Progresso da pesquisa sobre nefrite imunológica em 2023Ⅴ
Jan 29, 2024
Glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP)
(1) HLA-DR17 pode ser um fator preditivo para doença renal terminal causada por GNMP
A equipe do professor Halimat Afolabi, da Escola de Medicina da Universidade de Stanford, na Califórnia, publicou um estudo sobre os sorotipos do antígeno leucocitário humano (HLA) no MPGN em Am J Kidney Dis. Entre os 58 sorotipos HLA testados, 18 estavam relacionados à doença terminal causada pela GNMP. A doença renal está associada e o HLA-DR17 tem a correlação mais forte em pacientes negros e brancos. Como um subtipo de GNMP, nenhum sorotipo HLA está estatisticamente associado de forma significativa à doença renal em estágio terminal causada pelo grupo de doenças de depósito denso (DDD), sugerindo que a patogênese subjacente da GNMP e do DDD pode ser diferente. Adam P. Levine e outros. conduziram um GWAS sobre GNMP em 2020 e concluíram que o genótipo HLA está associado à GNMP, mas poucos estudos comprovaram a precisão dessa análise desde então. Este estudo é o maior até o momento sobre a associação de GNMP com DDD e HLA, mas a raridade da doença limita o tamanho da amostra do estudo, especialmente quando estratificada por raça específica. Portanto, este estudo pode não ter poder suficiente para verificar a correlação HLA.
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(2) A presença de variantes raras nos genes do complemento está associada a um mau prognóstico renal na GNMP
Em novembro de 2023, Sophie Chauvet e outros publicaram um estudo sobre a correlação entre fatores genéticos do complemento e o prognóstico da GNMP no Journal of the American Society of Clinical Nephrology. Dados epidemiológicos, clínicos e imunológicos e resultados renais foram coletados retrospectivamente através da triagem de três genes do complemento: CFH, CFI e C3 em 296 casos de nefropatia C3 (C3G) e 102 casos de GNMP mediada por imunocomplexos. Cinquenta e três variantes raras diferentes foram identificadas em 66/398 (17%) pacientes, incluindo 30 (57%), 13 (24%), 10 (19%) e 38 espécies (72%) variantes que foram classificadas como patogênicas. . As características clínicas e histológicas dos três grupos variantes foram semelhantes e os resultados renais foram ruins, independentemente da idade de início e do tratamento recebido. 65% (43/66) dos pacientes com variantes raras atingiram insuficiência renal após uma mediana de 41 (19-104) meses, enquanto 28% (55/195) do grupo não variante atingiram insuficiência renal em uma mediana de 34 (12-143) meses. insuficiência renal, segundo a qual se pensa que a presença de variantes raras nos genes do complemento está associada a uma fraca sobrevivência renal.
(3) Inibidores do complemento para o tratamento da GNMP
Marina Noris e Giuseppe Remuzzi revisam os padrões atuais de tratamento para GNMP na edição de agosto de 2023 da Nephrol Dial Transplant, discutindo a fisiopatologia, diagnóstico, previsão prognóstica e tratamento de C3G e GNMP associada a complexos imunes (IG-MPGN). novos desenvolvimentos. Além dos inibidores básicos da enzima conversora de angiotensina/bloqueadores dos receptores da angiotensina II, pacientes com síndrome nefrótica ou deterioração progressiva da função renal podem tentar MMF e prednisona oral, mas o tratamento ideal continua. O momento e os benefícios em longo prazo são incertos.
Embora existam tratamentos como hormônios, imunossupressores e anticorpos monoclonais anti-C5, ainda falta um plano de tratamento de consenso unificado para GNMP. MPGN é um grupo de doenças heterogêneas. Tomando o C3G como exemplo, as anomalias do gene do complemento são encontradas apenas em 13% a 25% dos pacientes. A taxa de presença de autoanticorpos do complemento varia muito entre a população, embora o eculizumabe esteja disponível Pode ser uma opção em pacientes com doença refratária a outros tratamentos ou com doença progressiva, mas até o momento nenhum inibidor do complemento foi aprovado para tratamento. Acredita-se que o aumento da formação e atividade da C3 convertase da via alternativa do complemento esteja subjacente à patogênese do C3G, e esta via também se tornou um alvo para o desenvolvimento de novas terapias.
