A ciência finalmente decifrou o código da imortalidade

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Abstrato

As memórias imunológicas adaptativas inatas inespecíficas e antígeno-específicas são adaptações evolutivas vitais que conferem proteção duradoura contra uma ampla gama de patógenos. A memória adaptativa é estabelecida pela memória dos linfócitos T e B após o reconhecimento de um antígeno. Por outro lado, a memória imune inata, também chamada de imunidade treinada, é impressa em células inatas, como macrófagos e células natural killer, por meio de reprogramação epigenética e metabólica. No entanto, esses mecanismos de geração e manutenção de memória são comprometidos à medida que os organismos envelhecem. Quase todos os tipos de células imunes, tanto células maduras quanto seus progenitores, passam por mudanças relacionadas à idade em relação a números e funções. O envelhecimento do sistema imunológico torna os idosos altamente suscetíveis a infecções e incapazes de montar uma resposta imune adequada após a vacinação. Além do aumento da carga infecciosa, os idosos também apresentam riscos aumentados de doenças metabólicas e neurodegenerativas, que possuem um componente imunológico. Esta revisão discute como a função imune, particularmente o estabelecimento e manutenção da memória imunológica inata e adaptativa, regula e é regulada pela epigenética, processos metabólicos, microbiota intestinal e sistema nervoso central ao longo da vida, com foco na velhice. Explicamos em profundidade como a epigenética e o metabolismo celular afetam a função das células imunes e contribuem ou resistem ao processo de envelhecimento.benefícios do cistacheA microbiota está intimamente ligada ao sistema imunológico do hospedeiro humano e, portanto, desempenha um papel importante na memória imunológica durante a homeostase e o envelhecimento. O cérebro, que não é um órgão imune isolado apesar da opinião anterior, interage com as células imunes periféricas, e o envelhecimento de ambos os sistemas influencia a saúde um do outro. Com tudo isso em mente, pretendemos apresentar uma visão abrangente do envelhecimento do sistema imunológico e suas consequências, principalmente em termos de memória imunológica. A revisão também detalha os mecanismos de intervenções antienvelhecimento promissoras e destaca alguns, a saber, restrição calórica, exercício físico, metformina e resveratrol, que afetam várias facetas do processo de envelhecimento, incluindo a regulação da memória imune inata e adaptativa. Propomos que entender o envelhecimento como um fenômeno complexo, com o sistema imunológico no papel central interagindo com todos os outros tecidos e sistemas, permitiria estratégias antienvelhecimento mais eficazes.

Palavras-chaveMemória imunológica.Imunossenescência.Envelhecimento.Imunidade treinada.Metabolismo.Microbiota

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introdução

Os seres humanos, como todos os organismos, inevitavelmente envelhecem e morrem. Mesmo que a ciência acabasse decifrando o código da imortalidade, isso não acabaria com a necessidade de entender os mecanismos do envelhecimento e os esforços para retardá-lo ou revertê-lo. Se alguma coisa, será ainda mais crítico manter a saúde de todas as células e órgãos ao longo de uma vida longa. Enfrentar o envelhecimento é sempre um esforço que vale a pena para melhorar a qualidade de vida das populações de meia-idade e idosos, especialmente porque a população humana com mais de 60 anos deverá atingir dois bilhões até 2050 [1]. As doenças infecciosas dos idosos, especialmente em países de baixa renda, representam um ônus social e econômico significativo. O sistema imunológico sofre inúmeras alterações à medida que os seres humanos envelhecem, deixando os indivíduos mais velhos mais propensos a doenças [2].Extrato de Cistanche Anti RadiaçãoAs desregulações relacionadas à idade no sistema imunológico são coletivamente referidas como "imunosenescência" e incluem o acúmulo de danos nos tecidos, uma inflamação sistêmica crônica de baixo grau denominada "inflamação", "função celular imunológica prejudicada, resposta inadequada à vacinação e maior vulnerabilidade a infecções [3].

