Ácido púnico e seu papel na prevenção de doenças neurológicas: uma revisão, parte 1

Abstrato:

Milhões de pessoas em todo o mundo são afetadas por doenças neurodegenerativas (DNs). Os DEs são caracterizados por danos progressivos e morte de células nervosas acompanhados por altos níveis de biomarcadores inflamatórios e condições de estresse oxidativo.

As doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a demência, são doenças comuns que enfrentamos hoje. Essas doenças causarão morte de neurônios e atrofia de células cerebrais no cérebro do paciente, causando declínio cognitivo. A memória é uma das áreas mais afetadas.

No entanto, mesmo face a estas ameaças de doenças, não devemos desistir de investir e trabalhar na nossa saúde mental. A pesquisa mostra que um estilo de vida ativo, saúde mental e exercício intelectual podem retardar em grande medida a progressão de doenças neurodegenerativas e manter uma boa memória.

Por exemplo, o exercício aeróbico e o treinamento cerebral podem melhorar a estrutura e a função cerebral e retardar a degradação da função cognitiva. Uma alimentação nutritiva e equilibrada, um sono adequado e a interação social também são fatores importantes para manter uma boa saúde e podem ajudar a prevenir doenças neurodegenerativas e a preservar a memória.

Outros cientistas acreditam que tanto a autoeficácia quanto o equilíbrio emocional podem nos ajudar a reter a memória. Por exemplo, ver-nos resolver um problema ou atingir um objetivo faz-nos sentir mais confiantes e felizes, e estes sentimentos podem ajudar-nos a manter a nossa saúde mental, o que por sua vez ajuda a manter uma boa memória.

No dia a dia também podemos realizar alguns treinos simples para ajudar a melhorar a memória. Por exemplo: lembrar números de telefone, aniversários, nomes e outras informações, ler artigos em voz alta e relembrar o conteúdo são métodos muito eficazes.

Embora a doença neurodegenerativa seja uma doença grave, ela também nos lembra de manter bons hábitos de vida e uma atitude positiva para garantir a nossa saúde mental e memória, e tornar a nossa vida mais saudável, mais gratificante e melhor! Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque a Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês que tem muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da Cistanche deserticola vem dos múltiplos ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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O ácido púnico, principal componente bioativo do óleo de semente de romã (Punica granatum), é um isômero ômega-5 do ácido linoléico conjugado que apresenta fortes efeitos antioxidantes e antiinflamatórios que contribuem para seu efeito positivo contra uma ampla gama de doenças. O ácido púnico diminui o dano oxidativo e a inflamação, aumentando a expressão de receptores ativados por proliferadores de peroxissoma.

Além disso, pode reduzir a formação de depósitos de beta-amilóide e a hiperfosforilação da tau, aumentando a expressão da proteína GLUT4 e a inibição da hiperativação da calpaína. Romã microencapsulada, com altos níveis de ácido púnico, aumenta a atividade antioxidante da PON1 no HDL. Da mesma forma, formulações de romã encapsuladas com altos níveis de ácido púnico demonstraram aumento na atividade antioxidante da PON1 no HDL.

Devido à permeabilidade cerebral limitada do ácido púnico, diversas formulações de entrega foram desenvolvidas para aumentar a atividade biológica do ácido púnico no cérebro, diminuindo os sintomas de distúrbios neurológicos.

O ácido púnico é um importante composto nutracêutico na prevenção e tratamento de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson e doença de Huntington.

Palavras-chave: antioxidante; ácido linoléico conjugado; barreira hematoencefalica; Doença de Alzheimer; Mal de Parkinson; Doença de Huntington; neurodegeneração.

1. Introdução

Algumas das doenças mais prevalentes que podem causar perda de independência em populações idosas são as doenças neurodegenerativas (DNs), que estão se tornando mais frequentes. O processo neurodegenerativo é a perda progressiva de função ou morte de células do sistema nervoso central, causando aumento da capacidade motora e cognitiva. deficiências com o tempo [1].

Entre os DE mais prevalentes estão a doença de Alzheimer (DA) e a demência frontotemporal, a doença de Parkinson (DP), a doença de Huntington (DH), a esclerose lateral amiotrófica (ELA) e as ataxias espinocerebelares múltiplas. A incidência da DA na população com 85 anos ou mais é de cerca de 30%, enquanto a DP é de cerca de 2% em pessoas acima de 65 anos, e a ELA relata 1–2 casos por 100,000 pessoas anualmente, e espera-se que a incidência aumente como as idades populacionais [2].

