Desnervação renal para tratar a insuficiência cardíaca

edmund.chen@wecistanche.com

Abstrato

A insuficiência cardíaca (IC) é uma pandemia global com mau prognóstico após a hospitalização. Apesar das complexidades da síndrome da IC, evidências de hiperatividade simpática significativa na manifestação e progressão da IC são universalmente aceitas. A confirmação deste dogma é observada no uso de farmacoterapias neuro-hormonais como um padrão de cuidado na IC. Apesar das reduções na morbidade e mortalidade, uma população crescente de pacientes é resistente a esses medicamentos, enquanto os efeitos colaterais fora do alvo levam a uma desanimadora adesão dos pacientes aos regimes medicamentosos ao longo da vida. Novas estratégias terapêuticas, desprovidas dessas limitações, são necessárias para atenuar a progressão da fisiopatologia da IC e, ao mesmo tempo, reduzir a morbimortalidade.RenalA desnervação é um procedimento endovascular, pelo qual a ablação derenalnervos resulta em reduçãorenalatividade nervosa simpática aferente e eferente narime globalmente. Nesta revisão, discutimos o estado atual da pesquisa pré-clínica e clínica relacionada àrenaldenervação simpática no tratamento da IC.

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INTRODUÇÃO

A insuficiência cardíaca (IC) é uma pandemia global, afetando mais de 26 milhões de pessoas em todo o mundo (1) e 6,2 milhões de pessoas nos Estados Unidos (2). A prevalência da IC está projetada para aumentar 46% até o ano de 2030 e custar US$ 70 bilhões somente nos Estados Unidos (3), enquanto as mortes atribuíveis à IC de 2007 a 2017 aumentaram 42% (2). A IC é uma síndrome complexa, resultante de uma variedade de condições fisiopatológicas que levam à remodelação e disfunção cardíaca adversa. A manifestação da IC é observada como dispneia aos esforços, fadiga, intolerância ao exercício e congestão. Está bem estabelecido que a ativação do sistema nervoso simpático (SNS) é uma resposta compensatória crítica a insultos cardiovasculares, como infarto agudo do miocárdio, resultando em redução da função cardíaca e incapacidade de manter o débito cardíaco (4). Inicialmente, a ativação do SNS é uma adaptação benéfica que serve para manter a pressão arterial e a perfusão dos órgãos. No entanto, a ativação crônica do SNS resulta em profundas consequências patológicas que afetam o coração e a circulação (4). A atenuação das consequências a jusante da superativação patológica do SNS tem sido um alvo terapêutico para doenças cardiovasculares, incluindo hipertensão e IC. Vários medicamentos foram desenvolvidos para neutralizar o SNS, incluindo betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRAs) e antagonistas dos receptores mineralocorticóides. Embora esses agentes sejam eficazes, seus benefícios são limitados pelos efeitos colaterais e pela baixa adesão do paciente. Além disso, esses agentes não inibem o SNS de maneira significativa e não atenuam os sinais proximais do SNS, mas sim as consequências a jusante.

A ativação neuro-hormonal crônica pode ajudar o coração a manter o débito cardíaco na doença cardiovascular, mas eventualmente leva a remodelação deletéria e consequências patológicas e sinalização celular no coração, vasculatura erins. orinssão um regulador crítico da saída do SNS central (5) e contribuem para a produção de mediadores neuro-hormonais através do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) (6). Perturbadofunção renalestá bem caracterizada na progressão da doença cardiovascular, incluindo hipertensão essencial e IC (7, 8). A hipertensão é a comorbidade mais comum associada à mortalidade cardiovascular em todo o mundo (9). Essa relação exige o desenvolvimento de novas terapêuticas para fornecer estratégias alternativas para tratar esses pacientes para os quais as terapias farmacológicas não conseguem alcançar reduções aceitáveis ​​na pressão arterial.

Uma tentativa de abordar essa lacuna no tratamento da hipertensão envolve o uso de abordagens baseadas em cateter pararenaldenervação simpática (RDN) como uma estratégia terapêutica para regular negativamente a atividade nervosa simpática aferente e eferente (10). Esta técnica é um procedimento único, minimamente invasivo, baseado em cateter que removerenalnervos simpáticos de maneira bilateral usando energia de radiofrequência, energia de ultra-som ou ablação química. O RDN demonstrou exercer efeitos clinicamente relevantes na redução da pressão arterial em pacientes com hipertensão (11-13). Embora os ensaios clínicos iniciais tenham sido positivos, esses ensaios não foram cegados adequadamente e não tinham controles simulados (14, 15). Um estudo subsequente (16) envolvendo um braço de tratamento simulado e cegamento apropriado dos indivíduos do estudo não conseguiu demonstrar uma redução significativa na pressão arterial em pacientes hipertensos. Mais recentemente, novos cateteres RDN foram desenvolvidos para uso clínico, os usuários ganharam mais experiência com dispositivos RDN experimentais e os projetos de ensaios clínicos foram modificados e otimizados para envolver as populações de pacientes mais responsivas. Agora ficou claro que o RDN reduz significativamente a pressão arterial no contexto da hipertensão. Apesar do foco da terapia RDN baseada em cateter para hipertensão resistente, pesquisas básicas investigando essa modalidade no contexto da IC têm ganhado destaque (17, 18). Esta revisão resume o estado atual da pesquisa pré-clínica e clínica relacionada ao uso de RDN e abordagens alternativas de modulação autonômica para tratar a IC.