A importância da memória imunológica talvez nunca tenha sido mais evidente do que durante a pandemia de doença por coronavírus 2019 (COVID-19), que afetou desproporcionalmente a população idosa devido à função alterada de seu sistema imunológico [4]. Graças ao excelente esforço colaborativo de governos e cientistas, 7 vacinas que geram resposta imune eficaz e proteção contra a síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) foram autorizadas para uso emergencial pela Organização Mundial da Saúde (OMS) -autoridades reconhecidas a partir de junho de 2021, e muitas outras estão em uso com autorizações de agências reguladoras nacionais[5]. Devido à maior vulnerabilidade dos idosos, eles são o grupo prioritário nos lançamentos de vacinação contra a COVID{11}}.

Além das morbidades causadas pela infecção, os idosos também apresentam maior incidência de doenças metabólicas como diabetes tipo 2 e obesidade [6], e doenças neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson [7]. No entanto, o desenvolvimento dessas condições relacionadas à idade não está separado de sua imunidade ao envelhecimento. Todos os sistemas e órgãos trocam sinais e são influenciados pelo sistema imunológico. A combinação de todos os insights acumulados de diferentes linhas de pesquisa é fundamental para a elaboração de uma visão abrangente do envelhecimento.

Nesta revisão com foco na memória imunológica, primeiro descrevemos como a memória é desenvolvida e mantida. Em seguida, nos aprofundamos nos mecanismos metabólicos e epigenéticos, seus papéis na memória imunológica, como eles mudam com a idade e as implicações para patologias relacionadas à idade. Como dois exemplos dos impactos de longo alcance de um sistema imunológico envelhecido, destacamos a interação da memória imunológica com a microbiota intestinal e o cérebro. Finalizamos a revisão apresentando as atuais estratégias preventivas e terapêuticas contra o envelhecimento, abordando os pontos de vista alternativos da modulação epigenética, intervenção metabólica, reconstituição da microbiota e neuroproteção.

Memória imune adaptativa

As infecções têm sido uma das principais forças seletivas ao longo da evolução, de modo que a memória imunológica evoluiu para garantir a sobrevivência quando um organismo é exposto a um patógeno que encontrou antes [8]. Até a descoberta da memória imune inata não específica na última década, a memória antígeno-específica estabelecida pelos linfócitos T e B recebia todo o crédito pela proteção de longo prazo contra patógenos.

Células T: Tropas de Imunidade Derivadas do Timo

A memória imunológica contra infecções e tumores requer a intervenção de células T. As células T podem reconhecer antígenos próprios e não próprios por meio de seus receptores de células T (TCRs) e montar autotolerância ou memória imunológica. Diferentes subconjuntos de células T incluem células T virgens que reconhecem novos antígenos e células T de memória que são formadas após a exposição anterior ao antígeno e garantem imunidade duradoura.

Desenvolvimento de células T

As células T são derivadas das células-tronco hematopoiéticas (HSCs) na medula óssea, mas amadurecem no timo. A maioria das células T maduras reside nos tecidos linfoides, mas estão presentes em todo o corpo. Depois que os progenitores linfoides migram da medula óssea para o timo, ocorre o rearranjo do gene TCR e são geradas células CD4 mais CD8 mais duplamente positivas expressando ambos os co-receptores. Em seguida, essas células sofrem seleção positiva com base nas interações TCR-antígeno e se diferenciam em células T CD4t positivas simples ingênuas ou células T citotóxicas CD8t, que são liberadas na periferia [9].

A maior parte do nosso conhecimento sobre o desenvolvimento de células T se origina de estudos com camundongos. No entanto, existem diferenças substanciais entre camundongos e humanos. Por exemplo, embora o pool de células T virgens periféricas seja quase exclusivamente fornecido pelo timo em camundongos, os humanos o sustentam principalmente pela divisão celular periférica [10].

Quando uma célula naive reconhece um antígeno apresentado por células apresentadoras de antígeno (APCs), como células dendríticas (DCs) e macrófagos, elas proliferam e se desenvolvem em células efetoras que podem limpar a fonte do antígeno, provavelmente um patógeno. Uma pequena porção dessas células efetoras mais tarde se tornam células de memória para estabelecer imunidade de longo prazo que pode durar várias décadas, enquanto o restante morre por apoptose [11]. No início da vida, antes da exposição a muitos antígenos, as células T virgens constituem a maior parte do pool de células T[12]. Enquanto isso, as células T reguladoras (Treg) são críticas para o desenvolvimento de tolerância a antígenos inócuos no ambiente [13].

