Papel causal do alto índice de massa corporal em múltiplas doenças crônicas: uma revisão sistemática e meta-análise de estudos de randomização mendeliana
Mar 29, 2022
Susanna C. Larsson1,2*e Stephen Burgess3,4
Fundo:A obesidade é uma epidemia mundial que tem sido associada a uma pluralidade de doenças em estudos observacionais. O objetivo deste estudo foi resumir as evidências de estudos de randomização mendeliana (MR) da associação entre índice de massa corporal (IMC) e doenças crônicas.
Métodos:PubMed e Embase foram pesquisados por estudos de RM sobre IMC adulto em relação às principais doenças crônicas, incluindo diabetes mellitus; doenças dos sistemas circulatório, respiratório, digestivo, musculoesquelético e nervoso; e neoplasias. Uma meta-análise foi realizada para cada doença usando resultados de estudos de RM publicados e análises de novo correspondentes com base em dados genéticos de nível resumido do consórcio FinnGen (n=218.792 indivíduos).
Resultados:Em uma meta-análise de resultados de estudos de RM publicados e análises de novo do consórcio FinnGen, o IMC mais alto geneticamente previsto foi associado ao aumento do risco de diabetes mellitus tipo 2, 14 desfechos de doenças circulatórias, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, cinco doenças do sistema digestivo doenças, três doenças do sistema músculo-esquelético e esclerose múltipla, bem como cânceres do sistema digestivo (seis locais de câncer), útero, rim e bexiga. Em contraste, o IMC adulto geneticamente predito mais alto foi associado a um risco diminuído de doença de Dupuytren, osteoporose e câncer de mama, próstata e não melanoma, e não associado à doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica ou doença de Parkinson.
Conclusões: A totalidade das evidências de estudos de RM suporta um papel causal do excesso de adiposidade em uma pluralidade de doenças crônicas. Assim, os esforços contínuos para reduzir a prevalência de sobrepeso e obesidade são uma importante meta de saúde pública.
Palavras-chave:Índice de massa corporal, Câncer, Doença cardiovascular, Doenças crônicas, Obesidade
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Fundo
A obesidade é uma epidemia mundial que tem sido associada a um risco aumentado de uma pluralidade dedoenças crônicasem estudos observacionais tradicionais [1-6]. Esses achados observacionais [1-6] podem representar o efeito causal da obesidade no risco de doença ou confundir com outros fatores de risco, como dieta inadequada e inatividade física. Durante os últimos anos, um número crescente de estudos de randomização mendeliana (MR) de adiposidade, principalmente definida pelo índice de massa corporal (IMC), em relação a doenças crônicas foram publicados [7-53]. A RM é uma análise de variável instrumental que explora variantes genéticas com um impacto robusto na exposição (por exemplo, IMC) como marcadores proxy para a exposição para testar se a exposição tem uma relação causal com o risco de doença [54]. Em comparação com os estudos observacionais convencionais, os estudos de RM são menos suscetíveis a confusão, pois os genes são distribuídos aleatoriamente quando passados de pais para descendentes [54]. Além disso, os estudos de RM não são tendenciosos por causalidade reversa, pois os genes são constantes e não modificados pelo desenvolvimento da doença.
O objetivo deste estudo foi realizar uma revisão sistemática e meta-análises de estudos de RM para determinar o papel causal do excesso de adiposidade nadoenças crônicas. As meta-análises foram realizadas usando resultados de estudos de RM publicados e complementados com resultados de
novo MR análises de resultados de doenças pertinentes no consórcio FinnGen.
Métodos
Pesquisa de literatura e critérios de inclusão
Uma pesquisa nas bases de dados PubMed e Embase usando a consulta "(Mendelian randomization) AND (body mass index OR excesso de peso OR obesidade ou adiposidade)" foi realizada em 3 de outubro de 2021. Foram elegíveis para inclusão artigos originais que relatassem estimativas de uma análise de RM do IMC adulto geneticamente previsto em relação a um ou maisdoenças crônicasnos seguintes grupos de doenças: diabetes mellitus (tipo 1 ou tipo 2); doença do sistema circulatório, respiratório, digestivo, musculoesquelético ou nervoso; ou câncer de sítio específico. Quando mais de um estudo foi publicado sobre o mesmo desfecho e população de estudo, o estudo baseado no maior número de casos ou no maior número de variantes genéticas (caso o tamanho da amostra fosse o mesmo) foi incluído. Nenhuma restrição com base no número de casos foi imposta.