Palavras-chave:sistema nervoso simpático; insuficiência cardíaca; síndrome cardiorrenal; denervação renal; insuficiência auditiva com fração de ejeção preservada; Renal, Rim

REGULAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

A IC é caracterizada pela incapacidade do coração de manter o débito cardíaco e a perfusão adequada dos órgãos (19). Mudanças no débito cardíaco e na pressão sanguínea são detectadas tanto por mecano quanto por quimiorreceptores na circulação que retransmitem essa informação para os centros cardiovasculares no sistema nervoso central (20). As informações fornecidas pelos receptores de quimio e pressão são integradas para regular as funções cardíaca,renal,e função vascular mantendo a pressão sanguínea dentro da faixa fisiológica normal através do nível de ativação dos sistemas nervosos parassimpático e simpático. No cenário de IC (Figura 1), o SNS é ativado de forma máxima e inadequada como resultado de uma redução significativa no débito cardíaco e na pressão arterial, resultando em subperfusão de órgãos em todo o corpo. Nesse caso, a ativação sustentada dos nervos eferentes simpáticos cardíacos resulta em hipertrofia cardíaca patológica, fibrose e arritmias. A vasculatura (macro e microcirculação) está sujeita à disfunção das células endoteliais, hipertrofia das células musculares lisas e vasoconstrição após a ativação dos nervos simpáticos que inervam a vasculatura. Por fim, aumentourenalatividade simpática aumenta a reabsorção de sódio,renalliberação de renina e ativação do RAAS, elesão renal. Efeitos patológicos norinsSeguerenalA ativação do SNS acaba aumentando o volume sanguíneo circulante, o edema tecidual e a vasoconstrição sistêmica via angiotensina II para exacerbar significativamente a IC.

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UMA PERSPECTIVA HISTÓRICA SOBRE A DENERVAÇÃO RENAL

Em 1924, a primeira cirurgiarenalo procedimento de desnervação foi realizado por Papin & Ambard (21) como intervenção para nefralgia e hidronefrose limitada. Em quatro dos seis casos de cirurgiarenaldesnervação, a dor foi aliviada; entretanto, em todos os casos aqui, a hidronefrose não foi controlada(21). Uma década depois, em 1934, antes da era dos anti-hipertensivos, o primeiro caso derenala desnervação foi realizada em um paciente com hipertensão não controlada e nefrite (22). A denervação cirúrgica neste paciente não levou à queda da pressão arterial e não teve efeitorenalfunção (22). Um estudo de acompanhamento subsequente, em 1935, demonstrou uma queda na pressão arterial ao longo de semanas e meses; no entanto, os efeitos de redução da pressão arterial não foram permanentes (23). Os autores concluíram em quatro dos cinco casos,renaldesnervação (a) proteinúria atenuada, (b) preservadarenaleficiência na depuração da ureia, e (c) apesar dos efeitos iniciais de redução da pressão arterial, não teve grande efeito sobre a pressão arterial ao longo do tempo (23). Em 1953, um estudo de pesquisa clínica de 1.266 pacientes que sofriam de hipertensão essencial submetidos à esplancnicectomia foram avaliados quanto aos efeitos de redução da pressão arterial e mortalidade subsequente (24). Os resultados demonstraram uma redução de 45% na pressão arterial no acompanhamento pós-operatório de 5-anos; no entanto, os autores enfatizam a hesitação na escolha dos métodos cirúrgicos em detrimento da terapia medicamentosa devido à falta de superioridade(24). Além disso, os pacientes cirúrgicos sofreram complicações, incluindo hipotensão ortostática, impotência e incontinência. Consequentemente, a cirurgia simpaticolítica tornou-se obsoleta com o desenvolvimento de farmacoterapias anti-hipertensivas mais toleráveis ​​e eficazes (24).

DENERVAÇÃO RENAL BASEADA POR CATETER NA ERA DA CARDIOLOGIA INTERVENCIONAL

As primeiras tentativas de modular a atividade do sistema nervoso autônomo usando uma abordagem endovascular percutânea por cateter foram realizadas em um modelo pré-clínico de fibrilação atrial (25). Os autores do estudo buscaram controlar a frequência cardíaca por meio da interrupção do sistema nervoso parassimpático. Schauerte et ai. (25) demonstraram que a ablação atrial por radiofrequência aboliu a fibrilação atrial vagal. Este trabalho forneceu resultados de prova de conceito para o conceito de implementação de dispositivos de cateteres baseados em energia de radiofrequência por meio de uma abordagem intervencionista. A primeira adoção de um cateter de ablação por energia de radiofrequência para desnervar orinsfoi pela Ardian, Inc., uma empresa norte-americana adquirida pela Medtronic, Inc. A segurança vascular foi demonstrada pela primeira vez por estudos pré-clínicos em um modelo suíno (26). O cateter Symplicity® foi utilizado em um ensaio clínico de segurança e prova de conceito publicado em 2009 (27). Este sistema de cateter e ensaio clínico foram os pilares para o desenvolvimento de vários outros sistemas na próxima década, incluindo cinco cateteres baseados em radiofrequência: Symplicity Flex® e Spyral® (Ardian-Medtronic); EnligHTN® (anteriormente St. Jude Medical, agora Abbott); V2 (Vessix Vascular®; Boston Scientific); e RENLANE® (Cordis Corporation); um cateter baseado em ultrassom, Paradise® (ReCor Medical); e um cateter de ablação química, Peregrine System® (Soluções Ablativas). À medida que os cateteres foram desenvolvidos, o foco passou a ser o projeto de cateteres com multieletrodos para desnervação circunferencial mais completa e manobrabilidade do cateter para vasculatura potencialmente tortuosa. Novos designs de cateteres e modificações resultaram em RDN mais confiável e eficaz em pacientes hipertensos. Apesar do sucesso inicial no tratamento da hipertensão, o desenvolvimento da RDN não ocorreu sem seus infortúnios e falhas. Ao longo da última década, os obstáculos relacionados à tecnologia, ao desenho do ensaio clínico, à seleção de pacientes e aos desfechos apropriados do estudo prejudicaram severamente a tradução clínica dessa tecnologia promissora.