Cerca de 5 por cento de todas as células T CD4 mais adultas são Tregs que são capazes de suprimir a resposta imune [12]. As Tregs são produzidas no timo, mas também podem derivar de células T naive periféricas, adquirindo a expressão Forkhead Box P3 (FOXP3) em resposta a estímulos ambientais [13]. Recentemente, as Tregs demonstraram adquirir características de memória, principalmente contra autoantígenos, para prevenir inflamação indesejada [14].

As células T de memória são divididas em três subtipos que são memória central (TCM), memória efetora (TEM) e memória de células-tronco (TSCM). Comparados aos TEMs, os TCMs têm maior capacidade de proliferação e estão mais próximos das células T virgens nos perfis de expressão gênica [15]. Os TEMs podem desempenhar funções efetoras, como a produção de citocinas. As TSCMs são um tipo de célula semelhante a células-tronco, menos diferenciadas, com alta capacidade de autorrenovação e a capacidade de se diferenciar em células T efetoras, TEMs ou TCMs [16]. Após a estimulação do TCR, eles são capazes de secretar interferon-gama(IFN-y) e interleucina 2(IL-2). Os TSCMs multipotentes e duradouros podem ajudar a proteger o organismo contra infecções mais tarde na vida, quando a produção tímica é baixa.

Embora 90-95 por cento das células T efetoras morram após a resolução de uma infecção, uma população de células efetoras terminalmente diferenciadas recuperando o marcador de células T virgens CD45RA, denominadas células TEMRA, permanecem em circulação. Essas células senescentes têm defeitos na expressão e proliferação da telomerase; no entanto, são capazes de produção de citocinas e citotoxicidade, ao contrário das células esgotadas [17].

Em muitos tecidos, como pulmões, intestinos e baço, os TEMs são o tipo de célula T predominante [18,19]. Além disso, populações discretas de células T de memória residentes em tecido (TRM) são identificadas com expressão aumentada de marcadores de adesão e receptores de homing, menor capacidade proliferativa e maior capacidade de produção de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias [20]. Eles podem reagir rapidamente à lesão ou infecção do tecido, ao mesmo tempo em que restringem o dano inflamatório. O estabelecimento de TRMs é uma abordagem promissora a ser considerada no projeto de vacinas, aumentando e prolongando a proteção mediada por vacinas [21-24].

Efeitos do envelhecimento em TCells

A dinâmica de diferenciação de linhagem de HSCs na medula óssea é alterada com a idade. Eles se inclinam para a diferenciação mielóide, levando a um menor número de células linfóides nos idosos [25]. As HSCs também acumulam danos no DNA ao longo da vida e se diferenciam em leucócitos com resposta crônica ao dano ao DNA [26].cistanche herbaIsso desencadeia a senescência celular, que contribui para a inflamação crônica, induzindo um fenótipo secretor associado à senescência (SASP), impactando os tipos de células imunes e não imunes vizinhas. Outra maneira pela qual o dano ao DNA pode contribuir para a inflamação é a ativação de subunidades catalíticas de proteína quinase dependente de DNA (DNA-PKcs) que podem promover a atividade de NFkB e inflamassoma [27,28].

A involução do timo é uma das mudanças críticas dependentes da idade no sistema imunológico [29]. É um fenômeno evolutivamente conservado em todos os vertebrados, começando antes da puberdade, onde a massa total, volume e conteúdo celular do timo diminuem [30]. A atividade tímica não cessa completamente, pelo menos até a sexta década de vida, mas a timopoiese diminui notavelmente com a idade [31,32]. As células epiteliais do timo perdem gradualmente a capacidade de produzir IL-7, que é crucial para apoiar a timopoiese[33,34]. A baixa produção tímica em idosos está associada a maior vulnerabilidade a infecções [35]. Em um adulto jovem, o timo fornece cerca de 16% do pool de células T virgens, o restante deriva da proliferação periférica[36]. esse número cai abaixo de 1%, fazendo com que eles dependam inteiramente da proliferação de células T ingênuas existentes.

