SARS-CoV-2-Resposta imune específica e a patogênese da COVID-19 Parte 2

4. Fatores de patogenicidade do SARS-CoV-2 Superando a resposta do IFN nos estágios iniciais da invasão viral

A resposta da célula à infecção é iniciada por PAMPs virais, que são reconhecidos por PRR, seguido pela ativação de moléculas de sinalização a jusante, como proteínas adaptadoras MAVS e MyD88, quinases TBK1, IKK, fatores de transcrição IRF3, NF-κB, proteína ativadora 1 (AP -1) e outros, o que resulta em alta produção de IFN-I-III e estresse celular pró-inflamatório em geral.

Isto é referido como produção primária de IFN. O resultado da estimulação inicial das células pelo PRR é um ciclo de feedback positivo na forma da resposta do interferon. O IFN-I-III ativa vias de sinalização envolvendo as quinases Tyk2 (tirosina quinase 2) e Jak1 (Janus quinase 1), que estão diretamente ligadas aos domínios intracelulares de dois IFN-I (IFNAR1/IFNAR2) e IFN-III (IL{ cadeias {10}}R2/IFNLR1). O complexo do fator de transcrição ISGF3 (STAT1-STAT2-IRF9) é então ativado e penetra no núcleo da célula, ativando os genes ISG [148]. Um estudo recente demonstrou a presença de STAT1-mecanismos independentes de ativação do promotor ISG (através da ligação ao ISRE - elemento de resposta estimulado por interferon), por meio dos complexos de fator de transcrição STAT2-IRF9 e STAT{{22} } STAT2-IRF9, que também estão ligados à função dos receptores de IFN (IFN-R) [149].

No sistema imunológico humano, as tirosina quinases estão envolvidas em múltiplos processos fisiológicos relacionados ao sistema imunológico. Por exemplo, no processo de ativação de células B e células T, é necessária a ativação de tirosina quinases; na imunidade tumoral, as tirosina quinases também desempenham um papel importante. Além disso, as tirosina quinases também estão envolvidas na atividade imunológica de outras células, como macrófagos, células natural killer, células dendríticas, etc. Portanto, a tirosina quinase desempenha um papel vital no sistema imunológico humano e desempenha um papel insubstituível na manutenção do saúde do organismo e prevenção de doenças. Não só isso, mas também devemos prestar atenção para melhorar a imunidade em nossa vida diária. Isso é tão importante quanto. Cistanche pode aumentar a imunidade, porque Cistanche contém uma variedade de componentes biologicamente ativos, como polissacarídeos, dois cogumelos e Huang Li. etc. Esses ingredientes podem estimular várias células do sistema imunológico e aumentar sua atividade imunológica.

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Além disso, os produtos de expressão ISG (OAS, IFITM e outros) protegem as células da infecção por coronavírus, degradando o RNA viral e reduzindo a penetração do vírus [150]. Além disso, os IFN-IRs são expressos em quase todos os lugares, mas o IFN-III-R é encontrado apenas nas células que revestem a barreira epitelial [151].

Em geral, tanto a produção de IFN-I-III quanto a subsequente transmissão de sinais secundários por eles para o desenvolvimento do estresse celular antiviral são críticas para controlar o desenvolvimento do estágio inicial da infecção por coronavírus. Superar os processos dependentes de IFN da imunidade inata é uma estratégia comum de invasão viral, e a COVID-19 não é exceção. A inibição desses processos, por sua vez, é um pré-requisito para a invasão viral. Os principais pontos de inibição incluem:

(1) Inibição da formação e função de PRRs que reconhecem SARS-CoV-2 RNA.

(A) Proteínas não estruturais nsp14 (N-7-metiltransferase) e nsp16 (2-O0 -metiltransferase) -CoV pode modificar o RNA viral para impedir que seja reconhecido por PRR e IFIT1 (proteína induzida por interferon com repetições de tetratricopeptídeo 1, que inibe a replicação viral e o início da tradução) [152,153]. O fator nsp16, em conjunto com nsp10, metila as 50 extremidades do mRNA viral para imitar o mRNA do hospedeiro [154,155].

(B) O fator nsp1 impede que várias proteínas celulares, incluindo PRRs antivirais, sejam sintetizadas nos ribossomos, enquanto as proteínas N e M se ligam e inibem o RIG-I. (Mesa 2).

(2) Inibição da ativação e translocação do IRF3 para o núcleo celular ou clivagem, que inicia a produção de IFN-I-III. Muitas das proteínas SARS-CoV-2 (nsp1, nsp3, nsp5, nsp6, nsp9, nsp13, nsp14, nsp15, orf3b, orf6, orf9b, N e M) podem bloquear uma variedade de vias de sinalização, incluindo RLR /MAVS/TRAF3/(IKK e TBK1)/(IRF3, NF-κB)/ (Figura 3).

(3) Inibição da síntese de IFNs nos ribossomos (nsp1, Tabela 2).

(4) Inibição do transporte transmembrana de IFNs (nsp8, nsp9) (Tabela 2, Figura 3).

(5) Inibição da cadeia IFNAR1–IFN-IR (orf3a), inibição da Tyk2 quinase associada ao IFN-R (nsp1) (Tabela 2, Figura 4) [156–220].

