Reavaliação da disfunção metabólica na neurodegeneração: foco na função mitocondrial e na sinalização de cálcio, parte 2

controle, agregação de proteínas, disfunção celular progressiva e neurodegeneração. Sabe-se que várias das desidrogenases mitocondriais mencionadas acima (PDH, -KGDH e ICDH) são reguladas pela concentração de Ca2+ na matriz mitocondrial [63–65].

A proteína é um dos nutrientes mais importantes para o corpo humano e está intimamente relacionada à função cognitiva e à memória do nosso cérebro. A proteína é uma macromolécula composta por vários aminoácidos. Desempenha muitas funções importantes no corpo, como constituir a unidade básica da composição celular, participar do metabolismo, transportar oxigênio e manter a função imunológica. No processo de cognição e memória, processos importantes como a síntese de neurotransmissores e neurotransmissores, bem como a regulação da expressão gênica requerem a participação de proteínas.

Além disso, a investigação científica também demonstrou que existe uma ligação inseparável entre a agregação de proteínas e a memória. Um importante estudo descobriu que uma proteína neuronal chamada tau no cérebro se agregará de forma anormal no cérebro de pacientes com doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a doença de Alzheimer, que também é uma das principais manifestações dessas doenças. Isto mostra que, em termos de manutenção da memória e da saúde do cérebro, o correto dobramento e a estrutura estável das proteínas são muito importantes para o funcionamento normal das células e da função cerebral.

Como garantir que consumimos proteína suficiente para manter um corpo e um nível intelectual saudáveis? É muito simples. Só precisamos consumir proteína suficiente em nossa dieta diária. Alimentos ricos em proteínas, como frango, peixe, feijão e laticínios, podem ser a principal fonte de nossa dieta diária. Uma estrutura alimentar razoável e uma ingestão nutricional equilibrada podem não apenas garantir a saúde e o funcionamento do corpo, mas também desempenhar um certo papel na manutenção da saúde do cérebro e na complementação da memória.

Em suma, a proteína é um nutriente importante e indispensável para a saúde humana e o desenvolvimento intelectual. A ingestão adequada e a estrutura científica da dieta podem garantir que o corpo humano absorva proteína suficiente e garantir o desenvolvimento e função normais do cérebro e do corpo. Devemos prestar atenção positiva à ingestão de proteínas e ao seu impacto na saúde do cérebro. Percebe-se que precisamos melhorar a memória. Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento, que são muito importantes para a memória e a aprendizagem. Além disso, Cistanche também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro obtenha nutrição e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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As reações catalisadas pelas desidrogenases mitocondriais reguladas pelo Ca2+- são etapas limitantes da taxa no ciclo do TCA e, portanto, o conteúdo de Ca2+livre na matriz mitocondrial é um importante regulador da produção metabólica.

A atividade do PDH aumenta com a desfosforilação de sua subunidade E1, que é mediada pela fosfatase sensível ao Ca 2+- (PDP1) (64). Nos neurônios, o influxo de Ca 2+ através dos canais de Ca 2+ dependentes de voltagem é necessário para a fusão das vesículas sinápticas com a membrana plasmática e a liberação de neurotransmissores na fenda sináptica (66, 67).

A comunicação neuronal por meio da transmissão sináptica é um processo que exige energia, e as mitocôndrias têm um papel crítico nesse processo, fornecendo ATP (via OxPhos) e armazenando Ca 2+/iCa 2+ sináptico para modular a liberação de neurotransmissores [68] .

A regulação eficiente e o buffer de ICa2+ são fundamentais para prevenir a excitotoxicidade neuronal. As mitocôndrias e o retículo endoplasmático (ER) são moduladores significativos da sinalização ICa 2+ e o papel do ER no tamponamento neuronal ICa 2+ é bem conhecido (69, 70).

No entanto, nossa compreensão do buffer de mCa2+ em neurônios é limitada e está em evolução. O Ca2+ entra na matriz mitocondrial através do canal uniportador de cálcio mitocondrial (mtCU) [71, 72] e é expelido através do trocador mitocondrial Na+/Ca2+ (NCLX) [73, 74].

Qualquer disfunção na troca de mCa2+ ou na capacidade de tamponamento da matriz pode levar a deficiências na homeostase mitocondrial de Ca2+, resultando em sobrecarga de mCa2+, estresse oxidativo, disfunção metabólica e morte celular que pode causar ou preceder a DA patologia [75–78].