Extração de dados e avaliação de qualidade
Os dados foram extraídos e inseridos em tabelas predefinidas por um autor (SCL) e revisados independentemente por outro autor (SB). De cada estudo de RM foram extraídas as seguintes informações: sobrenome do primeiro autor e ano de publicação; o número de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) usados como variáveis instrumentais na análise, a fonte dos SNPs e a unidade de exposição; consórcio, estudo ou estudos dos quais foram obtidas as estimativas de associação SNP-resultado; o número de casos e não casos ou o número total de participantes; ancestralidade da população estudada; e a estimativa de risco relativo (geralmente odds ratio [OR]) com intervalo de confiança de 95 por cento (IC) para a associação IMC-desfecho da análise primária. A qualidade do estudo foi avaliada adotando-se uma versão modificada das Diretrizes Strengthening the Reporting of Mendelian Randomization Studies (STROBE-MR) [55, 56].
Análise estatística
Na maioria dos estudos, a estimativa de risco relativo foi expressa por 1 desvio padrão (DP; ~4,8 kg/m2) de aumento no IMC geneticamente previsto. Para estudos usando outra unidade (por exemplo, 1 kg/m2), a estimativa foi redimensionada para um aumento de 1 DP no IMC. A meta-análise foi realizada para cada resultado usando resultados de estudos de RM publicados e análises de RM de novo de dados genéticos em nível de resumo do lançamento R5 do consórcio FinnGen (n {{10}}}.792 indivíduos) [ 57]. Para as análises de novo MR de dados Finn-Gen, SNPs independentes (desequilíbrio de ligação baixo R2 < 0,001)="" associados="" ao="" imc="" em="" p="">< 5="" ×="" 10-8="" em="" uma="" meta-análise="" de="" associação="" de="" todo="" o="" genoma="" do="" consórcio="" de="" investigação="" genética="" de="" traços="" antropométricos="" e="" o="" uk="" biobank="" (n="806.810" indivíduos)="" [58]="" foram="" obtidos="" de="" um="" estudo="" recente="" de="" mr="" [49].="" todos="" os="" snps="" associados="" ao="" imc="" foram="" harmonizados="" com="" os="" dados="" de="" resultados="" em="">
Gen para garantir que as estimativas de efeito de cada SNP no IMC e o resultado correspondessem ao mesmo alelo de efeito. As análises dos dados do FinnGen foram realizadas para todas as doenças relevantes, exceto estenose da válvula aórtica e osteoartrite, que não estavam disponíveis no banco de dados do FinnGen.
Considerando potenciais associações diferenciais de IMC com risco de doença em populações de diferentes origens, foram realizadas análises de sensibilidade restritas a dados baseados em populações europeias. Meta-análises de resultados em populações não europeias não foram possíveis devido à falta de dados de mais de um estudo sobre a mesma doença. A heterogeneidade entre os estudos foi quantificada usando a estatística I2 [59]. Valores<25%, 25–75%,="" and="">75 por cento foram considerados heterogeneidade baixa, moderada e alta. Todas as análises estatísticas foram realizadas no Stata (Stata-Corp, College Station, TX, EUA) utilizando os comandos robusto e meta-comando.
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Resultados
Pesquisa de literatura e seleção de estudos
A pesquisa PubMed e Embase resultou em 1.469 acessos únicos, dos quais 116 artigos relataram resultados de um estudo de RM do IMC em relação a um ou mais dos resultados de doenças pertinentes. Uma visão geral da seleção do estudo é apresentada na Fig. 1.
Qualidade e descrição do estudo
Os resultados da avaliação da qualidade do estudo são fornecidos no arquivo adicional 1: Tabela S1. Todos os estudos indicaram a randomização mendeliana no título e/ou resumo, forneceram uma justificativa para o estudo e o objetivo e forneceram informações sobre as fontes de dados utilizadas. Em dois estudos, não foram encontradas informações sobre o número de casos e não casos para o(s) desfecho(s) da doença [25, 29, 30]. A maioria dos estudos obteve instrumentos genéticos para o IMC a partir de um estudo de associação de todo o genoma baseado no consórcio Genetic Investigation of Anthropometric Traits com ou sem UK Biobank [58, 60, 61] e usou 14 a várias centenas de SNPs como variáveis instrumentais.