(6) Inibição direta da expressão de ISG bloqueando a ativação e a translocação para o núcleo do complexo ISGF3, que inicia a transcrição de ISG. Por exemplo, nsp1, nsp3, nsp6, nsp13, orf3a, orf6, orf7a, orf7b, orf8 e M (Tabela 2) têm capacidades patogênicas para bloquear várias vias de sinalização, incluindo IFN-I-III/IFN-R (Tyk2, Jak1 )/ISGF3 (STAT1, STAT2, IRF9)/ISG/resposta antiviral, estresse celular (Figura 4).

Figura 4. Inibição das principais vias de sinalização do IFN-I-III pelo SARS-CoV-2. Orf8 bloqueia a ligação do complexo ISGF3 ao sítio ISRE nos promotores de genes de resposta antiviral – ISG. Além disso, a Figura 3 mostra o possível efeito inibitório dos autoanticorpos que se ligam aos IFNs. Portanto, a presença de autoanticorpos neutralizantes para IFN-I é um preditor de pneumonia crítica por COVID-19 [216–219]. Receptores de IFN e vias de sinalização para ativação de genes ISG são coloridos em vermelho, receptores de IFN e vias de sinalização para ativação de genes ISG são coloridos em azul e ciano, e produtos de genes ISG são coloridos em verde. As setas apontam na direção dos impactos das ações das respectivas estruturas moleculares.

Em geral, os fatores de patogenicidade do SARS-CoV-2 podem inibir todas as principais etapas da proteção do IFN com alto grau de redundância devido ao grande número de fatores envolvidos nessa inibição e à sua multifuncionalidade. A síntese de interferons (IFNs) durante a infecção viral é do tipo avalanche. Como resultado, interromper todas as fases de desenvolvimento da resposta do IFN ao mesmo tempo é um mecanismo multilateral eficaz que suprime sinergicamente a resposta antiviral do hospedeiro [176]. Entre as 27–28 proteínas virais encontradas no SARS-CoV-2, acredita-se que nsp1 [155] e orf6 [150] tenham o maior impacto na produção primária de IFN-I-III e na sinalização para ISG. No entanto, na infecção por SARS-CoV-2, nsp13, nsp14, nsp15 e orf6 também demonstraram ser poderosos antagonistas do interferon [150]. Assim, é provável que o repertório de inibidores de IFN dominantes varie dependendo do tipo de célula e estado de função. Esses processos trabalham juntos para permitir que o SARS-CoV-2 se reproduza em uma variedade de tipos de células, além de superar os recursos antivirais da imunidade inata e adaptativa.

Consequentemente, o complexo de fatores de patogenicidade do SARS-CoV-2 visa impedir que a atividade antiviral do IFN-I-III seja formada e implementada [221]. Como resultado, defeitos genéticos na geração de IFNs ou a presença de autoanticorpos que interrompem a função do IFN são fatores de risco evidentes para o curso grave da COVID-19 [222]. A supressão da atividade do IFN-I-III no início da doença é crítica para a invasão viral, pois o IFN-I-III tem a maior eficácia antiviral durante esse período. A superprodução de IFNs também pode ter um efeito deletério nos últimos e mais graves estágios da COVID-19, pois está implicada na fisiopatologia do fenômeno da tempestade de citocinas e na inflamação sistêmica associada [4].

Como resultado, uma forma grave de COVID-19 com o desenvolvimento de ARDS e um aumento do nível de citocinas pró-inflamatórias no plasma, como IL-1 , IL-6, TNF- , quimiocinas—CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1) ​​e CCL3 (MIP-1 ), é caracterizada por baixos níveis de IFN-I no sangue em um estágio inicial e aumento Níveis de IFN-I em um estágio avançado da COVID-19 [197]. É importante lembrar que o IFN-λ1, que é produzido devido à ativação de RIGMDA-5, receptores TLR3 e RIG-I, tem o papel protetor mais significativo na infecção de células epiteliais respiratórias com SARS-CoV{ {21}} [223]. É importante lembrar que o IFN-λ1, que é produzido devido à ativação dos receptores RIG-I, MDA-5 e TLR3, tem o papel protetor mais significativo no início do SARS-CoV{{29 }} infecção de células epiteliais respiratórias [223]. Quando comparados a pacientes com uma forma mais branda de COVID-19, a expressão de IFN-I e IFN-λ2 parece ser muito maior (particularmente no trato respiratório inferior) em pacientes com curso grave da doença [223] .

Esses achados sustentam a teoria de que os IFNs têm um papel ambíguo nas vias aéreas. O início efetivo da produção de IFN no trato respiratório superior pode levar a uma eliminação mais rápida do vírus e possivelmente limitar a transmissão do vírus para o trato respiratório inferior. No entanto, quando o vírus escapa do controle imunológico no sistema respiratório superior, a geração de IFNs, que são consideravelmente aumentadas nos pulmões, provavelmente contribui para a tempestade de citocinas e danos nos tecidos que ocorrem durante a progressão da COVID-19 para o estágio crítico. O IFN produziu a resposta ISG mais baixa (mais fraca) no exemplo acima, mas aumentou significativamente a expressão de superfície de ACE2, que é crucial para a penetração de SARS-CoV-2 [224]. O IFN-, secretado principalmente pelas células T auxiliares tipo 1 (Th1), é um ativador chave dos macrófagos pró-inflamatórios tipo 1 (M1). A resposta imune antiviral dessas células está ligada ao risco de substâncias fotogênicas danificarem seus tecidos [4].

Ao mesmo tempo, o IFN-I-III é produzido principalmente por células infectadas por vírus, enquanto o IFN- é produzido principalmente por linfócitos ativados por fatores imunológicos secundários, mas não infectados pelo vírus. Portanto, o desequilíbrio entre os mecanismos de ativação e limitação do estresse celular nos imunócitos induzidos pelo SARS-CoV-2 contribui para a interrupção das respostas antivirais inatas e adaptativas.