Cistanche pode anti-envelhecimento

O declínio no número de células T virgens e o acúmulo de células terminalmente diferenciadas são duas das características do envelhecimento das células T [36]. Os pools de células CD4 plus e CD8 plus virgens, embora mais acentuadamente para células T CD8 plus, contraem-se nos idosos. A manutenção de células T virgens através da proliferação periférica é mais bem-sucedida para células T CD4 mais, mas células T CD8 mais são amplamente perdidas. Curiosamente, embora este seja principalmente o caso de citomegalovírus (CMV) mais indivíduos em mulheres, é observado em homens, independentemente do status de CMV [37]. Além disso, indivíduos CMV mais de ambos os sexos têm uma proporção maior de células T senescentes diferenciadas tardiamente do que indivíduos CMV.

A infecção crônica por CMV afeta a maioria dos adultos, com uma taxa de soroprevalência global de 83% [38]. Embora geralmente não cause sintomas ativos e não seja reconhecido, a presença do CMV molda significativamente os compartimentos das células T e acelera a imunossenescência. A acumulação de tipos de células T terminalmente diferenciadas, como TEMs e TEMRAs, ocorre mais rapidamente no CMV e nos indivíduos ao longo da vida [39]. A expansão de células CD8 mais TEMRA está relacionada à produção prejudicada de anticorpos após a vacinação contra influenza em idosos [40].crescimento do pênis cistancheA infecção latente por CMV também está associada a uma resposta inadequada de células T CD4+T contra antígenos de influenza [41]. Além disso, a positividade do CMV está associada a um maior risco de mortalidade por todas as causas [42]. É importante notar que o CMV mais adultos jovens apresentaram respostas de anticorpos mais altas à vacinação contra influenza, em comparação com indivíduos jovens de CMV [43]. determinado limiar e causa prejuízos funcionais.

Não apenas os números, mas também a diversidade de receptores de células T virgens estão comprometidas em organismos envelhecidos. As células T virgens de um adulto jovem carregam cerca de 100 milhões de sequências de TCR diferentes; no entanto, essa diversidade de repertório é reduzida em até dez vezes nos idosos [44]. Além disso, as células T de memória sofrem um estreitamento dos repertórios de TCR [45], e a capacidade proliferativa das células T senescentes após o envolvimento do TCR é defeituosa [46]. As células CD8+ ativadas de indivíduos idosos também produzem níveis mais baixos de citotoxinas, como granzima B e perforina [47]. Por outro lado, CD4 mais células T virgens de idosos parecem manter sua diferenciação e subsequente capacidade de produção de citocinas [48].

Por fim, a diferenciação de células não-Treg em Tregs e a proliferação de Tregs existentes podem manter os pools de Tregs ao longo da vida, apesar da redução da produção tímica com o envelhecimento. No entanto, o equilíbrio entre os subconjuntos de células T é alterado: como em outros tipos de células T, o subconjunto ingênuo diminui com a idade, enquanto as Tregs de memória aumentam [49].

Células B: Batalhadores nascidos em medula óssea

As células B são uma parte vital da memória imune adaptativa. Eles têm várias funções imunológicas, incluindo produção de anticorpos e citocinas, apresentação de antígenos e regulação das respostas das células T [50]. A maioria das vacinas visa e depende principalmente da ativação de células B induzindo plasma de vida longa e proliferação de células B de memória [51]. No entanto, o envelhecimento afeta drasticamente a capacidade funcional dos subconjuntos de células B existentes, o que é evidente pela suscetibilidade a doenças e más respostas às vacinas [52].

