Papel dos receptores de reconhecimento de padrões e da microbiota em distúrbios neurológicos, parte 2

Receptores semelhantes a pedágio

Os TLRs são uma família altamente expressa de PRRs transmembranares responsáveis ​​por iniciar a transdução de sinal a jusante em resposta a PAMPs e danos teciduais.

Transmembrana refere-se a uma classe de proteínas na membrana celular que pode transmitir sinais de fora da célula para dentro da célula. A memória é uma capacidade cognitiva exclusiva dos humanos. Permite-nos armazenar e processar informações após recebê-las para que possamos nos adaptar melhor ao ambiente.

Embora ainda não tenhamos entendido completamente a relação exata entre transmembrana e memória, cada vez mais estudos têm mostrado que pode haver uma certa conexão entre proteínas transmembrana e memória.

As proteínas transmembrana estão amplamente distribuídas no cérebro e podem participar de muitos processos biológicos relacionados à memória. Por exemplo, eles podem afetar direta ou indiretamente a eficiência de transmissão das sinapses, afetando assim a formação da memória. Além disso, também podem regular o crescimento e a sobrevivência das células nervosas durante o desenvolvimento neural, afetando assim o desenvolvimento da memória.

Além disso, alguns estudos também descobriram que as proteínas transmembrana podem afectar o estado funcional dos neurónios e a sua resposta a estímulos externos, afectando assim a nossa capacidade de processar informação. Dessa forma, as proteínas transmembrana tornaram-se moléculas importantes para a regulação da memória.

É claro que não podemos simplesmente pensar que as proteínas transmembrana têm tudo a ver com memória. A memória humana é afetada por muitos fatores, como fatores ambientais, experiência pessoal, fatores genéticos e assim por diante. Porém, em qualquer caso, as proteínas transmembrana são um dos fatores importantes na regulação da memória.

Em suma, embora ainda não tenhamos compreendido completamente a relação exata entre as proteínas transmembrana e a memória, há cada vez mais evidências de que pode haver uma certa ligação entre elas. Portanto, em pesquisas futuras, podemos focar na relação entre proteínas transmembrana e memória para explorar ainda mais o mistério da memória humana. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque a Cistanche deserticola também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento, que são muito importantes para a memória e o aprendizado. Além disso, a Cistanche deserticola também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro obtenha nutrição e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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A localização de cada TLR permite a classificação em dois grupos, aqueles expressos na membrana plasmática (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) e aqueles expressos no citoplasma e organelas (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (Fig. 3).

Até o momento, 11 TLRs humanos e 13 de camundongos foram caracterizados (Akira & Takeda, 2004). A ativação de cada TLR, após o reconhecimento específico do PAMP, causa uma mudança conformacional no receptor, permitindo o recrutamento do adaptador de sinalização apropriado a jusante, por sua vez ativando fatores de transcrição específicos e subsequentes respostas imunes inatas (Takeuchi & Akira, 2001).

Quatro proteínas adaptadoras foram identificadas, cada uma responsável por uma resposta imune específica. Por exemplo, sabe-se que a proteína adaptadora universal MyD88 induz a ativação do NF-κB e da proteína ativadora 1 (AP-1), desencadeando a expressão de citocinas inflamatórias, como o fator de necrose tumoral (TNF).

Alternativamente, TLR3 e TLR4 podem sinalizar através da proteína adaptadora Toll/IL -1 adaptador contendo interferon indutor de domínio receptor (TRIF) para ativar o interferon tipo I (IFN) (Fitzgerald et al. 2003).

A regulação dessas respostas é rigidamente controlada por meio de modificações pós-traducionais, como glicosilação (Weber et al. 2004; Sun et al. 2006; Abdulkhalek et al. 2011; Iavarone et al. 2011) e ubiquitinação (Boone et al. 2004; Chuang & Ulevitch, 2004; Shembade et al. 2010; Renner &Schmitz, 2009).

A interrupção da ativação ou maturação dos TLR pode levar à desregulação da resposta imune (Barrat et al. 2005; Reynolds et al. 2010; Ziegler et al. 2011; SuarezFarinas et al. 2013; Cavalcante et al. 2018).