Os estudos restantes usaram um a poucos SNPs selecionados em loci relevantes de obesidade (por exemplo, FTO). Os estudos de RM mais recentes usaram um corte de desequilíbrio de ligação estrito (R2 < 0="" 0,001)="" para="" selecionar="" snps="" independentes="" como="" variáveis="" instrumentais="" para="" o="" imc,="" mas="" alguns="" estudos="" selecionaram="" todos="" os="" snps="" independentes="" condicionais="" identificados="" no="" estudo="" de="" associação="" genômica="" ampla.="" a="" maioria="" dos="" estudos="" de="" rm="" foi="" baseada="" em="" dados="" de="" resultados="" de="" um="" ou="" poucos="" estudos="" (por="" exemplo,="" coortes="" dinamarquesas,="" suecas="" e="" chinesas),="" um="" consórcio="" genético="" de="" grande="" escala="" ou="" o="" biobank="" do="" reino="" unido.="" para="" vários="" resultados,="" dois="" ou="" mais="" estudos="" foram="" publicados="" com="" base="" em="" dados="" de="" resultados="" da="" mesma="" população="" de="" origem="" (por="" exemplo,="" mesmo="" consórcio="" ou="" uk="" biobank).="" um="" estudo="" de="" rm="" de="" duas="" amostras="" não="" indicou="" o="" método="" estatístico="" usado="" para="" a="" análise="" primária="" [14],="" e="" oito="" estudos="" relataram="" resultados="" de="" análises="" de="" sensibilidade="" com="" base="" em="" métodos="" de="" rm="" robustos="" (por="" exemplo,="" mediana="" ponderada="" e="" regressão="" mr-egger)="" [9,="" 11="" ,="" 17,="" 24,="" 25,="" 35,="" 40,="">
O número de estudos de RM com base em amostras de estudos independentes para cada categoria de doença foi dois para diabetes mellitus [7, 8], 13 para doenças do sistema circulatório [9-21], três para doenças respiratórias [8, 22, 23], seis para doenças do sistema digestivo [24-29], cinco para doenças do sistema músculo-esquelético [30-34] mais o consórcio FinnGen (para osteoporose), cinco para doenças do sistema nervoso [35-39] e 14 para neoplasias [40-53]. Entre os estudos selecionados, seis incluíram indivíduos do leste asiático (chineses [11, 25, 42] e japoneses [48, 50]) ou chilenos [53], enquanto os demais incluíram indivíduos de ascendência europeia ou mistos (trans-ancestralidade ) populações. Detalhes e resultados de estudos de RM publicados incluídos nas meta-análises, bem como resultados de análises de RM de novo de dados FinnGen, são fornecidos no Arquivo adicional 1: Tabela S2.
Diabetes mellitus
O IMC mais alto geneticamente previsto foi associado a um risco aumentado de diabetes mellitus tipo 1 no UK Biobank, mas não no consórcio FinnGen, com alta heterogeneidade entre os estudos (Arquivo adicional 1: Tabela S2). Por outro lado, houve uma associação consistente de IMC adulto geneticamente previsto com diabetes tipo 2, com um OR combinado de 2,03 (IC 95% 1,88–2,19) (Arquivo adicional 1: Tabela S2).
Doenças do sistema circulatório
O IMC mais alto geneticamente previsto foi associado ao aumento do risco de todas as 14 doenças do sistema circulatório estudadas (Fig. 2, Arquivo adicional 1: Tabela S2). As associações mais fortes foram para estenose da valva aórtica (OR 2,02, IC 95% 1,46–2,79), seguida por insuficiência cardíaca (OR 1,69, IC 95% 1,57–1,82) e hipertensão (OR 1,68, IC 95% 1,59–1,78). As associações foram mais fracas para todos os tipos de AVC, com OR variando de 1,16 (IC 95% 1,10–1,23) para AVC isquêmico a 1,21 (IC 95% 1,02–1,44) para hemorragia intracerebral. A exclusão do estudo baseado em uma população chinesa teve um impacto menor nos resultados para doença arterial periférica (OR 1,65, IC 95% 1,55–1,75). A alta heterogeneidade entre os estudos foi observada apenas nas análises de estenose valvar aórtica, fibrilação atrial e hipertensão, mas isso se deveu à magnitude diferente das associações positivas e não à falta de associação em um dos estudos (Arquivo adicional 1: Tabela S2) .