Após o fracasso do estudo Symplicity HTN-3, vários ensaios clínicos rigorosos de acompanhamento demonstraram eficácia. Estes despertaram interesse renovado no potencial terapêutico do RDN para hipertensão. Alguns desses estudos incluem os estudos SPYRAL HTN-OFF (13) (NCT02439749) e ON MED (NCT02439775) (12), e o estudo RADIANCE-HTN SOLO/TRIO (NCT02649426) (11). Todos esses estudos têm desenhos semelhantes, com critérios rigorosos de inclusão/exclusão (28) e procedimentos estabelecidos que permitiriam observar o efeito máximo do RDN na redução da pressão arterial. Esses ensaios clínicos mais recentes demonstraram reduções significativas e clinicamente relevantes na pressão arterial em comparação com controles simulados (11-13). O desenho cuidadoso e os ensaios bem executados restabeleceram a capacidade do RDN de fornecer efeitos clinicamente significativos na redução da pressão arterial. Isso abriu a porta para sistemas alternativos de desnervação, como o cateter Peregrine, pelo qual a ablação alcoólica dorenalinterstício é realizado. Ensaios clínicos em andamento nos Estados Unidos e na Europa estão atualmente avaliando a segurança e eficácia deste dispositivo (NCT02910414 e NCT03503773). Além disso, estudos cruciais estão em andamento, como o estudo SPYRAL PIVOTAL – SPYRAL HTN-OFF MED (NCT02439749) e o estudo RADIANCE II Pivotal (NCT03614260), com datas de conclusão esperadas em 2022 e 2024, respectivamente.

DENERVAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM FRAÇÃO DE EJEÇÃO REDUZIDA

IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) [fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)<40%] (29)="" is="" primarily="" characterized="" by="" a="" significant="" deficit="" in="" the="" systolic="" function="" of="" the="" heart,="" with="" or="" without="" congestion="" depending="" on="" the="" progression="" of="" the="" hf="" syndrome.="" previous="" research="" (30)="" has="" demonstrated="" a="" substantial="" increase="" in="">renaltransbordamento de norepinefrina em pacientes com IC. Quando comparados com indivíduos com hipertensão essencial (31), os níveis de transbordamento de norepinefrina darinsem pacientes com IC são significativamente maiores (30), sugerindo aumento da atividade do SNS. Aumentos na atividade do nervo simpático muscular foram positivamente correlacionados com o aumento da gravidade da IC e demonstraram um aumento de dez vezes na atividade do nervo simpático do músculo periférico (32). A eficácia dos moduladores neuro-hormonais, como betabloqueadores, IECA, BRAs, antagonistas da aldosterona, diuréticos e inibição da neprilisina, como padrões de tratamento para o manejo da ICFEr, é uma prova do papel significativo que o SNS desempenha na exacerbação da gravidade da IC (9, 33-35). Apesar do sucesso dessas farmacoterapias na redução da morbidade e mortalidade precoce, a resistência às farmacoterapias, os efeitos colaterais fora do alvo e a falta de adesão do paciente aos regimes medicamentosos (36, 37) ainda levam ao agravamento dos sintomas de IC ao longo do tempo. Deve-se notar também que os medicamentos atualmente disponíveis para tratar a ICFEr retardam a progressão da doença, mas não interrompem ou revertem essa condição. Portanto, ainda existe uma necessidade clinicamente não atendida de estratégias terapêuticas adjuvantes ou alternativas para combater a ICFEr.

Estudos pré-clínicos investigaram os potenciais efeitos benéficos do RDN no cenário de isquemia-reperfusão miocárdica e ICFEr assintomática (17, 18, 38). Em um modelo de rato espontaneamente hipertenso, Polhemus et al. (38) investigaram o papel do RDN na modulação do SNS na lesão de isquemia-reperfusão para avaliar os potenciais efeitos cardioprotetores agudos derenaldenervação simpática. Este estudo elucidou os novos mecanismos cardioprotetores de pré-condicionamento remoto de RDN no cenário de isquemia-reperfusão em conjunto com hipertensão crônica. Os resultados demonstram uma redução significativa no tamanho do infarto do miocárdio e preservação da função cardíaca 7 dias após a reperfusão após o pré-tratamento com RDN em comparação com o controle simulado (38). O tratamento com RDN em ratos espontaneamente hipertensos resultou em acentuada atenuação do estresse oxidativo, redução da sinalização patológica do receptor quinase 2 acoplado à proteína G (GRK2) no coração e aumento da biodisponibilidade do óxido nítrico no miocárdio (38).