5. Disfunção da Resposta Antiviral Adaptativa. O suposto papel do processo autoimune na patogênese da COVID-19

5.1. As principais características do desenvolvimento da resposta imune e suas disfunções na COVID-19

Possíveis variantes da estratégia empregada pelos vírus para evadir os fatores de resposta imune são a triagem de estruturas antigênicas, indução da ativação de linfócitos policlonais, indução de resposta autoimune, bloqueio da interação entre proteínas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) em células apresentadoras de antígenos (APC) e Receptor de células T (TCR), desregulação da rede de citocinas, um desequilíbrio entre os vetores individuais da resposta imune: i1 (Th1, macrófagos–M1, células assassinas normais–NK, linfócitos T citotóxicos–CTL), i2 (Th2 , M2a, eosinófilos, mastócitos), i3 (Th17, M2b, neutrófilos), i-reg (Treg, M2c) [225–227]. A implementação dessas estratégias pode levar não apenas ao aumento da invasão viral, mas também ao desenvolvimento de infecções secundárias (bacterianas e fúngicas) e danos locais e sistêmicos aos tecidos por variantes de reações autoinflamatórias e autoimunes.

Descobriu-se que cinco SARS-CoV-2 nbsp (nsp7, nsp8, nsp9, nsp12 e nsp13) e proteínas estruturais (S, E, M e N) incluem peptídeos conservados cuja imunogenicidade é determinada por sua capacidade de se ligar às proteínas MHC-I/II [228].

Anticorpos específicos de RBD identificados em pessoas que se recuperam de COVID-19 demonstraram proteger contra a reinfecção com SARS-CoV-2 [229]. Por outro lado, os pacientes infectados com SARSCoV-2 apresentam uma conversão precoce da antitelogênese das imunoglobulinas da classe IgM para IgG e, em menor grau, IgA (7 a 14 dias após o início dos sintomas) [225,229 ].

Imunoglobulinas anti-proteína S produzidas para vacinas também demonstraram desempenhar um papel protetor na prevenção e redução das consequências críticas da COVID-19 [230,231]. A existência de anticorpos IgG para a proteína S ou N foi relacionada a uma redução considerável no risco de reinfecção por SARS-CoV-2 nos próximos 6 meses [232]. Em geral, apenas alguns casos de reinfecção foram relatados em todo o mundo, implicando imunidade protetora de longo prazo [233].

No Catar, apenas 243 pessoas (00,18 por cento) de 133.266 casos confirmados em laboratório de SARS-CoV-2 tiveram pelo menos um resultado positivo subsequente de detecção do vírus RNA 45–129 dias após o verificação inicial de COVID-19, e a evidência clínica de reinfecção foi estabelecida apenas em 54 casos (22,2 por cento) [234]. Enquanto isso, vários estudos mostraram que o SARS-CoV-2 pode sobreviver por longos períodos na falta de IgG antiviral e que a recuperação do COVID-19 pode ocorrer na ausência de anticorpos antivirais [235].

O aumento dependente de anticorpos (ADE) é um fenômeno no qual uma ligação aos anticorpos não destrói o vírus, mas facilita sua entrada na célula, promovendo a reprodução viral e a virulência [225]. Após a ligação ao vírus, os anticorpos contra a proteína S mediam o ADE por meio da ligação ao FcR em diferentes células no caso de MERS-CoV e SARS-CoV-1 [236,237]. Dito isso, alguns pesquisadores sugerem que a ADE pode ocorrer na infecção por SARS-CoV-2 [238–240].

Muitas proteínas SARS-CoV-2, incluindo naps, S, M, N e orf3a, podem servir como fonte de Ag para apresentação de CTL específica de antígeno (MHC-I mais Ag) [241]. Além disso, a infecção por SARS-CoV-2 desencadeia o desenvolvimento de Th1 por meio do envolvimento de MHC-II no APC [242,243], que é acompanhado por um acúmulo de produtos de resposta i1-no sangue, como IFN- (produtores primários–Th1), TNF- e neopterina (produtos M1) [244]. SARS-CoV-2 infecta macrófagos alveolares nos pulmões, levando-os a produzir quimioatraentes para Th1. As células Th1 então liberam IFN-, que ativa ainda mais as atividades antivirais e pró-inflamatórias dos macrófagos residentes e recrutados por monócitos [245]. Como resultado, um ciclo de feedback positivo se desenvolve, resultando em inflamação alveolar prolongada.

A ativação M1 inadequadamente alta pode causar alterações na zona de inflamação COVID-19 nos pulmões e intestinos [246]. A supressão excessiva da produção de Th1 e IFN está relacionada, por outro lado, a um aumento inadequado na resposta i2-em casos graves de COVID-19 e causas adicionais de IL-6 e superprodução de IL-10 pode ser detectada [247,248]. Em tais circunstâncias, baixos níveis de IFN- no sangue estão associados à gravidade do curso de COVID-19 [249].