Desenvolvimento de células B

As células B surgem continuamente das células-tronco hematopoiéticas (HSCs) e se desenvolvem na medula óssea (BM)[53]. As HSCs geram progenitores multipotentes que eventualmente divergem em progenitores linfoides comuns (CLPs). Certas pistas ambientais, fatores de transcrição (TFs), citocinas e quimiocinas levam os CLPs a se diferenciarem na linhagem de células B. Após a diferenciação, as células sofrem um rearranjo nas regiões variáveis ​​dos genes da imunoglobulina (Ig) e começam a expressar receptores de células B (BCRs) e receptores IL-7 (IL-7R)[54]. Cada célula B tem um BCR único com uma especificidade diferente para antígenos.

As células B que terminam seu processo de desenvolvimento na medula óssea são chamadas de células B de transição (TR). Eles formam 4% de todos os linfócitos B em indivíduos saudáveis ​​[55] e são encontrados em vários lugares, incluindo medula óssea, sangue periférico e tecidos linfoides secundários. As células B de transição tornam-se células da zona marginal (MZ) ou células foliculares maduras (FO) parcialmente com base na força de sua sinalização BCR. As células com sinalização mais robusta tendem a se desenvolver em tipos foliculares, enquanto a sinalização mais fraca as leva a serem células MZ [56]. As células FO B têm um amplo repertório de imunoglobulinas e estão localizadas nos folículos próximos às zonas de células T [57]. Portanto, eles são adequados para obter ajuda de células T e se tornarem células plasmáticas de vida curta. Por outro lado, as células MZB podem ser ativadas mais facilmente do que as células FO B, o que lhes permite produzir rapidamente imunoglobulina M (IgM) ou induzir a mudança de classe sem a ajuda das células T [58].

O terceiro subconjunto de células B virgens são as células B-1, que são consideradas parte do sistema imunológico inato [59,60].benefícios da salsa cistacheAlém dos outros subconjuntos de células B desenvolvidos na medula óssea, as células B-1 B originam-se de um progenitor distinto na medula óssea fetal [61]. São encontrados principalmente nas cavidades peritoneal e pleural; entretanto, números baixos também podem estar localizados em órgãos linfoides secundários. Durante uma infecção, eles agem produzindo anticorpos inespecíficos que são cruciais para a defesa precoce [62, 63].

O avanço da idade altera todo o curso do desenvolvimento das células B, a abundância de subconjuntos distintos de células B e sua função. Além disso, um subconjunto de células B emergentes com o aumento da idade influencia as respostas imunes em idosos.

Efeitos do envelhecimento no desenvolvimento de células B

O desenvolvimento de células B e a influência da idade avançada nesse processo são amplamente estudados em camundongos. Em primeiro lugar, a capacidade de diferenciação de HSCs de longo prazo (LT-HSCs) reduz com a idade avançada [64]. Os genes que conduzem a diferenciação e a função das células linfóides são regulados negativamente nas LT-HSCs, enquanto os genes que mediam o desenvolvimento das células mielóides são regulados positivamente. Números e porcentagens de progenitores de linhagem de células B iniciais diminuem à medida que os camundongos C57BL/6 envelhecem [65]. Além disso, essas populações apresentam responsividade I-7 diminuída, indicando uma linfopoiese B prejudicada.

Após a diferenciação do progenitor, o desenvolvimento de células B na medula óssea também é influenciado pelo envelhecimento. Em diferentes grupos de camundongos velhos, foi observada uma diminuição severa com mais de 80 por cento de perda de células pré-B e 50 por cento de perda de células pró-B, ou uma diminuição moderada com 20-80 por cento de perda de células pré-B. [66]. TFs que regulam o desenvolvimento de células B são alterados pela idade, influenciando a abundância de células B em desenvolvimento [66-68]. Entre eles, o gene E2A codifica duas proteínas, E47 e E12. A transcrição e a capacidade de ligação ao DNA de E47 mostraram diminuir em camundongos idosos [66]. Como E47 é um TF vital no desenvolvimento de células B durante o estágio de pró-para pré-células B[69], números mais baixos de células pré e pró-B em camundongos velhos podem ser parcialmente explicados pela diminuição da função e expressão de E47. PAX5 é outro TF que regula o desenvolvimento precoce de células B que é menor em idosos [70]. Por fim, a expressão e a diversidade do BCR são alteradas com o envelhecimento [71, 72], embora um estudo tenha sugerido que as mudanças não eram evidentes até os 70 anos de idade [73].