Apesar da exposição contínua a ligantes de TLR no lúmen intestinal, os IECs expressam baixos níveis de TLRs. A introdução de bactérias patogênicas causa suprarregulação de alguns TLRs, nomeadamente TLR2, TLR4, TLR5 e TLR9 (Muzio et al. 2000; Gewirtz et al. 2001; Ewaschuk et al. 2007), enquanto outros são expressos diferencialmente em resposta a bactérias patogênicas.

Os TLRs desempenham um papel importante na manutenção das interações hospedeiro-micróbio e da imunidade da mucosa no trato gastrointestinal.

Estão surgindo estudos destacando uma nova conexão entre TLRs e doenças neurodegenerativas, incluindo DA, DP e EM. Foi demonstrada uma ligação entre a inflamação associada à microbiota intestinal e a amiloidose cerebral na DA, com amiloides bacterianos capazes de iniciar a expressão de citocinas inflamatórias (Nishimori et al. 2012).

Em cérebros com DA, foi observada uma carga bacteriana mais elevada de LPS (Zhan et al. 2016), e a administração de LPS em ratos levou a uma elevação prolongada de défices amilóides e cognitivos (Kahn et al. 2012). Outros estudos observaram aumentos de amiloide em cérebros de camundongos juntamente com alterações na microbiota intestinal (Kaji et al. 2010).

A sinalização de TLR4 dependente de LPS é reduzida em camundongos com DA, sugerindo que o TLR4 pode desempenhar um papel na manifestação da doença (Go et al. 2016). Em pacientes com DP, a proteína -sinucleína mal dobrada ativa a microglia via TLR2, ativando a sinalização MyD88-dependente de NF-κB, por sua vez aumentando a expressão de TLRs. O TLR4 também tem uma interação observável com a -sinucleína e um nocaute genético de camundongos protegidos por TLR4-da neurodegeneração (Stefanova et al. 2011).

Aumento da permeabilidade intestinal e translocação bacteriana levando à ativação de TLR4 no córtex pré-frontal foram observados em camundongos com comportamento depressivo (Martin-Hernandez et al. 2016). Finalmente, a expressão de TLR2 está suprarregulada em pacientes com EM e, no modelo de camundongo, na autoimuneencefalomielite experimental (EAE) (Fujiwara et al. 2018).

Embora as vias de sinalização envolvidas não sejam bem compreendidas, camundongos knock-out para TLR2 desenvolvem EAE atenuada, sugerindo um papel para TLR2 (Fujiwara et al. 2018). Estudos descobriram que a microbiota em pacientes com EM é diretamente responsável pela desregulação do TLR2 e pelo seu subsequente papel na patologia (Wasko et al. 2020).

Tomados em conjunto, estes estudos indicam a importância da sinalização TLR no desenvolvimento de múltiplas doenças neurológicas e apresentam novas estratégias terapêuticas para tratá-las. A nossa compreensão das doenças neurológicas e da importância da microbiota intestinal no seu desenvolvimento está em contínua expansão, com novos alvos para o tratamento. sendo identificado.

Os PRRs, em particular, podem ser alvos atraentes devido à sua função como primeira linha de defesa contra patógenos e à sua desregulação em muitas patologias (Mullen et al.2015).

Direcionamento da sinalização de TLR2 pelo aumento da tolerância a TLR2 em um modelo de camundongo com EM remielinização do SNC significativamente melhorada (Wasko et al. 2019). Foi demonstrado que uma mutação com perda de função no gene TLR4 suprime a ativação de microglia e monócitos pelos peptídeos amilóides de Alzheimer em estudos in vitro (Walter et al. 2007).

O tratamento com melatonina foi benéfico na atenuação da ativação do inflamassoma NLRP3 após comportamentos depressivos induzidos por LPS, em parte por meio da redução da ativação da microglia (Arioz et al. 2019). Mais estudos dos mecanismos que esses PRRs regulam são necessários para identificar mais alvos no tratamento e prevenção de muitos distúrbios neurodegenerativos e do neurodesenvolvimento.