Nós e outros relatamos que a disfunção mitocondrial e metabólica é um contribuinte primário para a patogênese da DA, com disfunção observável antes do aparecimento de agregados A e NFTs [18, 77, 79, 80].

Encontramos alterações na expressão de genes de manipulação de mCa 2+ em amostras isoladas dos cérebros de pacientes com TAS post-mortem e no modelo triplo de camundongo transgênico da DA (3xTg-AD) antes da patologia observável da DA (77).

Nossas observações sugerem que a sobrecarga de mCa2+ causada por uma remodelação da maquinaria de troca de mCa2+ dependente da idade contribui para a progressão da DA, promovendo disfunção metabólica e mitocondrial.

Também encontramos uma diminuição na capacidade OxPhos nas linhas celulares APPswe (mutação sueca K670N, M671L), fornecendo mais evidências de metabolismo mitocondrial prejudicado na DA (77).

É importante ressaltar que o resgate genético da capacidade de efluxo neuronal de mCa 2+ pela expressão de NCLX em camundongos 3xTg-AD foi suficiente para bloquear patologia semelhante à DA dependente da idade (77).

Empregando estratégias proteômicas comparativas quantitativas em camundongos com DA, outros grupos relataram alterações significativas no proteoma mitocondrial, incluindo o ciclo do ácido cítrico, OxPhos, metabolismo do piruvato, glicólise, estresse oxidativo, transporte de íons, apoptose e síntese de proteínas mitocondriais bem antes do início do fenótipo da DA (79). –81].

Outra evidência de desregulação de mCa2+ é proveniente da metabolômica em um modelo de C. elegans A-transgênico (GRU102), em que os autores mostraram uma redução no fluxo do ciclo de TCA antes do aparecimento de deposição significativa de A, com a maior redução observada na atividade de -KGDH .

O knockdown de -KGDH em vermes de controle provocou reduções na respiração basal e máxima, como a observada no modelo de verme AD [18].

Essas observações sugerem que a atividade reduzida da -KGDH por si só é suficiente para recapitular os déficits metabólicos observados na DA e está de acordo com um estudo de Yao et al.[46] em que se descobriu que camundongos 3xTg-AD com 3- meses de idade reduziram a respiração mitocondrial e a atividade de PDH, juntamente com o aumento da geração de ROS (46). Em conjunto, estes dados indicam que a desregulação do mCa2+ é provavelmente um evento precoce na DA.

As mitocôndrias são altamente dinâmicas e exibem metabolismo específico do tipo de célula no cérebro (37, 82). As axonalmitocôndrias parecem pequenas e esparsas, enquanto as mitocôndrias dendríticas são alongadas e mais densamente compactadas (82).

Para garantir um fornecimento de energia adequado, especialmente nas regiões distais dos axônios, as mitocôndrias devem estar adequadamente posicionadas. De fato, as mitocôndrias sofrem transporte axonal bidirecional, incluindo transporte anterógrado (do corpo celular para o axônio) e transporte retrógrado (do axônio para o corpo celular) (83, 84).

O transporte axonal é mediado por proteínas motoras hidrolisadoras de ATP (quinesina-I para anterógrada e dineína para retrógrada) para mover a carga ao longo dos trilhos dos microtúbulos [85] e os defeitos no transporte parecem apresentar-se antes das marcas evidentes da DA [86, 87].

Defeitos no transporte anterógrado resultam em fornecimento insuficiente de ATP na sinapse, resultando em privação e disfunção sináptica, uma característica patológica precoce da DA [36].

Da mesma forma, o transporte retrógrado defeituoso pode levar ao acúmulo de mitocôndrias danificadas, o que pode comprometer os mecanismos de controle de qualidade mitocondrial, o que também ocorre na DA [88].

Recentemente, dados do modelo de camundongo APP-PS1 mostraram uma redução na densidade de mitocôndrias neuronais ao redor das placas amilóides, sugerindo transporte mitocondrial prejudicado e/ou controle de qualidade na DA [37].

Além disso, vários estudos indicam que o transporte axonal de proteínas associadas à DA torna-se defeituoso no início da progressão da doença, resultando no acúmulo de carga tóxica que pode provocar agregação de proteínas, inchaços axonais e disfunção neuronal [36, 87].