A linfopenia, que está relacionada à diminuição da quantidade de células T CD8 mais, bem como células CD4 mais Th e Treg no sangue, embora em menor grau de diminuição de células B e células NK, é outro sinal de disfunção imunológica em COVID{ {2}} [225.250.251]. Além disso, a gravidade da condição do paciente está relacionada ao grau de linfopenia [250,252]. O número de neutrófilos no COVID-19, por outro lado, aumenta frequentemente [253]. À medida que a doença piora, a proporção de neutrófilos/linfócitos, que é característica da COVID-19, aumenta [254,255]. Muitas infecções virais agudas causam linfopenia transitória, mas geralmente se resolve rapidamente [256,257]. A linfopenia na COVID-19, por outro lado, pode ser mais grave ou duradoura do que em muitas outras infecções virais [248]. A seguir estão as causas mais prováveis ​​de linfopenia [251,258-260]:

• Migração das células para o foco da inflamação;

• Infecção direta de linfócitos que expressam ACE2 e outros receptores SARS-CoV-2, seguida de sua apoptose ou citólise;

• Apoptose e piroptose de células hiperativadas não infectadas com SARS-CoV-2;

• Alterações metabólicas e neuroendócrinas causadas por uma infecção viral levam à depleção e comprometimento da regeneração das células linfóides.

Não obstante, a duração da linfopenia em COVID-19 (até vários meses após a recuperação) lança dúvidas sobre o papel essencial da migração de linfócitos para o foco inflamatório e infecção de linfócitos como as principais causas de linfopenia.

Um aumento combinado nos níveis de IFN e TNF desempenha um papel único na apoptose de linfócitos na síndrome da tempestade de citocinas [261]. Ambas as citocinas pró-inflamatórias estão ligadas aos principais vetores antivirais da resposta imune, i1 e TNF-, bem como i3 [5]. Altas concentrações dessas citocinas, por outro lado, podem resultar em ativação insuficiente de células imunes, disfunção e apoptose. Pacientes com COVID grave-19 têm uma relação Treg/Th17 mais baixa, que está associada a altos níveis de citocinas pró-inflamatórias e neutrofilia no sangue [262]. Os níveis de IL-17 e GM-CSF são elevados em pacientes com COVID grave-19 (produtos i3). Além disso, o recrutamento de neutrófilos, que é mediado por células Th17, demonstrou explicar a destruição do tecido pulmonar [263].

Em casos graves, altos valores de citocinemia na forma de um fenômeno de tempestade de citocinas são um sinal de inflamação sistêmica, que é crítica para a vida dos pacientes e, em alguns casos, síndrome semelhante à MAS (síndrome de ativação macrófaga) [4]. Além disso, como mencionado anteriormente, o aumento da ativação de Th1 e M1 pode prejudicar os tecidos nos focos inflamatórios. Como resultado, as evidências sobre o papel patogenético do IFN- na COVID-19 são conflitantes. Algumas publicações apontam para o papel protetor do IFN- na proteção antiviral, bem como a eficácia das preparações de IFN- no tratamento desta condição [264].

Outros estudos relacionam níveis elevados de IFN no sangue com a gravidade dos sintomas dos pacientes com COVID-19 [265], bem como a ineficácia do IFN na proteção antiviral das células epiteliais das vias aéreas e seu potencial para induzir a expressão de ACE2 no epitélio intestinal células [266]. Os fatores i1 promovem a utilização de células epiteliais já infectadas, mas apenas impedem fracamente sua infecção por SARS-CoV-2, o que parece limitar os benefícios antivirais da resposta i1 em COVID-19.

A seguir estão alguns dos mecanismos pelos quais o SARS-CoV-2 induz a disfunção imunológica:

• Inibição do MHC-I nas células infectadas, o que dificulta o reconhecimento pelos CTL (orf8, Tabela 2);

• Triagem de determinantes antigênicos da proteína S por açúcares para evitar o reconhecimento de seus sítios antigênicos por anticorpos [75,76];

• Ligação de orf8 ao receptor IL-17 e sua ativação em células imunocompetentes, o que pode contribuir para desequilíbrios imunológicos [201];

• Possíveis disfunções de APC associadas à ação da proteína S SARS-CoV-2 sobre PRR, SR e outros receptores nessas células (Tabela 1);

• Distúrbio em células imunocompetentes do equilíbrio entre várias vias de sinalização e mecanismos de estresse celular por muitos fatores de patogenicidade do SARS-CoV-2.

Verificou-se que as células T específicas do antígeno em COVID-19 exibem fenótipos de memória efetora diferenciados precocemente no início da fase de recuperação [267]. Pacientes com COVID grave-19 tiveram frequência, amplitude (diversidade de subpopulações) e magnitude de respostas de células T de memória consideravelmente maiores do que pacientes com curso moderado da doença, com as respostas mais proeminentes sendo provocadas pelas proteínas S, M, N e orf3a [268,269]. Dezessete anos após o surto de SARS de 2003, as pessoas que se recuperaram da SARS (uma doença causada pelo SARS-CoV-1) têm células T de memória de longa duração que respondem à proteína SARS-CoV-1 N. Essas células T mostraram reatividade cruzada persistente com a proteína N SARS-CoV2 [269]. No entanto, o papel das células T de memória na prevenção da invasão de SARS-CoV-2 e complicações da COVID-19 ainda não é totalmente compreendido.

Outro problema no desenvolvimento de uma resposta imune adaptativa na COVID-19 é o potencial para o desenvolvimento de uma resposta autoimune.

5.2. Possíveis causas do processo autoimune e antiinflamatório na COVID-19

Uma resposta autoinflamatória resultante da ativação específica do antígeno de componentes da imunidade inata, ou a ação de células T e anticorpos específicos do autoantígeno, ou uma forma combinada [270] pode causar danos aos tecidos. Esses padrões patogenéticos comuns de muitos processos infecciosos podem se manifestar na COVID-19 [243,271].