Doenças do sistema respiratório
Os estudos de RM sobre doenças do sistema respiratório foram escassos, com resultados relatados apenas para asma ecrônicamortalidade por doença pulmonar obstrutiva (DPOC) (Arquivo adicional 1: Tabela S2). Em uma meta-análise de amostras de estudos independentes disponíveis, o OR foi de 1,36 (IC 95% 1,29–1,43) para asma e 1,65 (IC 95% 1,47–1,85) para DPOC, sem heterogeneidade entre os estudos.
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Doenças do sistema digestivo
O IMC mais alto geneticamente previsto foi associado a um risco aumentado de doença diverticular, cálculo biliar, doença do refluxo gastroesofágico, doença de Crohn e doença hepática gordurosa não alcoólica, mas com um risco menor de colite ulcerativa (Fig. 3, Arquivo adicional 1: Tabela S2) . A associação mais forte foi para doença hepática gordurosa não alcoólica (OR 1,81, IC 95% 1,22–2,69). Os resultados para a doença do cálculo biliar permaneceram essencialmente inalterados após a remoção do estudo baseado em uma população chinesa (arquivo adicional 1: Tabela S2). Moderada heterogeneidade entre os estudos só foi observada na análise da doença do refluxo gastroesofágico.
Doenças do sistema músculo-esquelético
Estudos publicados de RM de IMC e doenças das doenças musculoesqueléticas estavam disponíveis para doença de Dupuytren, gota, osteoartrite e artrite reumatóide (arquivo adicional 1: Tabela S2). O IMC geneticamente predito mais alto foi associado a um risco reduzido de doença de Dupuytren, mas a um risco aumentado das outras três doenças musculoesqueléticas. Os ORs combinados foram 0,77 (IC de 95% 0,69–0,87) para a doença de Dupuytren, 1,92 (IC de 95% 1,60– 2,3{{ 34}}) para gota, 1,55 (IC 95% 1,43–1,69) para osteoartrite e 1,27 (IC 95% 1,17–1,39) para artrite reumatóide. Houve alta heterogeneidade entre os estudos sobre a doença de Dupuytren e moderada heterogeneidade entre os estudos sobre gota e artrite reumatoide. A análise de RM da osteoporose no consórcio FinnGen mostrou um OR de 0,81 (IC 95 por cento 0,65–0,99) por 1 SD de aumento no IMC geneticamente previsto (Arquivo adicional 1: Tabela S2).
Doenças do sistema nervoso
O IMC geneticamente previsto foi associado à esclerose múltipla (OR 1,26, IC 95 por cento 1,14–1,39), mas não à doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (Arquivo adicional 1: Tabela S2). Houve heterogeneidade entre as estimativas para a doença de Parkinson, com uma associação inversa de IMC geneticamente previsto e doença de Parkinson encontrada no consórcio FinnGen (OR 0,76, 95 por cento CI 0,60 –0.96), mas não no estudo de associação do genoma da doença de Parkinson (OR {{20}},96, IC 95 por cento 0,83– 1,12). O OR combinado da doença de Parkinson foi de 0,90 (IC 95% 0,79–1,02).
Neoplasias
Os resultados da meta-análise mostraram que o IMC geneticamente previsto estava associado a um risco aumentado de câncer do sistema digestivo (isto é, câncer de esôfago, estômago, colorretal, pâncreas, fígado e vesícula biliar/trato biliar), útero (câncer endometrial e cervical), ovário,rim, e bexiga, mas com menor risco de câncer de mama, próstata e câncer de pele não melanoma (Fig. 4). Não houve associação consistente e global com outros cânceres
(Fig. 3, Arquivo adicional 1: Tabela S2). Os resultados permaneceram, exceto para câncer de ovário, ao confinar as populações do estudo a indivíduos de ascendência europeia, mas a magnitude da associação tornou-se mais fraca para câncer colorretal e mais forte para câncer de estômago, endométrio e colo do útero (Arquivo adicional 1: Tabela S2).