Estudos subsequentes envolveram investigações sobre os efeitos do RDN na ICFEr após infarto agudo do miocárdio. Polhemus et ai. (17) relatam os efeitos benéficos do RDN de radiofrequência tardio para melhorar os resultados no cenário de ICFEr em ratos submetidos à isquemia e reperfusão miocárdica. Este estudo foi realizado em ratos Wistar Kyoto, espontaneamente hipertensos e normotensos, submetidos a 45 min de isquemia miocárdica seguida de 12 semanas de reperfusão. Às 4 semanas, após enfarte do miocárdio, os ratos foram aleatorizados para RDN simulado ou RDN de radiofrequência. Os animais tratados com RDN por radiofrequência apresentaram melhora significativa na função ventricular esquerda, reatividade vascular e redução da fibrose cardíaca. Além disso, esses pesquisadores observaram aumentos superiores a duas vezes nos níveis plasmáticos de peptídeos natriuréticos [NPs; tipo B (BNP), atrial (ANP) e tipo C (CNP)] que foram mediados por meio da inibição derenalatividade da neprilisina (17).

CISTANCHE VAI MELHORAR A INFECÇÃO RENAL/RENAL

Para avaliar o potencial clínico da radiofrequência RDN no contexto da ICFEr crônica, recentemente iniciamos experimentos utilizando um modelo suíno de IC secundária ao infarto agudo do miocárdio (18). Esses estudos utilizaram o sistema RDN de radiofrequência St. Jude EnligHTN para realizar RDN circunferencial nas regiões proximal e distal dorenalartérias após o início da ICFEr em um momento em que a FEVE estava significativamente reduzida. Mini-suínos normotensos Yucatan foram submetidos a 75 min de isquemia miocárdica e posterior reperfusão por 18 semanas. Após a manifestação da FEVE reduzida (<40%), animals="" were="" randomized="" in="" a="" blinded="" manner="" to="" receive="" sham="" rdn="" or="" radiofrequency="" rdn="" treatment="" and="" 12="" weeks="" of="" follow-up.="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" in="">renalnoradrenalina, um biomarcador derenalatividade do nervo simpático e reduções altamente significativas nas angiotensinas I e II circulantes após o tratamento com RDN por radiofrequência (18). Esses dados confirmam a inibição robusta derenalatividade nervosa simpática associada à atenuação da ativação do sistema renina-angiotensina renal como um efeito benéfico chave do RDN na IC. Este estudo com suínos confirmou resultados anteriores obtidos no estudo com ratos (17) como evidenciado pelo aumento dos níveis de NP e melhora da estrutura e função ventricular esquerda após RDN de radiofrequência quando comparado ao RDN simulado. Também observamos melhora do vasorelaxamento da artéria coronária com vasodilatadores dependentes e independentes do endotélio. Achados semelhantes foram relatados por outros em modelos de ICFEr de animais pequenos (39-41) e grandes (42, 43). A Figura 2 resume nossos achados sobre as ações protetoras da radiofrequência RDN em estudos com roedores e suínos de ICFEr secundária a infarto agudo do miocárdio.

Um dos achados inesperados dos estudos de RDN em HFrEF é o efeito do RDN para inibir a neprilisina norimdurante a IC para aumentar a biodisponibilidade de NPs e melhorar a função miocárdica e vascular. NPs são um biomarcador bem estabelecido da gravidade da IC (44-46). Foi descoberto há quatro décadas que o coração era um órgão endócrino (47), produzindo e secretando uma família de hormônios conhecidos como NPs (48-50). O principal mecanismo de ação dos NPs é a redução da pré-carga e pós-carga cardíaca para, em última análise, reduzir o estresse da parede miocárdica que ocorre à medida que a IC progride em gravidade (51). A dilatação da câmara ventricular esquerda e o afinamento da parede promovem o aumento do estiramento que é percebido pelos miócitos ventriculares, estimulando a secreção de NP. As NPs sinalizam para a vasculatura, o que induz a vasodilatação mediada pelo relaxamento do músculo liso para reduzir a resistência da vasculatura periférica. Norim, promove natriurese e diurese para reduzir a volemia, reduzindo posteriormente a pressão arterial na tentativa de corrigir a tensão patológica da parede miocárdica (52). Além disso, os efeitos autócrinos das NPs provocam sinalização cardioprotetora no coração. NPs sinalizam através dos receptores NP A, B e C (53, 54). Dois dos receptores (A e B) são acoplados à proteína G, ativando a geração de guanilil ciclase de monofosfato cíclico de guanosina (53, 55). Essa cascata de sinalização leva à ativação da proteína quinase G (56), que demonstrou inibir a remodelação hipertrófica e melhorar a contratilidade cardíaca (57, 58). As NPs também podem atenuar a ativação do fator de transformação de crescimento beta de fibroblastos dentro do miocárdio, levando à atenuação da fibrose (59). A Figura 3 resume os poderosos efeitos cardioprotetores que podem ocorrer com o aumento de NPs circulantes (52).

Após RDN no cenário de HFrEF, descobrimos que a principal enzima responsável pela degradação de NP, neprilisina, foi significativamente inibida (17, 18). A neprilisina é uma metaloendopeptidase de membrana encontrada principalmente narime pulmões que clivam os peptídeos hormonais (60). Na Figura 4, nossa hipótese sugere que o SNS desempenha um papel crítico narenalatividade da neprilisina, que posteriormente afeta NPs como descrito. Sob condições de superativação crônica do SNS, acreditamos querenal1-a sinalização adrenérgica aumenta a atividade da neprilisina, por meio de modificações pós-traducionais que ainda não foram definidas. Isso leva ao aumento da degradação dos NPs e à perda dos efeitos cardioprotetores, permitindo ainda mais remodelamento cardiovascular adverso e piora da IC. A inibição da neprilisina está na vanguarda das estratégias atuais de tratamento da IC(61). O sacubitril, um inibidor da neprilisina combinado com o BRA valsartan, mostrou-se altamente eficaz na ICFEr para reduzir a mortalidade cardiovascular. No estudo PARADIGM-HF (62), sacubitril/valsartana reduziu os desfechos primários combinados de morte cardiovascular e internação hospitalar em 20% quando comparado ao enalapril em 8.442 pacientes com ICFEr. Curiosamente, o RDN de radiofrequência não apenas inibe a atividade da neprilisina, mas interrompe significativamente a ativação do sistema renina-angiotensina, resultando em baixos níveis circulantes de angiotensina I e II (17, 18). Esses dados sugerem que o RDN atua de maneira muito semelhante à terapia combinada de inibição de neprilisina e bloqueio do receptor de angiotensina (ou seja, LCZ696, sacubitril/valsartana). Uma vantagem potencial do RDN sobre o LCZ696 é que o RDN precisaria ser realizado apenas uma vez, em oposição à dosagem diária do medicamento ao longo de muitos anos.