PRRs em outras doenças

Além do seu papel nos distúrbios neurológicos, os PRRs têm sido implicados no desenvolvimento de outros distúrbios, incluindo doenças autoimunes. Os polimorfismos de Nod1 e Nod2 têm sido associados a um aumento da suscetibilidade à síndrome de Guillain-Barres, uma doença autoimune que ataca o sistema nervoso periférico (Kharwar etal. 2016).

Além disso, foi observado aumento da expressão de Nod1 e Nod2 na patogênese da síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, uma doença autoimune rara (Deng et al.2016). Além disso, polimorfismos na família NLR aumentam o risco de desenvolver DII, com camundongos deficientes em Nod1 e Nod2 exibindo um aumento na gravidade da colite induzida por DSS (Natividad et al. 2012) e mutações em Nod2 correlacionadas com disbiose em pacientes com DII (Aschard et al. 2019).

Um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) localizado no cromossomo 1q44 a jusante de NLRP3 foi previamente implicado no aumento da suscetibilidade à doença de Crohn (DC) (Villani et al. 2009), mas estudos mais recentes em uma população de pacientes chineses Han (Zhang et al. 2014) e um painel de pacientes no Reino Unido (Lewis et al. 2011) indicam que os SNPs no gene NLRP3 estão mais intimamente associados à colite ulcerosa (UC) do que à DC.

Apesar disso, a mutação CARD8 com perda de função em pacientes com DC leva ao aumento da ativação do NLRP3, indicando que pode haver um papel para o NRLP3 na patogênese da DC (Schoultz et al. 2009; Mao et al. 2018). Camundongos NLRP3 -/- apresentaram maior sensibilidade à colite induzida pela oxazolona, ​​indicando um papel protetor para o inflamassoma na UC (Itani etal. 2016).

No caso dos TLRs, a ativação do receptor e a subsequente sinalização do NF-κB no intestino são importantes para a sobrevivência dos neurônios entéricos responsáveis ​​pela motilidade intestinal. Modelos de camundongos knockout indicam que o TLR4 é importante para a motilidade intestinal, com motilidade GI retardada associada à diminuição do número de neurônios nitrérgicos (Anitha et al. 2012).

Estudos preliminares sugerem um papel para TLR4 no desenvolvimento de atrofia de múltiplos sistemas (MSA), onde, semelhante à DP, pacientes com MSA apresentaram ruptura de proteínas de junção estreita e uma maior expressão de TLR4 na mucosa sigmóide do cólon quando comparados a controles saudáveis ​​(Engen et al. 2017). Tomados em conjunto, estes resultados demonstram o papel crítico que os NLRs desempenham em múltiplas vias de doença, destacando o seu potencial na manutenção da fisiologia normal.

Conclusões

Os PRRs, em particular as famílias NLR e TLR, têm sido implicados como novos mecanismos de sinalização no desenvolvimento de muitos distúrbios neurológicos complexos, provavelmente agindo em conjunto com inúmeras outras vias de sinalização.

Os seus elevados níveis de expressão em muitos tecidos, em particular no trato gastrointestinal, tornam-nos um alvo atraente para estudos adicionais da microbiota intestinal e do seu impacto na saúde humana e no desenvolvimento da função intestinal-cérebro.

Financiamento

Esta pesquisa foi apoiada pelo NIH 1R01AT009365-01 (para MGG).

Biografia

Ciara Keogh recebeu seu bacharelado em Genética (Hons) pela Dublin City University em Dublin, Irlanda, em 2018. Durante seu doutorado na University College Dublin, sob a supervisão do Dr. Eoin Cummins, ela trabalhou nos efeitos do dióxido de carbono na sinalização inflamatória.

Ela então se mudou para a UC Davis, Escola de Medicina Veterinária, onde estudou o papel dos antibióticos na sinalização do eixo microbiota-intestino-cérebro em camundongos neonatos sob a supervisão da Dra. Melanie Gareau.

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