Efeito protetor do cominho preto e seus componentes ativos na lesão renal

Md. Abdul Hannan^1,2, Md. Sarwar Zahan¹, Partha Protim Sarker ¹, Aki Moni ¹, Hunjoo Ha 3 e Md Jamal Uddin^1,3,*

Abstrato:A prevalência decrônicarimdoença(DRC) está aumentando em todo o mundo, e uma estreita associação entreagudorimprejuízo(LRA) e DRC foi recentemente identificada.cominho preto(Nigella sativa) tem se mostrado eficaz no tratamento de várias doenças renais. Evidências acumuladas mostram que o cominho preto e seu composto vital, a timoquinona (TQ), podem proteger contra lesões renais causadas por vários xenobióticos, como agentes quimioterápicos, metais pesados, pesticidas e outros produtos químicos ambientais. O cominho preto também pode proteger os rins do choque isquêmico. Os mecanismos subjacentes ao potencial protetor renal do cominho preto e do TQ incluem antioxidante, anti-inflamatório, anti-apoptose e antifibrose, que se manifestam em seu papel regulador no sistema de defesa antioxidante, sinalização de NF-kB, vias de caspase e sinalização de TGF. . Em ensaios clínicos, o óleo de semente preta mostrou normalizar os parâmetros sanguíneos e urinários e melhorar os resultados da doença em pacientes com DRC avançada. Embora o cominho preto e seus produtos tenham mostrado efeitos protetores renais promissores, ainda faltam informações sobre a entrega direcionada guiada por nanopartículas no rim. Além disso, as evidências clínicas sobre este produto natural não são suficientes para recomendá-lo a pacientes com DRC. Esta revisão fornece informações perspicazes sobre os benefícios farmacológicos do cominho preto e TQ contra danos nos rins.

Palavras-chave:cominho preto;rimprejuízo; nefrotoxicidade; timoquinona; estresse xenobiótico

Contato: ali.ma@wecistanche.com

1. Introdução

Rimdoenças são consideradas um problema de saúde pública mundial.Doença renal crônica(DRC) é um regulador crítico de morbidade e mortalidade por doenças não transmissíveis, enquanto a taxa de incidência de lesão renal aguda (LRA) está aumentando em todo o mundo [1]. Pacientes com história de LRA podem desenvolver DRC [2,3]. A fisiopatologia da doença renal é complexa e inclui inflamação, lesão tubular e dano vascular [4,5]. Sendo órgãos excretores, os rins são particularmente vulneráveis ​​aos efeitos tóxicos dos xenobióticos e seus metabólitos. Com a crescente exposição a xenobióticos, como drogas, toxinas e produtos químicos ambientais, a incidência global de doenças humanas crônicas, incluindo doenças renais, está crescendo a um ritmo alarmante [6]. Os xenobióticos prejudicam a capacidade estrutural e funcional dos rins induzindo estresse oxidativo, inflamação, apoptose e fibrose, levando ao desenvolvimento de LRA e DRC [6,7]. Embora a fisiopatologia de várias doenças renais tenha sido estudada, muitas terapias clínicas direcionadas falharam [8]. Assim, intervenções urgentes são necessárias para tratar pacientes com doença renal.