Dois estudos de fase II (NCT03369236, NCT03459443) avaliaram a farmacocinética/farmacodinâmica, eficácia e segurança de Danicopan em pacientes com C3G e pacientes com C3G ou IG-MPGN, respectivamente. Em ambos os estudos, os níveis de C3 e sC5b-9 não atingiram o intervalo normal, uma descoberta que confirma que as concentrações plasmáticas de Danicopan são subótimas na manutenção da inibição da atividade da via alternativa. Portanto, foram observadas respostas clínicas limitadas em ambos os estudos: o índice composto da biópsia e as pontuações do índice de atividade melhoraram ligeiramente em relação ao valor basal, mas o índice crônico médio não melhorou nem piorou, e a coloração glomerular C3 não se alterou em relação ao valor basal. Em ambos os estudos de Danicopan, a concentração basal de FD foi inversamente associada à TFGe.
Esse achado é consistente com o fato de que a FD é filtrada através do glomérulo e catabolizada no túbulo proximal, de modo que pacientes com insuficiência renal apresentam níveis de FD acima do normal. Além disso, a extensão da inibição da via alternativa e a resposta clínica à inibição da FD exibem grande variabilidade interindividual.
O iptacopan inibe especificamente a atividade enzimática da C3 convertase, bloqueando a clivagem de C3 e a ativação da alça de amplificação sem afetar a via clássica/lectina. Em estudos pré-clínicos, o Iptacopan bloqueou a ativação do complemento no soro de pacientes C3G e inibiu a atividade da C3 convertase estabilizada por C3NeFs. Em um estudo aberto de fase II (NCT03832114), o tratamento com Iptacopan por 12 semanas foi associado a uma redução significativa (45%) na proteinúria em pacientes com C3G no rim nativo (Coorte A) e uma redução significativa na deposição de C3 após -transplante em aloenxertos renais de pacientes com C3G recorrente (coorte B).
Os resultados preliminares aos 12 meses para 26 pacientes que entraram no estudo de extensão de longo prazo (NCT03955445) mostram que 53% dos pacientes na Coorte A alcançaram o endpoint composto de TFGe estável/melhorada, uma redução maior ou igual a 50% na UPCR em relação ao valor basal , e um aumento maior ou igual a 50% no C3% sérico. Nos pacientes do grupo B, a TFGe permaneceu estável e os níveis de C3 aumentaram 96%. Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo de Fase III (APPEAR-C3, NCT04817618) está em andamento em pacientes adolescentes e adultos com C3G, randomizados para iptacopan ou placebo por 6 meses, seguido de iptacopan por 6 meses. Tratamento aberto. Seu objetivo principal foi avaliar a eficácia do Iptacopan versus placebo na redução da proteinúria.
Pegcetacoplan é um peptídeo cíclico sintético que pode inibir a ativação de C3 através de três vias. O pegcetacoplan também se liga ao C3b, impedindo a atividade das convertases da via alternativa C3 e C5. A segurança e eficácia do Pegcetacoplan foram estudadas em um estudo aberto de fase II (DISCOVERY, NCT03453619), que envolveu 21 pacientes com diferentes lesões glomerulares. Os resultados de 7 pacientes C3G que completaram 48 semanas de tratamento mostraram um aumento de 6-vezes no C3 sérico e uma diminuição de 57,3% nos níveis plasmáticos de sC5b-9, indicando que o Pegcetacoplan pode neutralizar a hiperatividade do complemento nos níveis C3 e C5 . Durante o tratamento, a proteinúria diminuiu 50,9% e a albumina sérica aumentou. Um estudo duplo-cego de Fase III, controlado por placebo, está atualmente em andamento em adultos e adolescentes com C3G ou IG-MPGN [NCT05067127, VALIANT (estudo de Fase III para avaliar a eficácia de Pegcetacoplan em pacientes com glomerulopatia C3 ou IG-MPGN) e segurança )].