Portanto, há necessidade da implementação de novas medidas preventivas e do desenvolvimento de novos tratamentos para os estágios iniciais da neurodegeneração. A Organização Mundial de Saúde estima que o custo social global da demência seja de 818 mil milhões de dólares, o equivalente a 1,1% do produto interno bruto mundial. A prevalência da DA na América Latina chega a 8,5%.

Além disso, espera-se que até 2030 cerca de 65,7 milhões vivam com demência e cerca de 115,4 milhões até 2050 [3]. A mortalidade e a incapacidade das pessoas causadas por estas doenças neurológicas têm aumentado, sendo por isso consideradas um desafio global de saúde pública. Como se espera que a incidência aumente à medida que a população envelhece, encontrar novas soluções e estratégias para o tratamento de doenças neurodegenerativas é um objetivo cada vez mais urgente. Como o dano oxidativo e a inflamação são vias-chave no desenvolvimento da neurodegeneração, fitoquímicos com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias elevadas estão sendo investigados para ajudar na prevenção da neurodegeneração e interromper a progressão da doença.

A romã (Punica granatum) é uma fruta antiga e adaptável originária da Ásia Ocidental que pertence à família Punicaceae. É cultivada em todo o mundo, incluindo países do Oriente Médio, Ásia, Europa e América, principalmente em áreas subtropicais e tropicais sob condições climáticas variáveis ​​[4,5]. Aproximadamente 50% do peso total do fruto corresponde à casca, que é uma importante fonte de compostos fenólicos, minerais e polissacarídeos complexos. Enquanto isso, a parte comestível da fruta da romã consiste em arilos (40%) ricos em água, açúcares, pectina e sementes (10%) [6].

As sementes de romã contêm muitos componentes, como polifenóis e ácidos graxos, que contribuem para seus efeitos benéficos. O óleo de semente de romã (PSO) representa cerca de 12% e 20% do peso total da semente [7]. PSO contém 14 ácidos graxos, o mais abundante dos quais é o ácido púnico50–8{{20}}% [7–9], seguido pelo ácido linoléico (13–20%), palmítico ácido (6–9%), ácido esteárico (2–3%), ácido oleico (8–9%), ácido linolênico (0,06–0,08%) e ácido araquídico (0,68–0,90%) [9].

O ácido púnico, principal componente bioativo do PSO, demonstrou alcançar um potente efeito antioxidante que contribui para o seu efeito positivo contra uma ampla gama de doenças como a osteoporose, tem propriedades anti-obesidade, aumenta a expressão de genes antioxidantes e relacionados ao metabolismo lipídico, e modifica a composição e função da lipoproteína de alta densidade (HDL) [10–13].

O ácido púnico é um isômero ômega-5 do ácido linolênico conjugado (CLnA) e apresenta semelhanças estruturais com o ácido linoléico conjugado (CLA) [12]. Por si só, o ácido púnico possui um amplo espectro de efeitos biológicos, como propriedades antiinflamatórias, antidiabéticas, antiobesidade, antiproliferativas e anticancerígenas [14,15]. O principal mecanismo biológico descrito para o ácido púnico envolve a modulação da expressão diferencial de receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPARs), que controlam a expressão de genes envolvidos na diferenciação e proliferação celular, regulam enzimas envolvidas no metabolismo lipídico e na homeostase da glicose.

Além disso, os PPARs estão intimamente relacionados à ativação e produção de biomarcadores pró-inflamatórios [16–19]. Embora as propriedades antioxidantes e antiinflamatórias do ácido púnico possam proporcionar efeitos benéficos no tratamento de NDs, a forma como ele interage em diferentes vias relacionadas à progressão dos NDs pode lhe conferir vantagens sobre outros nutracêuticos antioxidantes.

Esta revisão tem como objetivo apresentar uma visão geral do conhecimento atual sobre os potenciais benefícios do ácido púnico em distúrbios neurológicos e o mecanismo molecular envolvido em seus efeitos.

2. Principais vias envolvidas nas doenças neurológicas

Embora todos os DE tenham patologia e sintomatologia diferentes, os seus percursos partilham alguns traços comuns. Um modelo conceitual classificando as diferentes vias envolvidas na neurodegeneração foi desenvolvido considerando quatro principais modelos de ação [20] (Figura 1).