Os mecanismos que regulam o transporte axonal não são completamente compreendidos, mas alguns estudos sugerem que ele é mediado pela interação da proteína motora cinesina com as proteínas adaptadoras mitocondriais, Miro e Milton (conhecidas como família da proteína traficante de cinesina (TRAK)) (89).

Miro é uma GTPase com dois domínios EF-hand de ligação a Ca2+ que está localizada na membrana mitocondrial externa (OMM) e tem um papel essencial na regulação dependente de Ca2+-do transporte mitocondrial. Curiosamente, o Miro1 também pode servir como um sensor citoplasmático de Ca 2+ e pode aumentar a captação de mCa 2+ por meio da interação com o domínio N-terminal do MCU (90, 91).

Foi demonstrado que um aumento no mCa 2+ inibe o transporte axonal mitocondrial e bloqueia o influxo de mCa 2+ nas mitocôndrias pela inibição direta do MCU, aumenta o tráfego mitocondrial nos axônios (90).

Embora múltiplos mecanismos moleculares provavelmente contribuam para a patogênese da DA, os dados sugerem que a sobrecarga neuronalmCa2+ é um mediador primário da progressão da DA, causando comprometimento do metabolismo mitocondrial e produção de ATP, transporte mitocondrial e aumento da abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (mPTP) (Fig. 1). Isto, por sua vez, resulta em perda da função sináptica, deposição de amiloide, patologia tau e morte celular.

Doença de Parkinson (DP)

A DP é o segundo NDD mais comum que afeta % da população acima de 60 anos de idade [92]. É clinicamente caracterizada por disfunção motora, como tremores (tremores involuntários), bradicinesia (lentidão dos movimentos), rigidez (resistência ao movimento) e acinesia, bem como distúrbios não motores, como depressão, ansiedade, fadiga e demência.

Esses sintomas são causados ​​​​por uma diminuição do neurotransmissor dopamina devido à degeneração dos neurônios dopaminérgicos na pars compacta da substância negra no mesencéfalo e à deposição de inclusões proteicas intraneuronais conhecidas como corpos de Lewy, que são compostos principalmente de -sinucleína (93). A maioria dos casos de DP são esporádicos, sem causa singular conhecida.

A DP familiar está associada a mutações em muitos genes, incluindo SNCA (-sinucleína) [94], PRKN (parkina) [95], PARK7 (DJ-1) [96], LRRK2 (quinase 2 de repetição rica em leucina) [97 ] e PINK1 (quinase 1 induzida por fosfatase e homólogo de tensina (PTEN)) [98].

Estudos sugerem que mutações homozigóticas em Parkin são a causa mais comum de DP juvenil, mas o seu papel na DP idiopática não é claro.

Mutações em Parkin não estão associadas de forma confiável à patologia dos corpos de Lewy. O exame post-mortem de pacientes com mutações de Parkin mostra um fenótipo clínico de perda neuronal dopaminérgica e gliose, mas sem patologia de corpos de Lewy.

No entanto, isto permanece controverso, uma vez que alguns relatos de casos demonstram a presença de patologia de Lewy em pacientes com mutações de Parkin. Mais estudos são necessários para definir se as patologias dos corpos de Parkin e Lewy estão em vias lineares (revisado em [99]).

A terapia medicamentosa para DP é limitada e focada principalmente no aumento dos níveis de dopamina por meio da administração de l-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA ou Levodopa), que é metabolizada em dopamina após cruzar a barreira hematoencefálica [100 , 101].

No entanto, esta terapia só é eficaz nas fases iniciais da doença, proporciona alívio sintomático com muitos efeitos secundários adversos e é insuficiente para bloquear a progressão da DP [15, 102], sugerindo uma necessidade crucial de terapias novas e eficazes [103, 104] .

Embora os mecanismos exatos da patogênese da DP não sejam claros, muitos eventos moleculares possíveis foram propostos para contribuir para esse processo. A disfunção mitocondrial e a bioenergética celular prejudicada surgiram como mecanismos prováveis ​​que conduzem a patogênese da DP em vários estudos (105, 106). Os neurônios dopaminérgicos consomem 20 vezes mais energia em comparação com outros neurônios devido à sua estrutura anatômica (extensos axônios longos e ramificados), maior número de locais de liberação do transmissor e sua atividade marca-passo [107].