Uma resposta autoimune dirigida contra os tecidos é a espada de Dâmocles para espécies altamente organizadas de vertebrados e humanos [272]. Organismos com imunidade adaptativa têm barreiras de vários estágios para o início e desenvolvimento da resposta autoimune e um processo autoimune (inflamação autoimune). No entanto, todas essas barreiras podem ser superadas na presença de uma predisposição genética para a ação de vários fatores desencadeantes ontogenéticos e ambientais da autoimunidade [273-275].

Os seguintes fatores desempenham um papel crucial na agressão autoimune durante a infecção [276-278]:

(1) Mimetismo molecular de proteínas virais

(2) "Ativação do espectador" - a liberação de autoantígenos do tecido danificado por vírus e inflamação.

(3) Violação de barreiras biológicas em órgãos imunes privilegiados (sistema nervoso central, olho, testículos, placenta), proporcionando acessibilidade para imunidade adaptativa de potenciais autoantígenos.

(4) Ativação policlonal de linfócitos como resultado da ação de superantígenos (SAg) ou por outras razões (clones potencialmente autorreativos de linfócitos T e B também podem ser ativados).

(5) "Espalhamento de epítopos" - quando os alvos das respostas autoimunes não permanecem fixos, mas podem ser expandidos pela inclusão de outros epítopos na mesma proteína ou em outras proteínas no mesmo tecido.

É importante lembrar que nem todo processo de ativação de linfócitos policlonais leva a uma resposta autoimune, e nem toda resposta autoimune resulta em dano tecidual e desenvolvimento de um processo pró-inflamatório autoimune, que nem sempre leva ao desenvolvimento de um processo formal doença autoimune (canônica) [279].

Devido ao mimetismo molecular do SARS-CoV-2, as proteínas humanas e do vírus têm sequências peptídicas análogas e as respostas imunes contra o SARS-CoV-2 são direcionadas às proteínas humanas. Como resultado, as proteínas estruturais S e E têm várias áreas homólogas às proteínas humanas [280]. Portanto, a proteína E pode desempenhar um papel na ativação de uma resposta autoimune (após a degradação da partícula viral). Orf3a, orf7a, orf7b, orf8 e orf9b, proteínas não estruturais do SARS-CoV-2, também podem estar envolvidas neste processo [280]. Em particular, o mimetismo molecular foi revelado entre o SARS-CoV humano-2 e as proteínas HSP (60 e 90), que foram associadas à síndrome de Guillain-Barré e outras doenças autoimunes [281]. Vale a pena notar que a resposta imunológica do COVID-19 (à HSP) pode danificar o revestimento endotelial vascular [282].

No COVID-19, atualmente existe a hipótese de que as vias de disfunção imune dependentes de superantígenos (Sag) também estão implicadas em processos autoimunes e autoinflamatórios. Superantígenos (Sags) são poderosos ativadores de linfócitos policlonais que são resistentes a proteases e desnaturação térmica [283,284]. A principal atividade patogênica do SAg é a ligação inespecífica à cadeia - do TCR (menos freqüentemente à cadeia -) e simultaneamente à? MHC-II (menos frequentemente MHC-I) na APC, resultando em ativação policlonal de células T com TCR, incluindo clones potencialmente autorreativos [285] (Figura 5).

Figura 5. Indução de uma resposta clonal de linfócitos T CD4+ a determinados peptídeos antigênicos em associação com proteínas MHC-II a APC (A) e uma resposta policlonal (B) como resultado da ação de superantígenos. As proteínas MHC-II são exibidas em azul, os antígenos (Ag, SAg) são mostrados em vermelho, as cadeias do receptor de células T (TCR) são mostradas em verde claro, os sítios específicos do antígeno TCR (hipervariáveis) são indicados em verde escuro, e o co-receptor CD4 é mostrado em amarelo. As setas indicam as designações de antígeno e receptor.

Os superantígenos podem ativar até 20–25 por cento das células T, em comparação com apenas 0,01 por cento na resposta clássica e em concentrações de Ag significativamente maiores do que SAg [284,286]. A maioria dos SAgs parece ter um sítio de ligação MHC-II comum (chamado de sítio genérico) que não é afetado por outros Ags. Além disso, cada SAg tem preferência por alelos MHC específicos, que servem como possíveis fatores de risco genético para doenças autoimunes [286]. O efeito ativador do SAg nas células T e linfócitos B (expressando MHC-II), bem como nas células imunes inatas, pode eventualmente resultar em uma tempestade de citocinas e choque tóxico [284,287].

Recentemente, surgiram dados relacionando o início da síndrome inflamatória multissistêmica em crianças (MIS-C) aos prováveis ​​impactos da SAg e ao surgimento de um processo autoinflamatório na COVID-19. Além disso, o MIS-C é uma consequência tardia e grave da infecção por SARS-CoV-2 que afeta crianças previamente saudáveis ​​[288,289]. Ele imita a síndrome do choque tóxico e certos sintomas da doença de Kawasaki. Adultos foram diagnosticados com uma condição comparável (síndrome inflamatória multissistêmica em adultos, MIS-A) [290]. As hipóteses MIS-C e MIS-A [288–291] analisam a fisiopatologia desses distúrbios através das lentes da autoinflamação e da autoimunidade. Nesse cenário, o motivo SAg-like está localizado próximo ao local de clivagem S1/S2 da proteína SARS-CoV-2 spike [291]. A área que contém esse motivo tem uma forte afinidade pelos domínios V das cadeias - e - do TCR e compartilha semelhanças estruturais com a enterotoxina estafilocócica B (SEB), uma das SAg mais potentes [292,293]. A SEB liga-se não apenas às proteínas MHC-II e TCR, mas também aos receptores de interação de contato CD28 (nas células T) e B7 (na APC), que desempenham um papel fundamental na ativação dessas células, incluindo a geração de citocinas pró-inflamatórias [294].