O surgimento de células B associadas à idade

Em 2011, um novo subconjunto de células B foi descrito em camundongos idosos [74,75]. Essa população de células B maduras é denominada células B associadas à idade (ABCs), uma vez que se acumula progressivamente com o aumento da idade. As origens do ABC não são exatamente conhecidas; no entanto, acredita-se que células FO, MZ e B-1 diferenciadas contribuam para o conjunto heterogêneo de ABC[76]. Embora estudos definam ABCs usando marcadores diferentes, eles concordam que ABCs são células B maduras com características de memória. Ao contrário dos outros subtipos de células B, os ABCs expressam o fator de transcrição T-bet e uma combinação única de marcadores de superfície [77]. Portanto, seus requisitos de ativação, funções e condições de sobrevivência são notavelmente diferentes. O envolvimento de BCR induz a proliferação de células B FO e MZ, enquanto a sinalização do receptor Toll-like 9 (TLR9) ou TLR7 com ou sem ligação BCR impulsiona a proliferação em ABCs [76]. Estudos in vitro mostraram que a estimulação de TLR leva à produção de IL-10e IFNy a partir de ABCs, e um estudo in vivo relatou que eles também produzem fator de necrose tumoral alfa (TNF)[78].

ABCs estão envolvidos em respostas imunes protetoras e autorreativas, embora seu papel protetor pareça escasso. Além disso, eles estão ligados a doenças autoinflamatórias e autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide [75, 79,80], tornando o ABC uma razão subjacente potencial para o aumento da incidência de doenças autoimunes em idosos.

Os ABCs contribuem para as disfunções imunológicas observadas durante o processo de envelhecimento. Por exemplo, o TNF produzido por ABCs tem efeitos diretos e indiretos no número de células pró-B: ABCs induzem diretamente a apoptose de células pró-B e levam à sua perda alterando o microambiente da medula óssea [78]. Além disso, o aumento da abundância de ABCs foi significativamente correlacionado com a perda de precursores de células B na medula óssea de camundongos idosos.

ABCs expressam complexo principal de histocompatibilidade II (MHC-II), CD80 e CD86 consideravelmente alto em comparação com células FO B; portanto, são melhores indutores de ativação de células T e apresentação de antígenos [81]. No entanto, o mesmo estudo associou essas propriedades de ABCs com doenças autoimunes em uma cepa de camundongos com tendência autoimune. Além disso, considerando que eles tornam o ambiente da medula óssea mais inflamatório através da produção de TNF e produzem robustamente IL-6 e IFNy no engajamento de TLR7 e TLR9 [74, 78], é plausível propor que os ABCs contribuam para a inflamação. Por fim, um estudo relatou que a resposta humoral depende mais da sinalização TLR e menos da ajuda de células T CD4 mais devido à diminuição das células FO B e aumento do ABC em camundongos idosos [82]. Isso acabou resultando em produção prejudicada de IgG e células plasmáticas de vida longa.

Abundância e Funções das Células B em Idosos

Vários estudos relataram uma diminuição de subconjuntos de células B maduras em humanos com o envelhecimento, embora a extensão dessas mudanças varie dependendo dos subconjuntos, abordagens experimentais e coortes de pessoas [53,83,84]. Por exemplo, Muggen et al. relataram que os números e a abundância relativa de vários subconjuntos de células B, incluindo células B de transição, células de memória e plasmablastos, reduziram com o envelhecimento, particularmente em indivíduos com mais de 70 anos [73]. As porcentagens de células B do plasma e da memória na circulação e na medula óssea diminuem, enquanto as células B virgens e imaturas permanecem relativamente estáveis ​​em pessoas idosas [85]. A abundância de células B-1, juntamente com sua capacidade de produzir IgM, diminui com a idade [63]. Um estudo encontrou células B de memória comutada significativamente baixas, mas altas células B de memória ingênuas e duplamente negativas em pessoas com mais de 65 anos de idade em comparação com adultos mais jovens [86]. Os autores concluíram que as células B de memória duplamente negativas ou chamadas de esgotamento tardio expressam marcadores de senescência e estão associadas a respostas imunes fracas contra a vacina contra a gripe. É importante notar que as células B de memória comutada desempenham um papel na produção de anticorpos após a reinfecção, gerando uma resposta rápida em comparação com as células B virgens [84]; portanto, uma menor abundância de células B de memória comutada é outra evidência de resposta imune humoral prejudicada em idosos.