A alta demanda energética dos neurônios dopaminérgicos os torna mais suscetíveis à disfunção mitocondrial e, eventualmente, à morte celular em comparação com outras células neuronais (108, 109). Os defeitos na respiração mitocondrial são apoiados por descobertas de redução da utilização de glicose em pacientes com DP (110), bem como redução da oxidação do piruvato em fibroblastos derivados de pacientes com DP (111), o que sugere redução da entrada de acetil-CoA no ciclo do TCA. O primeiro estudo mostrando que defeitos na respiração mitocondrial podem ser causais da DP surgiu no início da década de 1980. Neste estudo, a inibição experimental do complexo I (NADH-ubiquinona redutase) da ETC foi suficiente para causar parkinsonismo [112, 113].

Isto é consistentemente apoiado por observações de uma redução profunda na atividade da ETC, principalmente do complexo I, na substância negra, plaquetas e músculo esquelético de pacientes com DP [114]. Além disso, inibidores do complexo I, como MPP+ (1-metil-4-fenilpiridínio), 6-hidroxidopamina, rotenona e anonacina alelicitam fenótipos semelhantes à PD, sugerindo que a disfunção mitocondrial é suficiente para promover a disfunção neuronal na DP [115–117].

O Complexo I é um ponto chave de entrada de elétrons na cadeia respiratória e é responsável por 40% da produção mitocondrial de ATP (118, 119). Além do complexo I, uma redução na atividade dos complexos II e III e no fator de transcrição do DNA mitocondrial (mtDNA), TFAM, também foi relatada em pacientes com DP [120–122].

A capacidade reduzida de ETC na DP pode causar uma redução significativa no ATP [123], resultando em uma crise de energia celular que pode impactar vários processos, incluindo (1) bombas de prótons dependentes de ATP que impulsionam o acúmulo vesicular de dopamina [124, 125]; (2) transporte axonal de carga [126]; (3) dinâmica mitocondrial (fusão, fissão, renovação, biogênese e transporte) (127, 128); e (4) sistemas de degradação de proteínas dependentes de ATP (por exemplo, ubiquitina-proteassoma e autofagia) (129, 130).

Além disso, a deficiência dos complexos I e III na DP está associada ao aumento da produção de radicais livres que prejudicam ainda mais a função das mitocôndrias, impulsionam a agregação de proteínas e culminam na morte celular [131–133].

A dopamina é muito instável e sequestrada dentro das vesículas sinápticas através do transportador vesicular de monoamina dependente de ATP.

Se não for sequestrado, é metabolizado pela monoamina oxidase no metabólito tóxico da dopamina 3,4 dihidroxifenilacetaldeído, que contribui para o estresse oxidativo, abertura do mPTP e morte celular neuronal dopaminérgica (134).

Nas últimas décadas, descobriu-se que muitas mutações genéticas associadas à DP provocam alterações na função e no metabolismo mitocondrial, apoiando a noção de que a disfunção mitocondrial está implicada na perda de células neuronais associada à DP familiar e vice-versa [98]. a membrana mitocondrial [135] inibe a atividade do complexo I e promove o estresse oxidativo [136].

A interação da -sinucleína com as mitocôndrias pode resultar na liberação de citocromo, aumento dos níveis de mCa2+, alterações na morfologia mitocondrial e declínio na respiração mitocondrial.

A interação -sinucleína-mitocondrial também pode inibir a depuração autofágica e aumentar sua propensão de agregação (revisado em [137]). Um estudo recente sugeriu que deficiências mitocondriais ocorrem com a formação de corpos de Lewy [138].

Além disso, mutações de perda de função em DJ-1 causaram deficiências em OxPhos e na montagem do complexo I, resultando em diminuição da produção de ATP, estresse oxidativo e aumento da glicólise (139, 140).

Esses achados levantam a possibilidade de que a disfunção mitocondrial seja causal na agregação proteica desadaptativa. Além disso, a Parkin, como uma ubiquitina ligase E3, está diretamente envolvida na degradação proteasomal de agregados proteicos.

Localiza as tomitocôndrias e previne a liberação de citocromo c, o inchaço mitocondrial e o acúmulo de -sinucleína, que pode proteger os neurônios dopaminérgicos da disfunção mitocondrial e neuronal (141-143).

