propranolol e labetalol), alfabloqueadores (prazosina), simpaticolíticos (clonidina), vasodilatadores (hidralazina) e diuréticos (tiazidas e espironolactona).

Outros medicamentos que também podem desempenhar um papel na disfunção erétil em pacientes transplantados são os inibidores da HMG-CoA redutase (lovastatina e sinvastatina), antidepressivos (inibidores da recaptação de serotonina, tricíclicos e inibidores da monoamina oxidase) e antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina e famotidina) .

O cetoconazol, que é usado em alguns centros de transplante para aumentar os níveis de ciclosporina e reduzir os custos dos inibidores de calcineurina, pode causar DE devido à sua ação antiandrogênica.

Fatores adicionais, como tabagismo e ingestão de álcool, podem explicar a falha da função sexual masculina em melhorar após o transplante.

O tabagismo pode induzir vasoconstrição e vazamento venoso peniano devido ao seu efeito contrátil no músculo liso cavernoso [33]. O álcool em pequenas quantidades melhora a ereção e aumenta a libido devido ao seu efeito vasodilatador e à supressão da ansiedade; no entanto, grandes quantidades podem causar sedação central, diminuição da libido e disfunção erétil transitória. O alcoolismo crônico pode causar hipogonadismo e polineuropatia, que podem afetar a função do nervo peniano [34].

A neuropatia autonômica pode prejudicar a função erétil, e a interrupção de ambas as artérias hipogástricas pode ocasionalmente prejudicar o suprimento vascular.

7 Manejo da DE em pacientes com transplante renal

Pacientes do sexo masculino devem ser questionados sobre sua função sexual e encaminhados para avaliação urológica quando necessário. Historicamente, os andrógenos foram apontados como melhorando a função sexual masculina. Hoje, tratamentos mais eficazes estão disponíveis e a terapia com testosterona deve ser desencorajada em homens nos quais a DE não está associada ao hipogonadismo [18]. Não há contraindicação específica para o uso de sildenafil em pacientes transplantados, desde que sejam tomadas as precauções padrão em relação à doença arterial coronariana concomitante. A atividade sexual foi considerada um provável contribuinte para o infarto do miocárdio em apenas 0,9 por cento de 858 homens em um estudo [35]. Portanto, o aumento absoluto do risco causado pela atividade sexual é baixo (1 chance em um milhão para um homem saudável). De acordo com dados do National Center for Health Statistics e do Framingham Heart Study, a taxa de morte por infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral para homens na faixa etária em que a disfunção erétil é comum é de aproximadamente 170 por um milhão de homens por semana. Portanto, parece que a terapia com sildenafil é segura para a maioria dos homens. No entanto, dado que a maioria dos homens que morreram tinha doença cardiovascular subjacente, o estado cardiovascular deve ser cuidadosamente avaliado antes do tratamento. A combinação de nitratos e sildenafil resultou em hipotensão grave e 16 mortes nos EUA. Portanto, a terapia com nitrato é uma contra-indicação absoluta à terapia com sildenafil [18].

A administração transuretral de alprostadil (uma forma sintética de prostaglandina E1) ou injeção intracavernosa resultando em uma ereção suficiente para a relação sexual tem sido usada com sucesso. A terapia intracavernosa mais eficaz utilizada é uma mistura de três drogas contendo papaverina, fentolamina e alprostadil (Trimix, WedgewoodPharmacy, Swedesboro, NJ, EUA). A dose usual de solução trimix varia de 0,1 mL a 0,5 mL. A taxa de resposta a esta solução é tão alta quanto 90 por cento [36].

A maioria dos homens com rins funcionais pode esperar um retorno da atividade sexual comparável ao nível pré-doença. No entanto, o comprometimento sexual pode persistir em alguns pacientes após o transplante, enfatizando a necessidade de avaliação adicional neste grupo de pacientes.

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