Em geral, as vias que contribuem para a sobrevivência e degeneração dos neurônios incluem: (1) mecanismos intracelulares, como apoptose [21], autofagia [22], função mitocondrial, dano oxidativo e reparo [23], ubiquitina/proteassoma [24], (2 ) ambiente tecidual local, como adesão celular [25], endocitose, neurotransmissão [26], príons/fator transmissível [27], (3) ambiente sistêmico, como inflamação/resposta imunológica [28], metabolismo lipídico/endócrino [29], cérebro vasculatura [30], (4) e mecanismos relacionados ao envelhecimento [31], por exemplo, epigenética [32], fatores neurotróficos [33] e telômeros [34]. Todos esses componentes estão altamente relacionados e interagem entre si para modular o processo neurodegenerativo (Figura 2).

2.1. Mecanismo intracelular

Entre os mecanismos intracelulares relacionados à sobrevivência e degeneração dos neurônios, os danos no DNA e o reparo defeituoso são as características mais comuns compartilhadas por muitos NDs com características de distúrbios progressivos do movimento.

Uma alta concentração de espécies reativas de oxigênio (ROS) pode causar acúmulo de danos oxidativos ao DNA em sua sequência e modificações epigenéticas [24]. A expressão genética alterada pode causar perda da função neural normal e desencadear progressivamente a morte celular programada e a perda neuronal [22]. As mitocôndrias são a principal fonte de produção de EROs celulares, e descobriu-se que o dano oxidativo pode promover a agregação de -sinucleína e afetar a amiloide- (A) e outras proteínas relacionadas ao envelhecimento e ND [22,35]. como neurônios, a abundância de ROS causa estresse oxidativo e comprometimento das defesas antioxidantes, resultando em disfunção das mitocôndrias e início da cascata de morte celular [36].

Vários estudos relacionam os efeitos do óxido nítrico e ROS com NDs, incluindo nitração de corpos de Lewis na demência de corpos de Lewis e doença de Alzheimer (DA), nitração de -sinucleínas em pacientes com atrofia de múltiplos sistemas, nitratos generalizados, proteínas tau na DA e demência frontotemporal com parkinsonismo. Níveis diminuídos de óxido nítrico contribuem para a regulação positiva de A no sistema cerebrovascular, e a inibição do óxido nítrico atrasa a progressão da patologia da doença de Parkinson [37].

Da mesma forma, o Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-) é uma citocina pró-inflamatória relacionada à patogênese da ND através da inflamação sistêmica [38]. As terapias anti-TNF foram propostas por vários estudos para diminuir a patologia da DA, diminuir a deposição de amiloide e diminuir o comprometimento neuronal [39]. Além disso, a resistência cerebral à insulina foi descrita como um fator que induz deficiências cognitivas e neurodegeneração.

Os níveis cerebrais de insulina são reduzidos durante o envelhecimento e Alzheimer, resultando na inibição de várias fosfatases envolvidas na desfosforilação da Tau, resultando na deposição e acumulação de placas extracelulares de amiloide (A) [40,41].

Figura 2. Representação esquemática de características fisiopatológicas compartilhadas em doenças neurodegenerativas (NDs): (1) Disfunção mitocondrial devido ao estresse oxidativo, envelhecimento ou devido a danos de fatores genéticos ou ambientais, resultando na produção excessiva de EROs, que pode ativar p53 e Bax ( regulador apoptótico) translocação que permite a liberação do citocromo C (Cyt C)Figura 2.

Representação esquemática de características fisiopatológicas compartilhadas em doenças neurodegenerativas (DNs): (1) Disfunção mitocondrial devido ao estresse oxidativo, envelhecimento ou devido a danos de fatores genéticos ou ambientais, resultando na produção excessiva de ROS, que pode ativar o p53 e o Bax (regulador apoptótico) translocação que permite a liberação do citocromo C (Cyt C) levando à ativação (Cas 9) e da caspase 3 (Cas3), resultando em danos ao DNA e morte celular ou (2) Apoptose.

Da mesma forma, a produção excessiva de ERO também leva ao estresse oxidativo e (3) à peroxidação lipídica, que pode levar a agregados de proteínas como a -sinucleína, bem como ao peptídeo amilóide mal dobrado, este último tornando-se uma placa amilóide (A) que afeta a sinalização neuronal induzida por (4) Insuficiência Colinérgica. Por sua vez, o acúmulo de placa A induz (5) ativação da Microglia com a liberação concomitante de (6) citocinas inflamatórias e produz neuroinflamação.

Por outro lado, (7) a desregulação do Ca2+ devido à despolarização da membrana neuronal poderia induzir déficits sinápticos e promover o acúmulo de placas A, e (8) emaranhados neurofibrilares através da ativação da calpaína. Além disso, o influxo sustentado de cálcio resulta na ativação excessiva da óxido nítrico sintase neuronal (nNOS), com o aumento na síntese de óxido nítrico levando ao estresse oxidativo/estresse nitrosativo e à inflamação cerebral generalizada. Além disso, o acúmulo de ROS induz(9) a ativação da quinase (glicogênio sintase quinase-3 , GSK-3 ) e induz a hiperfosforilação da tau, promovendo o acúmulo de placas A.