As arritmias cardíacas são resultado de desregulação autonômica complexa do circuito eletrofisiológico dentro do coração sob condições fisiopatológicas. Muitas arritmias cardíacas estão associadas a um aumento desequilibrado na atividade do SNS e retirada da regulação parassimpática (63). A dessincronia dentro do coração pode levar ao remodelamento cardíaco adverso, perpetuando um estado arritmogênico sustentado e crônico, como taquicardia ventricular recorrente ou fibrilação atrial. A incidência de taquicardia ventricular está associada a insultos isquêmicos e não isquêmicos, em que a interrupção nas vias de condução cardíaca ocorre devido à perda de tecido miocárdico e aumento da fibrose observado com isquemia ou remodelação hipertrófica, como ocorre na insuficiência cardíaca (64-66). Como o RDN pode modular potencialmente o tônus ​​simpático global sem efeitos colaterais de desarranjo hemodinâmico, esse procedimento pode ser benéfico nesse contexto. Em um modelo murino de prova de princípio de IC induzida por isquemia miocárdica, o RDN químico com fenol resultou em suscetibilidade reduzida de arritmias ventriculares (39). A aplicação translacional deste trabalho a um modelo suíno de isquemia miocárdica validou o uso de RDN para suprimir significativamente a taquicardia ventricular quando comparado a animais sham-operados (67). Nos casos em que a denervação simpática cardíaca falhou e a taquicardia ventricular refratária persistente está presente, os intervencionistas estão realizando RDN adjuvante aos procedimentos de desnervação simpática cardíaca. Em 10 pacientes com cardiomiopatias (20 por cento isquêmicas) e ICFEr, Bradfield et al. (68) demonstraram o potencial benefício da desnervação simpática cardíaca com RDN adjuvante quando comparada à denervação cardíaca isolada, sendo observada uma redução significativa nos choques do cardioversor-desfibrilador em pacientes 6 meses após a RDN. Os autores também concluíram que o RDN após denervação cardíaca é indicativo de mau prognóstico (68). Relatos de casos adicionais e estudos clínicos foram realizados com o objetivo de entender a eficácia do RDN como terapia primária ou adjuvante em pacientes que sofrem de cardiomiopatia dilatada e hipertrófica, bem como taquicardia ventricular refratária após isquemia miocárdica (69, 70). Estudos prospectivos em larga escala são necessários para validar o RDN neste contexto.

Um aspecto único e potencialmente importante do RDN em comparação com as terapias farmacológicas atuais é que o local de ação do RDN para inibirrenala norepinefrina está a montante da farmacoterapia usada atualmente na IC (por exemplo, IECA, BRA, betabloqueadores). As terapias medicamentosas atuais funcionam para interromper a sinalização de nível intermediário e os receptores de órgãos-alvo, e essa abordagem não aborda os sinais patológicos críticos e proximais que impulsionam a patologia da IC e a progressão da doença. Em contraste, o RDN modularenalsinalização aferente para o sistema nervoso central e inibição da sinalização eferente para o sistema nervoso central.rime potencialmente outros órgãos. A redução dos níveis de norepinefrina nos tecidos-alvo e o transbordamento para a circulação inibem a sinalização simpática mal-adaptativa e suas vias de sinalização a jusante (1-sinalização adrenérgica, ativação do SRAA, aumento da atividade da neprilisina, redução das NPs circulantes), proporcionando efeitos benéficos na progressão da IC.

Apesar dos dados pré-clínicos positivos esmagadores em ICFER e dados clínicos em hipertensão, pouco tem sido feito clinicamente para avaliar a segurança e eficácia do RDN em pacientes com ICFER. Davies et ai. (71) publicaram o primeiro ensaio clínico no homem avaliando RDN na IC sistólica crônica (estudo piloto REACH; NCT01584700). Em 7 pacientes, houve melhora dos sintomas de IC e capacidade de exercício, conforme medido por um teste de caminhada de 6-min aos 6 meses pós-RDN, sem eventos adversos (71). Este estudo precedeu os resultados do estudo Symplicity HTN-3. Em 2013, o ensaio clínico PRESERVE (NCT01954160) foi iniciado para estudar a segurança, eficácia e efeito do RDN emrenalexcreção de sódio em pacientes com ICFEr, mas foi interrompido abruptamente pelo Data and Safety Monitoring Board quando os resultados do Symplicity HTN-3 foram publicados. Desde então, há uma escassez de dados em indicações alternativas como ICFER.