Não apenas os números, mas também as funções das células B são diminuídas com o envelhecimento. Respostas pobres de anticorpos em idosos após a vacinação contra influenza são devido à baixa capacidade de ligação e neutralização de anticorpos, recombinação de troca de classe diminuída, hipermutações das regiões variáveis ​​​​do anticorpo e uma maior abundância de células B inflamatórias [87,88]. Além disso, a produção de anticorpos antígeno-específicos diminui com a idade, enquanto os anticorpos auto-reativos tornam-se mais abundantes, tornando os idosos mais suscetíveis ao desenvolvimento de doenças autoimunes [89]. Todos esses defeitos na resposta imune humoral levam ao aumento da suscetibilidade a doenças e à redução da eficiência das vacinas [90].

Imunidade treinada: uma memória imune inata de fato

Embora a memória imunológica tenha sido atribuída apenas ao sistema imunológico adaptativo por muito tempo, evidências crescentes mostram consistentemente a existência de características semelhantes à memória em células imunes inatas [91-94]. Certas infecções, vacinas ou moléculas podem reprogramar tipos de células imunes inatas para exibir maior capacidade de resposta contra um insulto secundário. Esse fenômeno é denominado imunidade treinada e é mediado por extensas alterações epigenéticas e metabólicas.

Nos últimos dois anos, células imunes inatas, incluindo monócitos [95], células natural killer (NK) [96], células linfoides inatas (ILCs)[97], DCs[98] e neutrófilos [99], foram relataram exibir resposta imune treinada. Como as células imunes inatas só podem reconhecer padrões microbianos por meio de seus receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), sua resposta semelhante à memória não é específica para patógenos, mas pode funcionar contra uma ampla gama de antígenos. Até agora, vacinas, como a vacina contra tuberculose Bacillus-Calmette Guérin (BCG)[100], sarampo [101] e vacina oral contra poliomielite [102]; micróbios/padrões microbianos, por exemplo, -glucano [91], Candida albicans; lipoproteína de baixa densidade oxidada (oxLDL)[103]; e metabólitos como fumarato [104] foram relatados para induzir proteção heteróloga por meio de imunidade treinada.

Estudos epidemiológicos relatando diminuição da mortalidade por todas as causas após certas vacinas sugeriram a existência de uma memória imune inata [105]. A existência de imunidade treinada foi descrita pela primeira vez em monócitos com um modelo in vitro e in vivo em camundongos, onde C.albicans e -glucano induziram produções aumentadas de citocinas após a segunda estimulação microbiana [91]. Em paralelo, foi relatado que a vacinação com BCG induz maior produção de TNF e IL-1 contra patógenos não relacionados, mesmo 3 meses após a vacinação [100]. Outras pesquisas demonstraram que a imunidade treinada pode persistir por até 1 ano e possivelmente até mais [106]. Considerando que os monócitos têm uma meia-vida de cerca de 1-2 dias na circulação [107], a programação das células progenitoras pode estar envolvida na manutenção do fenótipo tipo memória. De fato, a administração de -glucana leva à expansão de progenitores da linhagem mielóide na medula óssea de camundongos [108]. O aumento da mielopoiese está associado à sinalização de IL-1 e do fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), além de alterações no metabolismo da glicose e do colesterol. Outro estudo com camundongos demonstrou aumento da mielopoiese após a vacinação com BCG, que está associada a maior proteção contra a infecção por M.tuberculosis [109]. Esses achados estão de acordo com um estudo recente em humanos, mostrando que a vacinação com BCG leva à regulação positiva de genes de linhagem mielóide e granulocítica em HSCs [110].