O objetivo primário foi a proporção de indivíduos com uma redução de pelo menos 50% no UPCR em relação ao valor basal na semana 26.
Estudos de fase II estão planejados em outros pacientes renais com C3G e outros inibidores do complemento, incluindo KP104 bifuncional, um anticorpo monoclonal anti-C5 ligado ao domínio regulador FH que inibe tanto a via terminal comum quanto a via alternativa C3 convertase (NCT05517980), e o anticorpo monoclonal humanizado anti-Bb NM8074 (NCT05647811). Novos medicamentos direcionados ao complemento estão entrando na clínica, ampliando o potencial terapêutico do C3G e do IG-MPGN.
Como Cistanche trata doenças renais?
Cistancheé um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar vários problemas de saúde, incluindorimdoença. É derivado dos caules secos deCistancheDeserticola, uma planta nativa dos desertos da China e da Mongólia. Os principais componentes ativos da cistanche sãofeniletanóideglicosídeos, equinacósido, eacteosídeo, que demonstraram ter efeitos benéficos na saúde renal.
A doença renal, também conhecida como doença renal, refere-se a uma condição na qual os rins não funcionam adequadamente. Isso pode resultar no acúmulo de resíduos e toxinas no corpo, levando a vários sintomas e complicações. Cistanche pode ajudar a tratar doenças renais através de vários mecanismos.
Em primeiro lugar, descobriu-se que a cistanche tem propriedades diuréticas, o que significa que pode aumentar a produção de urina e ajudar a eliminar resíduos do corpo. Isso pode ajudar a aliviar a carga sobre os rins e prevenir o acúmulo de toxinas. Ao promover a diurese, a cistanche também pode ajudar a reduzir a pressão arterial elevada, uma complicação comum da doença renal.
Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos antioxidantes. O estresse oxidativo, causado por um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e as defesas antioxidantes do organismo, desempenha um papel fundamental na progressão da doença renal. Ajudam a neutralizar os radicais livres e a reduzir o estresse oxidativo, protegendo assim os rins contra danos. Os glicosídeos feniletanóides encontrados na cistanche têm sido particularmente eficazes na eliminação de radicais livres e na inibição da peroxidação lipídica.
Além disso, descobriu-se que a cistanche tem efeitos antiinflamatórios. A inflamação é outro fator chave no desenvolvimento e progressão da doença renal. As propriedades anti-inflamatórias do Cistanche ajudam a reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias e inibem a ativação das vias obrigatórias da inflamação, aliviando assim a inflamação nos rins.
Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos imunomoduladores. Na doença renal, o sistema imunológico pode estar desregulado, causando inflamação excessiva e danos aos tecidos. Cistanche ajuda a regular a resposta imunológica modulando a produção e atividade de células imunológicas, como células T e macrófagos. Esta regulação imunológica ajuda a reduzir a inflamação e a prevenir maiores danos aos rins.
Além disso, descobriu-se que a cistanche melhora a função renal, promovendo a regeneração dos tubos renais com células. As células epiteliais tubulares renais desempenham um papel crucial na filtração e reabsorção de produtos residuais e eletrólitos. Na doença renal, essas células podem ser danificadas, causando danos à função renal. A capacidade do Cistanche de promover a regeneração dessas células ajuda a restaurar a função renal adequada e a melhorar a saúde renal geral.
Além desses efeitos diretos sobre os rins, descobriu-se que a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas do corpo. Esta abordagem holística da saúde é particularmente importante na doença renal, uma vez que a doença afecta frequentemente vários órgãos e sistemas. Foi demonstrado que che tem efeitos protetores no fígado, coração e vasos sanguíneos, que são comumente afetados por doenças renais. Ao promover a saúde desses órgãos, a cistanche ajuda a melhorar a função renal geral e a prevenir complicações adicionais.
Concluindo, a cistanche é um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar doenças renais. Seus componentes ativos possuem efeitos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatórios, imunomoduladores e regenerativos, que ajudam a melhorar a função renal e a proteger os rins de maiores danos. , a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas, tornando-se uma abordagem holística para o tratamento de doenças renais.