DENERVAÇÃO SIMPÁTICA RENAL NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM FRAÇÃO DE EJEÇÃO PRESERVADA

A recent reevaluation of the dichotomy within the HF population has shed light on the ever-growing number of patients that present with classical HF symptoms (dyspnea, fatigue, lack of functional reserve) yet maintain a preserved ejection fraction (HFpEF) (LVEF >50 por cento) (29). A ICFEP é uma síndrome sistêmica que consiste em anormalidades fisiopatológicas de múltiplos órgãos e causa danos em órgãos-alvo, incluindo remodelamento cardiovascular e intolerância ao esforço (72). É importante excluir a exclusão de outras causas de ICFEp ou dispnéia, incluindo, mas não se limitando a doença valvar, doença pericárdica e miocardite infiltrativa (73). A ICFEP é responsável por mais da metade de todos os diagnósticos de IC, e os tratamentos para esta doença de rápido desenvolvimento são extremamente limitados, já que nenhuma FDA (Food and Drug Administration) dos EUA - o medicamento aprovado demonstrou ser eficaz no cenário de ICFEP (74) . Terapias neuro-hormonais, como IECA (75), BRAs (76, 77) e antagonista de aldosterona (78), bem como terapia combinada, são eficazes na ICFEr (79), mas falharam uniformemente em fornecer benefícios significativos em pacientes com ICFEP (80) . Além disso, doadores de óxido nítrico (81) e ativadores solúveis de guanilato ciclase (82) foram testados em ensaios clínicos e foram considerados neutros em comparação com a terapia médica ideal. Está ficando cada vez mais claro que a ICFEp é impulsionada, até certo ponto, por um subconjunto distinto de mecanismos fisiopatológicos (74). A atividade do SNS mostrou-se elevada em pacientes com ICFEP(83), mas o que não pode ser discernido é qual processo é a causa e/ou resultado do outro.

CISTANCHE VAI MELHORAR A DIÁLISE RENAL/RENAL

A ICFEP é reconhecida como uma síndrome sistêmica que envolve uma resposta inflamatória propagada por comorbidades, incluindo hipertensão, diabetes mellitus, obesidade edoenca renal, que acabam por levar à IC caracterizada por disfunção diastólica. Dependendo do sistema orgânico predominante afetado, a apresentação clínica da ICFEp pode variar amplamente. O fenomapping, por meio de algoritmos baseados em computador (84), revelou os fenótipos dominantes que se apresentam clinicamente; no entanto, não há dois pacientes iguais e, com a falta de intervenções terapêuticas, surge a necessidade de desenvolver novas estratégias e modelos pré-clínicos para testar a segurança e eficácia. Aqui, discutimos os mecanismos potenciais pelos quais o RDN pode ser capaz de impactar as etiologias mais predominantes da patobiologia da ICFEp.

Com a base de conhecimento clínico em constante evolução sobre ICFEP, tem sido uma luta para pesquisadores básicos chegar a um consenso sobre modelos adequados para elucidar a patologia dessa doença complexa e para testar novas estratégias terapêuticas. Modelos animais pequenos (85) e grandes (86) foram propostos até o momento, mas cada um tem limitações notáveis, com pouca concordância na interpretação dos resultados (87, 88). Uma compreensão do fenótipo alvo dentro da ICFEp deve ser levada em consideração no desenvolvimento do modelo; por exemplo, um modelo de ICFEp cardiometabólica. Além disso, a tradução clínica deve estar na vanguarda do desenvolvimento do modelo e do desenho do estudo. Embora o trabalho de prova de conceito em modelos de roedores possa elucidar os mecanismos, raramente se traduz em humanos com relação às respostas fisiopatológicas e terapêuticas (89). Acreditamos que aprofundar nossa compreensão das causas subjacentes, juntamente com o desenvolvimento e refinamento de modelos animais rigorosos, começará a permitir algum acordo entre pesquisadores básicos e clínicos. A Figura 5 ilustra os potenciais efeitos benéficos que o RDN pode exercer na ICFEP, levando à melhora dos sintomas de IC. O tônus ​​simpático está fortemente associado à ICFEP juntamente com todas as comorbidades crônicas, incluindo síndrome metabólica, hipertensão,doenca renal, hipertensão pulmonar e fibrilação atrial (90-94). Disfunção de órgãos-alvo ao nível do coração, pulmões, vasculatura, rins, e o músculo esquelético pode ser atenuado com a modulação RDN da atividade do SNS. Futuros estudos pré-clínicos e potencialmente clínicos são necessários para testar a eficácia do RDN no cenário de ICFEP e, dada a natureza diversa e altamente complexa da população de pacientes com ICFEP, é fundamental determinar quais pacientes com ICFEP sofrem de hiperativação do SNS e podem ser responsivos à terapia com RDN.

No cenário de ICFEp, o aumento de NPs por meio da inibição da neprilisina induzida por RDN pode ser uma maneira eficaz de aumentar a sinalização da proteína quinase G e melhorar os resultados por meio do impacto em vários órgãos, incluindo o coração. Ensaios clínicos têm como alvo a inibição da neprilisina usando uma combinação de sacubitril/valsartana (LCZ696) em comparação com valsartana em pacientes com ICFEP. O estudo PARAGON-HF (NCT01920711) (79) recrutou 4.822 pacientes randomizados para uma combinação de terapia apenas com valsartana. O estudo não demonstrou diferença significativa na taxa de hospitalização ou mortalidade relacionada a doenças cardiovasculares entre os grupos de tratamento (79). Apesar dos resultados neutros, esse mecanismo de ação ainda pode ser um alvo viável se o RDN for aplicado. Enfatizamos o conceito de que o RDN funciona mais proximalmente na questão subjacente da superativação do SNS, inibindorenalsinalização aferente e eferente, que pode fornecer efeitos cardioprotetores remotos em conjunto com a inibição da neprilisina.