Discussão
Esta meta-análise contemporânea de estudos de RM de IMC geneticamente previsto em relação a 56doenças crônicasfornece evidências em apoio de associações causais de excesso de adiposidade com risco aumentado de diabetes mellitus tipo 2, 14 doenças do sistema circulatório, asma,crônicadoença pulmonar obstrutiva, cinco doenças do sistema digestivo, três doenças do sistema músculo-esquelético, esclerose múltipla e cânceres do sistema digestivo (seis locais de câncer), útero, rim e bexiga. Em contraste, evidências de RM indicam que o IMC alto está associado a um risco diminuído de câncer de mama, próstata e não melanoma, doença de Dupuytren e osteoporose, e provavelmente não está associado ao risco de doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica ou Mal de Parkinson.
Esta meta-análise de estudos de RM encontrou associações consistentes de maior IMC geneticamente previsto e aumento do risco de diabetes mellitus tipo 2 e doenças cardiovasculares. No entanto, resultados conflitantes foram encontrados para o IMC adulto em relação ao diabetes mellitus tipo 1. Os resultados inconsistentes podem estar relacionados a diferentes idades de início do diabetes mellitus tipo 1 nas populações do Biobank e FinnGen do Reino Unido ou que instrumentos genéticos para o IMC adulto em vez de um IMC infantil foram usados. Um estudo de RM do IMC infantil geneticamente previsto mostrou uma associação positiva com o início da infância.<17 years)="" type="" 1="" diabetes="" mellitus="" (or="" 1.32,="" 95%="" ci="" 1.06–="" 1.64="" per="" sd="" score="" increase="" in="" bmi="" based="" on="" 32="" snps)="" [62].="" excess="" adiposity="" may="" increase="" the="" risk="" of="" type="" 2="" diabetes="" mellitus="" and="" cardiovascular="" diseases="" by="" increasing="" fasting="" glucose,="" insulin,="" and="" triglyceride="" levels;="" raising="" blood="" pressure;="" and="" promoting="" systemic="" inflammation="" [63–65].="" an="" mr="" study="" based="" on="" consortia="" data="" found="" that="" the="" genetic="" association="" of="" bmi="" with="" risk="" of="" coronary="" artery="" disease,="" peripheral="" artery="" disease,="" and="" stroke="" was="" partly="" mediated="" by="" systolic="" blood="" pressure="" and="" type="" 2="" diabetes="" mellitus,="" but="" not="" materially="" mediated="" by="" lipids="" or="" smoking="">
O IMC geneticamente predito mais alto foi associado ao aumento do risco de várias doenças dos sistemas respiratório, digestivo e musculoesquelético, incluindo asma, doença da vesícula biliar, doença diverticular, doença hepática gordurosa não alcoólica, gota, osteoartrite e artrite reumatóide. As associações podem estar relacionadas a uma redução relacionada à obesidade no volume pulmonar (para asma), carga articular (para osteoartrite) e alterações na composição da microbiota, mediadores inflamatórios e níveis hormonais. Em contraste, um IMC geneticamente predito mais alto foi associado a um risco modestamente menor de osteoporose, possivelmente explicado por estresses mecânicos mediados pela ação gravitacional. Este achado confirma estudos anteriores de RM que mostraram uma associação positiva entre o IMC geneticamente previsto e a densidade mineral óssea [66, 67]. O IMC geneticamente previsto também foi inversamente associado ao risco de doença de Dupuytren em um estudo de RM baseado em dados de um estudo de associação de todo o genoma sobre esse resultado [30]. O mecanismo por trás dessa associação não é claro, mas pode estar relacionado a níveis mais baixos de testosterona com o aumento do IMC [30]. Para as duas doenças inflamatórias intestinais, a direção da associação com o IMC geneticamente previsto diferiu para doença de Crohn (associação positiva) e colite ulcerativa (associação inversa). Uma meta-análise anterior de estudos observacionais descobriu que o IMC estava positivamente associado ao risco de doença de Crohn, mas não relacionado à colite ulcerativa [68]. Portanto, a associação inversa observada entre o IMC geneticamente previsto e a colite ulcerativa na presente meta-análise de dois estudos de RM pode ser um achado espúrio. De fato, a associação inversa foi apenas
significativa no consórcio IBD, mas não no consórcio Finn-Gen.
Esta meta-análise de estudos de RM forneceu evidências de que o excesso de adiposidade aumenta o risco de esclerose múltipla, mas não de doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica ou doença de Parkinson. Se alguma coisa, uma associação inversa sugestiva foi observada entre o IMC geneticamente previsto e a doença de Parkinson. Este achado é consistente com os resultados de uma meta-análise anterior que descobriu que estar abaixo do peso estava associado a um risco aumentado de doença de Parkinson [69].