Parkin e PINK1 são necessários para o controle de qualidade mitocondrial (144, 145); assim, supõe-se que a perda da função Parkin / PINK1 causa o acúmulo de mitocôndrias disfuncionais que prejudicam a função neuronal.

Trabalhos anteriores revelaram que neurônios deficientes em PINK1 apresentam refluxo de mCa 2+ dependente de NCLX reduzido, resultando em sobrecarga de Ca 2+ da matriz e subsequente abertura de mPTP, estresse oxidativo mitocondrial, menor Δψm e diminuição de OxPhos (146).

Além disso, os fibroblastos derivados de pacientes com mutações PINK1 também exibiram metabolismo mitocondrial prejudicado, baixo Δψm e baixa respiração, o que foi associado à redução da disponibilidade de substrato (147).

Além disso, a ativação de NCLX por meio da fosforilação dependente da proteína quinase A (PKA) da serina 258, um suposto local regulador de NCLX, aumenta o refluxo de mCa 2+ e protege os neurônios deficientes em PINK -1 da disfunção mitocondrial e da morte celular (148) .

Este paradigma se ajusta a relatórios anteriores em que a sobrecarga2+ de mCa causada pelo aumento da captação de mCa2+ (via ERK1/2-regulação positiva dependente de MCU) causou degeneração dendrítica em um modelo de DP familiar de início tardio (mutação em LeucineRich Repeat Kinase 2) (149) e um relato de superexpressão de MCU provocando morte celular excitotóxica (78).

Na mesma linha, a inibição do MCU é protetora em modelos de DP em peixes-zebra (150, 151). Essas descobertas sugerem que a sobrecarga2+de mCa contribui para a progressão da DP.

Em resumo, evidências crescentes apoiam a centralidade da função mitocondrial e do metabolismo prejudicados na DP esporádica e familiar, resultando em estresse oxidativo, disfunção da ETC, controle de qualidade mitocondrial defeituoso, agregação de proteínas, disfunção celular progressiva e neurodegeneração.

Doença de Huntington (DH)

HD is an autosomal-dominant neurodegenerative disease resulting from an expansion of cytosine–adenine–guanine (CAG) repeats (>35 pb) dentro da sequência de codificação do gene da Huntingtina (HTT).

A proteína Huntingtina mutante (mHtt) é propensa a clivagem proteolítica, dobramento incorreto e agregação. Clinicamente, a DH é caracterizada por disfunção motora, cognitiva e comportamental progressiva, em grande parte devido à perda de neurônios espinhosos médios do ácido -aminobutírico (GABAérgico) no corpo estriado (152).

A hipótese de comprometimento energético da DH foi proposta pela primeira vez no início da década de 1980 a partir de observações clínicas, que revelaram defeitos na utilização da glicose cerebral e perda de peso em pacientes em HD (153, 154).

Consistentemente, evidências convincentes de estudos PET sugerem diminuição da utilização de glicose em cérebros em HD [155, 156], sugerindo um defeito no metabolismo. Além disso, em comparação com uma população de controlo, as crianças com DH pré-sintomáticas, sem sintomas manifestos, revelaram um índice de massa corporal mais baixo, sugerindo desregulação energética e deficiências no crescimento anabólico [157].

Em pacientes em HD, muitas enzimas-chave do ciclo TCA, ETC apresentam expressão reduzida, incluindo PDH, SDH, complexo II, III e IV (158). Além disso, os pacientes em HD aumentam a produção de lactato na fase pré-sintomática da DH, indicando uma possível redução do metabolismo mitocondrial oxidativo e mudança metabólica de OxPhos para glicólise (159-162).

A inibição irreversível de SDH pela administração crônica de ácido 3-nitro propiônico em roedores e primatas não humanos provocou lesões regionais no corpo estriado acompanhadas de patologia semelhante à DH [163–165].

Estes resultados sugerem que os defeitos nas principais enzimas do ciclo do TCA são suficientes para conduzir à patologia da DH.

Além disso, o tratamento de um modelo de camundongo HD com coenzima Q e creatina para suplementação energética resultou em aumento da longevidade e melhora da função motora (166, 167), sugerindo que melhorar a função mitocondrial e a bioenergética celular é uma abordagem terapêutica viável para o tratamento da DH.

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