Pequenas análises retrospectivas e pesquisas clínicas observacionais foram realizadas para examinar RDN em pacientes com ICFEp. Em um ensaio clínico randomizado de hipertensão resistente, um quarto dos pacientes foi diagnosticado clinicamente com ICFEp e recebeu RDN (95). Brandt et ai. (95) relataram que 6 meses após o RDN, os pacientes tratados com RDN tinham uma massa ventricular esquerda reduzida, função sistólica melhorada e índices de função diastólica (tempo de desaceleração E mitral, razão E/e′) em comparação com a terapia médica ideal . Em um recente estudo multicêntrico de imagem por ressonância magnética cardíaca (RMC) (96), 16 pacientes com hipertensão resistente e ICFEP diagnosticada foram submetidos a RDN. Houve uma melhora significativa no strain longitudinal global, sugerindo uma melhora da função diastólica nesses pacientes. Embora a RMC seja uma modalidade de imagem mais confiável, com menos erro interobservador, grandes ensaios clínicos com seguimento de longo prazo são realmente necessários para que conclusões mais concretas sejam feitas. O ensaio clínico randomizado RDT-PEF (NCT01840059) (97) iria assumir essa tarefa; no entanto, devido a dificuldades no recrutamento, o estudo não teve poder para demonstrar melhora na qualidade de vida, exercício e biomarcador e remodelação cardíaca. No entanto, naqueles pacientes inscritos, o procedimento foi seguro (97). À medida que o campo da desnervação baseada em cateter obtém aprovação regulatória para suas indicações primárias, as comportas podem se abrir em breve para indicações alternativas, como ICFEP. Só então começaremos a obter respostas sobre a eficácia clínica em uma população cada vez maior de IC.

ESTRATÉGIAS ALTERNATIVAS PARA MODULAÇÃO AUTONÔMICA NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

RenalA integração no SNS tem um grande impacto no sistema nervoso autônomo na saúde e na doença, e o RDN está prestes a se tornar um procedimento eficaz para combater a hiperatividade simpática observada em uma infinidade de condições de doença. Não obstante, o RDN não é a única tecnologia em desenvolvimento para atenuar a hiperatividade simpática para tratar hipertensão ou doenças cardiovasculares. Outras tecnologias estão sendo desenvolvidas para atingir centros de integração autonômica localizados mais centralmente, incluindo o reflexo barorreceptor (98-100), bem como a inervação parassimpática vagal (101, 102). O MobiusHD®, da Vascular Dynamics, Inc. é um dispositivo de design proprietário que é colocado através de um procedimento endovascular na artéria carótida interna para criar uma alteração geométrica no bulbo carotídeo, levando a alterações na entrada do nervo do seio carotídeo para a artéria central sistema nervoso. O dispositivo é denominado uma tecnologia de amplificação barorreflexa endovascular. O reflexo barorreceptor, ao longo do tempo, é perdido ou "reiniciado" em pacientes com hipertensão essencial (103). Este dispositivo, quando implantado, altera a tensão pulsátil do bulbo carotídeo, induzindo assim a redução da pressão arterial. O primeiro procedimento do paciente foi realizado em 2015 e relatou um efeito de redução da pressão arterial em um único paciente com hipertensão resistente (100). Um ensaio clínico aberto, multicêntrico, prospectivo e inédito (CALM-FIM_EUR; NCT01900897) relatou um efeito significativo na redução da pressão arterial em 30 pacientes com hipertensão resistente (104). O estudo demonstrou que o dispositivo MobiusHD também apresentou um perfil de segurança aceitável; no entanto, houve eventos adversos em quatro pacientes (104) (ou seja, hipotensão, agravamento da hipertensão, claudicação intermediária e uma infecção da ferida). Há quatro estudos ativos/não de recrutamento, um dos quais é o CALM{19}} estudo principal (NCT03179800), que estima incluir 300 pacientes e medir as alterações na 24-h pressão arterial sistólica da linha de base até 180 dias. O MobiusHD não é o único dispositivo que tem como alvo o barorreflexo.

A CVRx, Inc. desenvolveu uma tecnologia que ativa o barorreflexo por meio de um gerador de pulso implantável e um sistema de eletrodos chamado Rheos® (98). A tecnologia foi inicialmente concebida como uma intervenção terapêutica alternativa para hipertensão resistente (105). O dispositivo é implantado por via subcutânea e envia ondas de pulso para o eletrodo implantado próximo aos corpos carotídeos para corrigir o desequilíbrio autonômico nos pacientes. Para entender as implicações da ativação do barorreflexo na patogênese da IC, o dispositivo está sendo testado em ensaios clínicos atuais (NCT00957073, NCT01471860 e NCT01720160). Relatos iniciais (99, 106) demonstram melhora na qualidade de vida, 6-teste de caminhada min e FEVE, e uma redução na hospitalização por IC em pacientes com IC Classe III da NYHA. Outros adotaram uma abordagem diferente para entender o desequilíbrio autonômico, direcionando o esforço para estimular o nervo vago e induzir a ativação parassimpática. Embora vários ensaios clínicos tenham sido realizados (101, 102), os dados sugerem que resultados seguros, favoráveis ​​ou neutros foram observados em pacientes durante o acompanhamento de longo prazo. Os resultados demonstram uma melhora nos sintomas de IC, mas nenhuma diferença na mortalidade (101, 102).