Imunidade treinada em idosos

A inflamação crônica de baixo grau que ocorre em idosos está associada a respostas imunes inatas e adaptativas ruins [111]. Koken et al. relataram recentemente que a vacinação com BCG reduz a inflamação sistêmica, e uma menor abundância de proteínas inflamatórias circulantes na linha de base está correlacionada com a resposta imune treinada 3 meses após a vacinação em homens[12]. Portanto, a vacinação com BCG pode aliviar a inflamação enquanto fornece proteção não específica por meio de indução de imunidade treinada em idosos. Por outro lado, uma vez que a capacidade de diferenciação celular das HSCs na medula óssea muda e é desviada para a mielopoiese com o envelhecimento, a indução de imunidade treinada pode levar a resultados desfavoráveis ​​ao expandir ainda mais a produção de células mieloides em pessoas mais velhas.

No entanto, um ensaio clínico duplo-cego controlado por placebo demonstrou que a imunidade treinada pode ser induzida com segurança em idosos pela vacinação com BCG, evidente pelo aumento da produção de citocinas em comparação com os participantes que receberam placebo [113]. Notavelmente, o estudo mostrou que o BCG prolonga o tempo até a infecção e reduz o risco de todas as novas infecções e infecções respiratórias em 45% e 79% em comparação com o grupo placebo, respectivamente. Em consonância com isso, outros estudos relataram uma diminuição nas infecções agudas do trato respiratório superior e pneumonia em idosos vacinados com BCG [114,115]. No entanto, mais pesquisas são necessárias para explorar a força e a longevidade das respostas imunes treinadas em indivíduos mais velhos em comparação com adultos. A capacidade do BCG de conferir proteção contra infecções heterólogas atraiu muita atenção durante a pandemia de COVID-19, que afeta desproporcionalmente os idosos. O BCG está sendo testado em mais de 20 ensaios clínicos randomizados para investigar se tem um efeito protetor contra a infecção por SARS-CoV{10}}[116]. De forma promissora, um estudo publicado recentemente na Grécia relatou uma redução de 68% no risco de COVID-196meses após a vacinação com BCG[117]. Outro estudo revelou que mesmo um histórico inicial de vacinação com BCG está associado à diminuição da incidência e dos sintomas de COVID-19 entre os profissionais de saúde [118]. Portanto, a indução de imunidade treinada pela vacinação BCG pode ser utilizada como medida preventiva contra a COVID-19, especialmente no grupo de idosos vulneráveis.

Envelhecimento como uma doença multissistêmica

O envelhecimento não deixa nenhuma parte do corpo ilesa. Além dos danos específicos do tecido que ocorrem com a idade avançada, o envelhecimento do sistema imunológico afeta muitos outros sistemas e processos. Mesmo os órgãos que antes se pensava serem desprovidos de células imunológicas, como o cérebro, agora são conhecidos por abrigar células imunológicas residentes em tecidos e interagir extensivamente com o sistema imunológico periférico. As últimas décadas também testemunharam um boom na pesquisa sobre a microbiota, a coleta de até 100 trilhões de microrganismos que residem no corpo humano, principalmente no intestino [119]. A microbiota tem interações próximas com o sistema imunológico do hospedeiro e também é propensa a interrupções relacionadas à idade.

Nos capítulos seguintes, discutimos a interação da microbiota e do cérebro com o envelhecimento do sistema imunológico, focando principalmente na memória imunológica. Abordamos especialmente este corpo de pesquisa de uma perspectiva metabólica, descrevendo vários programas metabólicos celulares e seu impacto na memória imunológica no envelhecimento e em doenças relacionadas à idade. Além disso, destacamos o papel da regulação epigenética subjacente a todos os tópicos discutidos. Ao fornecer uma visão tão abrangente, visualizada na Fig.1, pretendemos fortalecer a noção de envelhecimento como um problema multissistêmico e, consequentemente, informar os esforços contra-ataques.

Este artigo é Avaliações Clínicas em Alergia e Imunologia https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x