A proteína S SARS-CoV-2 pode formar um complexo ternário: S mais TCR mais MHC II, de acordo com modelos computacionais in silico [295]. Uma mutação rara da proteína S (D839Y/N/E) da cepa européia de SARS-CoV-2 [295] pode aumentar a interação do vírus com as células T. A proliferação policlonal hiperinflamatória de linfócitos T em MIS-C também foi associada ao MHC-I, ou mais especificamente, aos alelos MHC-I A02, B35 e C04 [296]. Os pacientes com MIS-C tinham um repertório de células T de memória TCR distorcido, IgG autoimune reativa ao endotélio e outros tecidos e células T CD8 plus citotóxicas hiperativadas e células NK [297-299]. No geral, o MIS-C é uma complicação grave, mas rara-19 da COVID. A linfo-histiocitose hemofagocítica secundária é outra consequência grave da COVID-19 ligada à ativação policlonal de linfócitos e ativação aberrante de células imunes inatas (HLH). Frequentemente se apresenta como uma síndrome semelhante à MAS, que pode ser um dos mecanismos para o desenvolvimento de uma tempestade de citocinas e inflamação sistêmica, ambas com risco de vida [4].

It is worth remembering that systemic inflammation is a multifaceted, phase-specific process with hyperallergic and depressed manifestations [272,300]. As a result, a cytokine storm, if we define it as critical cytokine levels, should have quantitative characteristics that greatly exceed reference values, such as TNF-α concentration in blood plasma >200 pg/mL (a N 8 pg/mL) e concentração de IL-6 no plasma sanguíneo > 1000 pg/mL (a N 5 pg/mL) [301]. Concentrações mais baixas de citocinas, em nossa opinião, requerem a adoção de critérios integrais para avaliar a resposta inflamatória sistêmica e a inflamação sistêmica. Atualmente, não há critérios de verificação quantitativos que diferenciem a síndrome da tempestade de citocinas de formas não críticas de hipercitocinemia [302]. Este cenário parece permitir que seja rotulado erroneamente como uma "tempestade de citocinas", que mais se assemelha a uma "tempestade em um copo d'água", "tempestade em uma xícara de chá" ou "tempestade em um copo d'água" COVID{{8 }} [4].

Enquanto isso, os processos de ativação de linfócitos policlonais e resposta autoimune latente podem afetar uma variedade de sistemas, incluindo os sistemas imunológico, neuroendócrino, cardiovascular, pulmonar, cutâneo e digestivo [286,303]. No entanto, na presença de fatores de risco adicionais, esses mesmos processos podem resultar no desenvolvimento de doenças autoimunes clássicas após a COVID-19 [304–306].

No entanto, as chances de desenvolver essas doenças como resultado da transferência da COVID-19 são modestas. Na COVID-19, os sintomas não clássicos de uma resposta autoimune são mais prevalentes. Assim, o mimetismo da proteína SARSCoV-2 de três proteínas humanas, DAB1, AIFM e SURF1, encontradas no complexo pré-Bötzinger (preBötC) do tronco cerebral, pode contribuir para a insuficiência respiratória de COVID-19 [307 ]. Outros autoanticorpos comuns em muitas doenças autoimunes, como anticorpos antinucleares (ANAs), anticorpos neutrófilos anticitoplasmáticos (ANCA) e anticorpos antifosfolípides (APL), foram descobertos em 45% dos pacientes com COVID-19 [308]. No entanto, na maioria das situações, a relevância patogenética desses fatores autoimunes permanece obscura.

O problema de "COVID longo", também conhecido como "condição após COVID-19, não especificada" (Classificação Internacional de Doenças-10, CID-10), "pós-COVID{{4} }" e "COVID pós-aguda" podem tornar mais importante a identificação de indicações ocultas de uma resposta autoimune. Fadiga persistente, anedonia, fraqueza muscular, problemas de sono, ansiedade ou mesmo depressão, dificuldade de concentração, mialgia e artralgia e disfunção autonômica são todos sintomas de COVID longo [309–313]. Em aproximadamente 20% dos pacientes, esses sintomas persistem por 3 a 6 meses ou mais após a cura da COVID-19. O COVID longo também pode ser encontrado em pacientes com COVID leve-19 [314]. Como resultado, após COVID grave-19 [311], COVID longo requer atenção especial. Os mecanismos da longa patogênese do COVID ainda são desconhecidos. Danos aos órgãos, síndrome pós-viral, síndrome pós-tratamento intensivo e outros fatores foram postulados como possíveis causas. Dada a imunopatogênese da COVID-19, seu papel na disfunção imunológica de longo prazo, particularmente a resposta autoimune, parece ser uma possibilidade distinta.