Outros dispositivos estão adotando uma abordagem indireta para fornecer modulação autônoma. Uma característica marcante da IC, observada clinicamente, é a congestão pulmonar e/ou periférica (19, 29). Dispositivos de derivação cardíaca estão sendo implementados na esperança de proporcionar alívio da congestão em pacientes com IC. Embora não afetem diretamente o SNS, os shunts estrategicamente colocados podem provocar alterações na hemodinâmica arteriovenosa e alterar o volume sanguíneo. Ao descarregar centralmente o átrio esquerdo, pode permitir que o ventrículo esquerdo funcione de forma mais eficiente. Essas alterações são percebidas pelo nervo aferente sensorial autônomo, que se integra ao sistema nervoso central, afetando a sinalização eferente do SNS para os sistemas cardiopulmonar e cardiovascular.

Independentemente de um paciente sofrer de ICFEr ou ICFEp, o aumento da pressão atrial esquerda e a congestão pulmonar são sintomas precipitantes de IC sintomática e descompensada aguda; portanto, esses dispositivos de derivação devem ser benéficos para ambas as formas de IC. Vários estudos (107-109) demonstraram a utilidade de realizar uma derivação interatrial permanente. Fornecer descompressão atrial esquerda alivia a vasculatura pulmonar do edema e resulta em melhor troca gasosa e, finalmente, alívio da dispneia em repouso e ao esforço. Embora a maioria dos relatos tenha se concentrado na implementação desse dispositivo na ICFEP (107, 108), devido à falta de terapêuticas eficazes, há um conjunto limitado de dados na população com ICFER (109). O estudo clínico da onda V acompanhou pacientes com IC (n=38) com shunts interatriais por 1 ano (109). Este estudo clínico inédito implantou um shunt interatrial em forma de V projetado em pacientes com IC com classe III ou IV da NYHA; 30 dos pacientes foram diagnosticados com ICFEr, enquanto 8 sofriam de ICFEp (109). Os resultados demonstraram uma melhora na classe NYHA, qualidade de vida e teste de 6-min caminhada sem alterações na função cardíaca do lado esquerdo ou direito (109). A melhora no teste de caminhada 6-min, que é uma métrica da reserva cardiovascular, fornece evidências de que o shunt não apenas resulta em descarga cardíaca, mas também reduz a dispneia. Essa descarga sustentada ao longo do tempo provoca alterações sistêmicas (potencialmente no tônus ​​simpático), que fornece um mecanismo remoto de proteção cardiovascular. Neste estudo (109), a maior limitação foi o fechamento do shunt ao longo do tempo; aos 3 meses, todos os dispositivos estavam patentes; no entanto, em 12-meses, ~50% foram ocluídos ou ficaram estenóticos. Pacientes com shunts patentes exibiram benefícios cardiovasculares sustentados durante o 12-mês de duração do estudo (109). As derivações de segunda geração estão atualmente em desenvolvimento, o que esperamos ajudar a superar esse obstáculo; além disso, são necessários ensaios clínicos randomizados em larga escala com seguimento de longo prazo. É importante investigar todas as opções viáveis ​​em relação às estratégias terapêuticas adjuvantes à terapia médica ideal para combater o desenvolvimento, manifestação e gravidade da IC.

CONCLUSÃO

A IC, uma síndrome clínica com várias manifestações, tem em jogo uma fisiopatologia complexa e incompletamente compreendida que resulta em morbidade e mortalidade significativas. A prevalência de IC e o ônus econômico resultante que esta doença impõe continuarão a aumentar em todo o mundo, e nenhuma terapia médica ideal baseada em diretrizes provou interromper ou reverter a progressão da doença para aqueles que sofrem de ICFEr. As terapias de ICFEr aprovadas tratam apenas os sintomas da IC, mas não conseguem reverter essa doença devastadora. A situação atual é ainda mais sombria para ICFEP, com completa falta de agentes eficazes para tratar essa forma de IC. Há uma abundância de pesquisas básicas e clínicas demonstrando a poderosa resposta compensatória e subsequente mal-adaptativa do sistema nervoso autônomo à lesão cardiovascular e IC. Para tanto, atualmente, a modulação neuro-hormonal baseada em drogas é nossa melhor intervenção terapêutica. Ainda assim, existem várias limitações para esses agentes, incluindo a falta de efeito em alguns pacientes, resistência à farmacoterapia, efeitos colaterais indesejáveis ​​e falta de adesão do paciente ao regime medicamentoso. Com esse cenário, é imperativo desenvolver e testar novas estratégias terapêuticas no cenário da IC.

orinsdesempenham um papel crítico na atividade e modulação do SNS. Segmentação terapêuticarenalnervos simpáticos aferentes e eferentes, por meio do RDN, tem proporcionado uma estratégia alternativa que é realizada remotamente, mas proporciona modulação central do sistema nervoso autônomo e efeitos cardioprotetores e vasculoprotetores na IC. Através da inibição simultânea darenalatividade aferente e eferente, o RDN pode redefinir a integração do sistema nervoso central e, portanto, a saída eferente global. Além disso, ao amortecer a sinalização eferente simpática para alvos remotos e arim, o RDN modula as vias globais de sinalização das catecolaminas, melhora a fisiologia global e interrompe a ativação mal-adaptativa dos eixos neuro-hormonais renais em sua origem. Os mecanismos terapêuticos pelos quais o RDN melhora os resultados em modelos pré-clínicos de ICFEr ainda não foram totalmente elucidados e são objeto de esforços de pesquisa em andamento.