A direção oposta das associações do IMC geneticamente previsto com diferentes tipos de câncer sugere diferentes caminhos causais para o IMC e vários tipos de câncer. O aumento do risco de câncer do sistema digestivo, útero, rim e bexiga pode ser mediado por alterações na sinalização da insulina, fatores de crescimento, inflamação derivada do tecido adiposo e níveis hormonais. O IMC geneticamente previsto mais alto mostrou estar relacionado a níveis séricos mais baixos de testosterona [70], e os níveis de testosterona estão positivamente associados ao risco de câncer de mama, próstata e pele [71, 72]. Assim, as associações inversas observadas do IMC geneticamente previsto com esses cânceres podem, pelo menos em parte, ser explicadas por níveis mais baixos de testosterona em indivíduos com sobrepeso e obesos. Em mulheres na pré-menopausa, o IMC elevado pode diminuir o risco de câncer de mama por meio da diminuição dos níveis de estradiol [73].
A heterogeneidade foi observada entre as estimativas de estudos individuais em análises de IMC geneticamente previsto e vários desfechos de doenças (por exemplo, diabetes, estenose da válvula aórtica, fibrilação atrial, hipertensão e câncer de estômago, endométrio, bexiga, cabeça e pescoço e pulmão). A heterogeneidade detectada foi causada principalmente pela diferente magnitude das associações entre os estudos e pode estar relacionada a diferentes instrumentos genéticos utilizados ou a diferentes populações de estudo com diferentes características.
Um ponto forte dos estudos de RM é que a confusão e o viés de causa reversa são reduzidos à medida que o IMC é aproximado por variantes genéticas que geralmente não estão relacionadas a comportamentos autosselecionados e exposições ambientais e não são modificadas pelo desenvolvimento da doença. A validade dos achados de RM depende da ausência de pleiotropia (ou seja, onde uma variante genética está associada a mais de um fenótipo). Pesquisadores da maioria dos estudos de RM incluídos na meta-análise realizaram análises de sensibilidade e encontraram evidências limitadas de que as associações eram tendenciosas por pleiotropia. Outra limitação nos estudos de RM de obesidade e outras exposições prejudiciais em relação a doenças de início tardio é competir pelo viés de risco, que é um tipo potencial de viés de sobrevivência. Não se pode descartar que esse viés possa ter afetado os resultados em alguns dos estudos. Outra deficiência é que a maioria dos estudos de RM incluiu indivíduos de ascendência europeia e, portanto, não pode inferir causalidade do papel do excesso de adiposidade nadoenças crônicasem populações não europeias.
Conclusões
A totalidade das evidências de análises de randomização mendeliana publicadas e de novo suporta um papel causal do excesso de adiposidade em uma pluralidade dedoenças crônicas. Assim, os esforços contínuos para reduzir a prevalência de sobrepeso e obesidade são uma importante meta de saúde pública.
Referências
1. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Índice de massa corporal e incidência de câncer: uma revisão sistemática e meta-análise de estudos observacionais prospectivos. Lanceta. 2008;371(9612):569–78.
2. Guh DP, Zhang W, Bansback N, Amarsi Z, Birmingham CL, Anis AH. A incidência de comorbidades relacionadas à obesidade e sobrepeso: revisão sistemática e metanálise. BMC Saúde Pública. 2009;9(1):88.
3. Consulta da OMS sobre Obesidade (1999: Genebra, Suíça) e Organização Mundial da Saúde. Obesidade: prevenindo e gerenciando a epidemia global: relatório de uma consulta da OMS. Genebra, Suíça: Organização Mundial da Saúde; 2000. 18 de agosto de 2021.
4. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, Albus C, Benlian P, Boysen G, Cifkova R, et al: Diretrizes europeias sobre prevenção de doenças cardiovasculares na prática clínica (versão 2012). A Quinta Força-Tarefa Conjunta da Sociedade Europeia de Cardiologia e Outras Sociedades de Prevenção de Doenças Cardiovasculares na Prática Clínica (constituída por representantes de nove sociedades e por especialistas convidados). Eur Heart J, 33(13): 1635-1701.