O acúmulo de oligômeros A causa a remoção dos receptores de insulina (IRS) da superfície celular, induzindo uma (10) Resistência Neuronal à Insulina e inibindo a ativação do transportador de glicose tipo 4 (GLUT 4). A sinalização disfuncional da insulina desce o alvo mamífero da via da rapamicina (mTOR) e resulta em (11) falha da autofagia em acumular placas A.

Finalmente, o colesterol sintetizado liga-se à apolipoproteína E (APOE) para formar partículas de APOE-colesterol (APOE-CH). As partículas de APOE-CH são internalizadas nos neurônios, e o colesterol livre é metabolizado em 24-hidroxicolesterol (24-OHC), que posteriormente passa pela barreira hematoencefálica (BHE) e entra no plasma, enquanto o plasma (12 ) 27 hidroxila colesterol (27-OHC) flui para o cérebro, aumentando o nível de -sinucleína e, eventualmente, forma corpos de Lewy (LBs). As linhas posteriores indicam estimulação, enquanto as linhas vermelhas indicam inibição.

2.2. Ambiente de tecido local

A agregação progressiva de proteínas mal dobradas que afetam gravemente o ambiente tecidual local, criando danos, é uma característica patológica que caracteriza doenças neurodegenerativas [42]. Essas proteínas mal dobradas são submetidas à degradação proteica, como a mediada pelo proteassoma. A inibição das vias de degradação de proteínas leva à formação de proteínas resistentes à protease, diminuindo assim a propagação de proteínas agregadas que promovem o dobramento incorreto das proteínas celulares [43].

Da mesma forma, a autofagia é o principal mecanismo responsável pela remoção de agregados proteicos, organelas celulares disfuncionais e patógenos para manter a homeostase celular. O acúmulo de vacúolos autofágicos (VAs) imaturos como consequência de um processo de autofagia interrompido é uma característica comum observada no cérebro de pacientes com Alzheimer.

Foi demonstrado que a sinalização do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) é inibida no córtex e no hipocampo de camundongos adultos modelo de DA. A resistência à insulina cerebral induz alterações na via insulina/fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1)-PI3K(fosfoinositídeo 3-quinase classe I)-Akt, resultando na ativação aberrante da sinalização mTOR, que regula negativamente a autofagia indução [44–46].

2.3. Ambiente Sistêmico

Alterações no ambiente sistêmico, como inflamação, são comuns em doenças neurodegenerativas, como DA e doença de Parkinson (DP), e podem causar, juntamente com o estresse oxidativo, perturbações na composição do proteoma da lipoproteína de alta densidade (HDL) [47]. O HDL circulante fornece resiliência à disfunção cerebrovascular na DA, que desempenha um papel importante no metabolismo cerebral e na homeostase, diminuindo a depuração de A e tau e, assim, levando à formação de placas neuríticas e emaranhados neurofibrilares [48].

2.4. Mecanismo de Envelhecimento

A composição dos ácidos graxos e a fluidez das membranas cerebrais mudam com a idade. Ácidos graxos poliinsaturados (PUFAs), como o ácido docosahexaenóico (DHA, 22:6 n-3) e o ácido araquidônico (AA, 20:4 n{{5} }) são os PUFAs mais abundantes e importantes no cérebro e desempenham um papel crítico no envelhecimento e na neurodegeneração. Nos idosos, o DHA e o AA diminuem nas membranas do córtex orbitofrontal. A deficiência específica de DHA pode ser causada por uma redução relacionada à idade na atividade enzimática envolvida na regulação da síntese, absorção e montagem de DHA em fosfolipídios cerebrais (Zhang et al., 2018).

Enquanto isso, o alto consumo dietético de PUFAs ômega-3 e ômega-6 é favorável para a memória de adultos humanos mais velhos e saudáveis. Este processo é mediado pela integridade e preservação da microestrutura da substância branca do fórnice no cérebro (Zamroziewicz et al., 2017). Vários PUFAs, como DHA e AA, estão sendo estudados para o desenvolvimento de novos tratamentos contra NDs e neurodegeneração [49, 50].

O ácido púnico (18:3, ∆9cis, 11trans,13cis, n-5) é um candidato promissor cujo mecanismo de ação ainda não foi completamente compreendido. A seção seguinte fará referência às características e mecanismos de interesse do ácido púnico e sua potencial relação com a prevenção de DEs.

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