Além disso, novas evidências sugerem que o SARS-CoV-2 pode infectar o sistema nervoso central e as células cerebrais, particularmente as células endoteliais microvasculares [315,316]. Hipóxia e tempestades de citocinas, quando combinadas com invasão viral, podem comprometer a barreira hematoencefálica (BHE) e causar danos ao tecido cerebral [306,307]. Acredita-se que o SARS-CoV-2 cause consequências irreversíveis no cérebro devido à degradação da BHE, incluindo demência em pessoas predispostas [315]. Vale a pena notar que a destruição da BHE desempenha um papel fundamental na imunopatogênese de distúrbios neurológicos autoimunes, pois essa interface vascular serve como uma porta de entrada para células imunes periféricas e moléculas efetoras atingirem um órgão-alvo privilegiado imunologicamente [317-319].

6. conclusões

Apesar dos esforços sanitários e preventivos em grande escala realizados nos últimos dois anos, a pandemia de COVID-19 continua ativa e previsões otimistas sobre seu fim ainda não foram justificadas. Atualmente, não há previsão cientificamente validada do comportamento futuro da infecção. O SARS-CoV-2 pode diminuir sua virulência com uma variante relativamente favorável, e suas cepas ou espécies descendentes desaparecerão ou, como "resfriados"-CoV (HCoV-OC43 e HCoV-HKU1), induzirão episódios de doenças respiratórias sazonais comuns infecções [320]. No entanto, devido à bioquímica única do vírus, também são possíveis alternativas menos positivas para a adaptação do SARSCoV-2 à sociedade humana.

O SARS-CoV-2 tem um alto nível de variabilidade genética, um grande genoma e um grande proteoma, todos acompanhados por uma pronunciada polifuncionalidade de suas proteínas. Como resultado, o SARS-CoV-2 pode infectar células-alvo no trato respiratório superior, no epitélio dos alvéolos (principalmente astrócitos do tipo 2) e nos intestinos, após o contato inicial. O SARS-CoV-2 também inibe os efeitos protetores iniciais dos IFNs tipo I e III e outros sistemas de defesa antiviral inatos. Além disso, o SARS-CoV-2 causa a formação de simplastos de células infectadas e saudáveis ​​e vesículas extracelulares contendo vírus, que ajudam a contornar as barreiras biológicas do epitélio e se espalhar por todo o corpo. Como a proteína S do SARS-CoV-2 pode reconhecer não apenas o receptor principal (ACE2) e seus co-receptores, mas também outros receptores (alternativos), o SARS-CoV-2 pode potencialmente infectar uma ampla variedade de alvos células nos tecidos do organismo hospedeiro.

Como muitas outras infecções virais agudas, a COVID-19 pode, com um curso progressivo, implementar quatro estágios principais de patogênese:

(1) Invasão e replicação forçada do vírus nos tecidos tegumentares, principalmente no epitélio do trato respiratório e intestinos. Os principais mecanismos dessa etapa são o reconhecimento das células-alvo pelo vírus por meio de estruturas receptoras e o bloqueio da resposta primária (precoce) do IFN-I-III.

(2) Perda induzida por vírus das funções de barreira no foco da inflamação através da desregulação da resposta imune inata e, em seguida, adaptativa controlada pelos fatores de patogenicidade. A supressão seletiva de mecanismos antivirais específicos, a ativação policlonal indiscriminada de linfócitos, o desenvolvimento de inflamação do quadril de acordo com a variante de um processo autoinflamatório e, em alguns casos, um processo autoimune latente ou mesmo clinicamente manifesto são fatores que auxiliam a expansão viral durante este período.

(3) Generalização do vírus no corpo, alterações sistêmicas no estado imunológico e outros parâmetros de homeostase com alto risco de complicações críticas.

(4) O estágio das consequências a longo prazo de uma infecção viral associada à persistência a longo prazo do vírus no corpo, as consequências do dano tecidual primário (viral) e secundário (autógeno), incluindo possível violação da integridade da BHE , disfunção endotelial, hipercoagulação e alterações persistentes no estado imunológico.

O SARS-CoV-2 apresenta um grau particularmente alto de variabilidade genética, devido ao seu grande tamanho de genoma e proteoma, bem como à pronunciada polifuncionalidade de suas proteínas. A alta variabilidade da proteína spike, em particular, influencia a possibilidade de invasão de muitos tipos celulares diferentes, incluindo alveolados, não apenas pelo receptor principal (ACE2), mas também por uma variedade de co-receptores e receptores alternativos (Tabela 1). Como resultado, os efeitos da proteína SARS-CoV-2 S no PRR dos imunócitos (incluindo TLR), SR, receptor de IL-17 e outras moléculas sensoriais podem ser disfuncionais para o sistema imunológico, resultando no dano tecidual e na replicação viral em várias células.

A capacidade da proteína S de induzir a formação de simplastos celulares e de ser triada por açúcares, o potencial para o desenvolvimento do fenômeno ADE e a utilização de vesículas extracelulares pelo vírus podem ser seus mecanismos de proteção contra os fatores de a resposta imune humoral, incluindo aquelas associadas a vacinas.

Quase todas as proteínas SARS-CoV-2 (Tabela 2) são fatores patogênicos multifuncionais que atuam em vários mecanismos de imunidade antiviral. No entanto, seu efeito mais generalizado provavelmente está associado ao bloqueio de quase todos os estágios de iniciação e implementação da resposta do IFN (Figuras 3 e 4). Esses mecanismos permitem que o vírus supere efetivamente as funções de barreira dos tecidos tegumentares no período inicial da doença e contribuam para a disfunção da resposta imune associada ao IFN- em fases posteriores do processo infeccioso. Além disso, esta circunstância reduz a eficácia do uso de indutores de síntese de IFN como terapia COVID-19

Outra característica dos fatores de patogenicidade do SARS-CoV-2 é sua capacidade de atuar em quase todos os principais processos de desenvolvimento de estresse celular pró-inflamatório em vários tipos de células, incluindo a formação de inflamassomas, estresse oxidativo, a resposta de não codificação RNAs, autofagia, expressão de fatores universais de transcrição de estresse celular (por exemplo, NF-κB) e formação de um fenótipo secretor associado a redes de citocinas. Esses mecanismos fornecem ao vírus uma oportunidade adicional de se replicar em várias células, induzir disfunção imune e formar padrões anormais de inflamação.