5. Fundo Mundial de Pesquisa do Câncer/Instituto Americano para Pesquisa do Câncer. Dieta, nutrição, atividade física e câncer: uma perspectiva global. In: O Terceiro Relatório de Especialistas: Fundo Internacional de Pesquisa do Câncer Mundial; 2018.
6. Choi EK, Park HB, Lee KH, Park JH, Eisenhut M, van der Vliet HJ, et al. Índice de massa corporal e 20 cânceres específicos: reanálises de meta-análises de dose-resposta de estudos observacionais. Ana Oncol. 2018;29(3):749–57.
7. Yuan S, Larsson SC. Um atlas sobre fatores de risco para diabetes tipo 2: um estudo amplo de randomização mendeliana. Diabetologia. 2020;63(11):2359–71.
8. Hypponen E, Mulugeta A, Zhou A, Santhanakrishnan VK. Uma abordagem orientada por dados para estudar o papel da massa corporal em várias doenças: um estudo de caso-controle baseado em registro de todo o fenômeno no Biobank do Reino Unido. Lancet Digit Health. 2019;1(3):e116–26.
9. Nordestgaard BG, Palmer TM, Benn M, Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Davey Smith G, et al. O efeito do índice de massa corporal elevado no risco de doença cardíaca isquêmica: estimativas causais de uma abordagem de randomização mendeliana. PLoS Med. 2012;9(5):e1001212.
10. Klovaite J, Benn M, Nordestgaard BG. Obesidade como fator de risco causal para trombose venosa profunda: um estudo mendeliano de randomização. J Intern Med. 2015; 277(5):573–84.
11. Huang Y, Xu M, Xie L, Wang T, Huang X, Lv X, et al. Obesidade e doença arterial periférica: uma análise de randomização mendeliana. Aterosclerose. 2016; 247:218-24.
12. Chatterjee NA, Giuliani F, Geelhoed B, Lunetta KL, Misialek JR, Niemeijer MN, et al. Obesidade genética e risco de fibrilação atrial: estimativas causais da randomização mendeliana. Circulação. 2017;135(8):741–54.
13. van't Hof FN, Vaucher J, Holmes MV, de Wilde A, Baas AF, Blankensteijn JD, et al. Variantes genéticas associadas ao diabetes tipo 2 e adiposidade e risco de aneurismas da aorta intracraniana e abdominal. Eur J Hum Genet. 2017; 25(6):758–62.
14. Lindstrom S, Germain M, Crous-Bou M, Smith EN, Morange PE, van Hylckama VA, et al. Avaliando a relação causal entre obesidade e tromboembolismo venoso através de um estudo de randomização mendeliana. Hum Genet. 2017;136(7):897–902.
15. Larsson SC, Bäck M, Rees JMB, Mason AM, Burgess S. Índice de massa corporal e composição corporal em relação a 14 condições cardiovasculares no Reino Unido Biobank: um estudo Mendeliano de randomização. Eur Heart J. 2019;41(2):221–6.
16. Shah S, Henry A, Roselli C, Lin H, Sveinbjornsson G, Fatemifar G, et al. A associação de todo o genoma e a análise de randomização mendeliana fornecem informações sobre a patogênese da insuficiência cardíaca. Nat Comun. 2020;11(1):163.
17. Kaltoft M, Langsted A, Nordestgaard BG. Obesidade como fator de risco causal para estenose valvar aórtica. J Am Coll Cardiol. 2020;75(2):163–76.
18. Harshfield EL, Georgakis MK, Malik R, Dichgans M, Markus HS. Fatores de estilo de vida modificáveis e risco de acidente vascular cerebral: uma análise de randomização mendeliana. Derrame. 2021;52(3):931–6.
19. Gill D, Zuber V, Dawson J, Pearson-Stuttard J, Carter AR, Sanderson E, et al. Fatores de risco mediando o efeito do índice de massa corporal e da relação cintura-quadril nos desfechos cardiovasculares: análise de randomização mendeliana. Int J Obes (Londres). 2021;45(7):1428–38.
20. Giontella A, Lotta LA, Overton JD, Baras A, Regeneron Genetics C, Minuz P, et al. Efeito causal das medidas de adiposidade nas características da pressão arterial em 2 coortes urbanas suecas: um estudo de randomização mendeliana. J Am Heart Assoc. 2021; 10(13):e020405.