Agora não há dúvida de que a COVID-19 pode desenvolver um processo autoinflamatório e autoimune, que pode levar a complicações como a síndrome semelhante à MAS e MIS-C/MIS-A. Essas complicações, juntamente com outras causas, contribuem para distúrbios microcirculatórios sistêmicos e outras manifestações vitais de inflamação sistêmica. Portanto, todos os principais fatores para o surgimento de uma resposta autoimune podem potencialmente se manifestar no COVID-19, incluindo o mimetismo molecular de muitas proteínas SARS-CoV-2, "Ativação do espectador", "Epitope disseminação" (em condições de destruição tecidual), quebra de barreiras biológicas em órgãos imunoprivilegiados, ativação policlonal de linfócitos e ativação patológica de APC (como resultado da ação de SAg).

Atualmente, uma avaliação abrangente desses mecanismos é uma das direções científicas mais relevantes para estudar a patogênese não apenas da COVID-19, mas também de outras infecções virais [320–324].

Um problema especial da infecção em consideração é o fenômeno "COVID longo", principalmente associado a distúrbios de longo prazo do sistema nervoso central, alterações persistentes no sistema imunológico (incluindo linfopenia de longo prazo) e complicações em outros órgãos. Provavelmente, veremos um quadro mais completo da patogênese do "COVID longo" como resultado de pesquisas adicionais, incluindo o esclarecimento do papel dos processos autoimunes e autoinflamatórios, BHE prejudicada, persistência viral e patologias vasculares comórbidas.

Os sinais de alerta da COVID-19 são:

• A presença, em alguns casos, de persistência a longo prazo de SARS-CoV-2 no corpo em pacientes imunodeficientes [324];

• A presença, em cerca de cinco casos, de consequências de longo prazo causadas pela infecção transferida na forma de um longo COVID;

• Retenção mais longa (em comparação com SARS-CoV-1 e MERS-CoV) de SARS-CoV-2 RNA em fluidos biológicos em pacientes com COVID-19 (até 1–2 meses) [ 325], bem como a detecção de SARS-CoV-2 RNA em mais de um em cada dez pacientes com recaída dentro de 60 dias após a recuperação da infecção primária [326];

• A presença da clínica COVID-19 em alguns casos de recaída e a ocorrência de infeção em doentes vacinados que inicialmente não apresentavam sinais clínicos de estados de imunodeficiência [327,328];

• O desenvolvimento de uma resposta autoimune latente e, em alguns casos, clinicamente significativa à COVID-19;

• A capacidade potencial do vírus de superar ativamente os fatores não apenas da resposta imune inata, mas também adaptativa

Assim, dependendo das características de uma cepa específica de SARS-CoV-2, de fatores ambientais, da presença de comorbidades patológicas e do estado do sistema imunológico do corpo, a dinâmica do COVID-19 pode param em seus estágios iniciais (incluindo variantes subclínicas) ou atingem os estágios de vida críticos e terminais da doença associada a múltiplos distúrbios sistêmicos da homeostase (Figura 6).

Figura 6. COVID-19 estágios da patogênese (patogênese). (1) Infecção de células do tecido tegumentar, substituição de sistemas dependentes de IFN de defesa celular da imunidade inata, bloqueio ou hiperestimulação das vias de sinalização do estresse celular e outras consequências do sofrimento celular. (2) Disfunção da imunidade adaptativa e processos inflamatórios canônicos na zona de invasão, violação do foco da função de barreira da inflamação, disfunção do órgão danificado e generalização do vírus no organismo. (3) Mudanças crescentes na homeostase do corpo, formação de fenômenos de alteração sistêmica e desenvolvimento de inflamação sistêmica. As rotas de indução de IFN e a ação de IFN em células infectadas são indicadas por setas azuis. Outras setas indicam as direções em que distintos processos patogenéticos interagem uns com os outros. Os blocos de geração de IFN e seu impacto nas células que geram as proteínas SARS-CoV-2 são mostrados em linhas vermelhas. Os processos associados à disfunção imunológica são destacados em caixas azuis; os processos autoinflamatórios são destacados em vermelho; o foco da disfunção inflamatória é destacado em caixas verdes; a disfunção tecidual é destacada nas caixas pretas e a inflamação sistêmica é destacada nas caixas vermelhas.

Contribuições do autor:

Conceituação, EG e VC; redação–preparação do rascunho original, EG e LS; redação–revisão e edição, EG, AS, VC; aquisição de financiamento, AS Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento:

O estudo relatado foi financiado pela RFBR e NSFC, projeto número 21-51-55003, e em parte pelo contrato governamental do Instituto de Imunologia e Fisiologia.

Declaração do Conselho de Revisão Institucional:

Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado:

Não aplicável.

Conflitos de interesse:

Os autores declaram não haver conflito de interesses. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo; na coleta, análise ou interpretação de dados; na redação do manuscrito, ou na decisão de publicar os resultados.

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