cominho preto(Nigella sativa L.) é uma popular erva condimentada e suas sementes, em particular, têm sido tradicionalmente indicadas no manejo de várias doenças humanas, incluindo aquelas que afetam o sistema renal [9]. A timoquinona (TQ), o principal componente ativo da semente de cominho preto e seu óleo, demonstrou promover a função de diferentes órgãos vitais, incluindorimfunção [10]. Evidências crescentes mostram que o cominho preto e o TQ podem aliviar as complicações renais causadas por vários fatores de estresse, como agentes quimioterápicos, déficits metabólicos e tóxicos ambientais [11]. Evidências de estudos pré-clínicos mostraram que a semente de cominho preto (na forma de pó, extratos ou óleo) e TQ protegem contra lesões renais induzidas por isquemia [12,13], drogas quimioterápicas contra o câncer (metotrexato e cisplatina) [14,15] ], analgésicos (paracetamol, ácido acetilsalicílico e aspirina) [16-18], metais pesados ​​(arsênico e cádmio) [19,20], pesticidas (miconazol e diazinon) [21,22] e outros produtos químicos (tetracloreto de carbono e nitrito de sódio) [23,24]. As evidências, embora limitadas, também sugerem melhorias clínicas em pacientes com DRC tratados comcominho preto[25-27]. Além do mais,cominho pretodemonstrou ser eficaz na modificação de vários fatores de risco para doenças renais, como hipertensão, aterosclerose, dislipidemia, hiperglicemia e diabetes [11]. Os efeitos protetores dos rins do cominho preto são devido às suas propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, imunomoduladoras, antiapoptóticas e antifibróticas [11,28,29]. Nesta revisão, fornecemos um breve relato dos efeitos protetores do cominho preto contra várias lesões renais e discutimos os mecanismos moleculares sempre que possível.

2. Metodologia

Bancos de dados científicos on-line, como PubMed, Google Scholar, Scopus e Web of Science, foram pesquisados ​​para recuperar a literatura usando palavras-chave, incluindo cominho preto, N. Sativa, óleo essencial, timoquinona,rimlesão, estresse oxidativo, inflamação, fibrose, nefrotoxicidade e estresse xenobiótico. Ambos os estudos pré-clínicos e clínicos foram documentados. A literatura publicada em outros idiomas que não o inglês foi excluída desta revisão. Todas as figuras foram geradas usando o Microsoft Powerpoint.

3. Efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios do cominho preto e TQ

O estresse oxidativo e a inflamação são dois eventos patogênicos conhecidos por estarem crucialmente implicados na patobiologia de vários problemas renais, incluindo toxicidade renal, IRA e DRC [30,31]. Muitos produtos naturais têm potencial comprovado para aliviar o estresse oxidativo e a inflamação [32,33] e, assim, mostraram eficácia contra doenças renais (Figuras 1 e 2).

Evidências substanciais de estudos em animais e humanos confirmaram os efeitos protetores decominho pretoe TQ contra o estresse oxidativo [28,34-38]. O cominho preto aumentou os níveis de glutationa peroxidase eritrocitária (GPx), glutationa-S-transferase (GST) e superóxido dismutase (SOD) e simultaneamente reduziu os níveis plasmáticos de malondialdeído (MDA) [38,39]. Em dois estudos semelhantes, o cominho preto aumentou o nível de enzimas antioxidantes, como SOD e catalase (CAT), e moléculas antioxidantes, como glutationa (GSH) e diminuiu as espécies reativas de oxigênio (ROS) [40,41]. Além disso, o óleo de N. Sativa (NSO) reduziu o estresse oxidativo induzido por clorpirifós, diminuindo a produção de ROS e óxido nitroso no modelo de ratos Wister [42]. A ingestão diária de TQ (5 mg/kg) por cinco semanas elevou os níveis de CAT, glutationa redutase (GR), GPx, SOD e GSH nos tecidos hepáticos [43]. Da mesma forma, o TQ eleva os níveis de SOD, CAT e GSH, regulando positivamente os genes antioxidantes e regulando negativamente os genes pró-oxidantes [44]. Outro estudo em coelhos revelou que o consumo de sementes de cominho preto (600 mg/kg) diminuiu o MDA e aumentou os níveis totais de antioxidantes no sangue [45]. Novamente, a suplementação combinada de TQ e NSO exibiu capacidades antioxidantes contra anormalidades induzidas por cisplatina (CP) [46]. Um relatório de meta-análise sobre sementes de cominho preto mostrou níveis aumentados de SOD sem qualquer efeito visível no nível de MDA e na capacidade antioxidante total [47]. Mesmo assim, esta evidência pré-clínica dos efeitos antioxidantes do cominho preto foi elaborada em estudos clínicos. A ingestão combinada de sementes de cominho preto e Allium sativum durante oito semanas melhorou o status antioxidante em 30 mulheres saudáveis ​​na pós-menopausa [39]. Novamente, a suplementação de NSO e uma dieta de baixa caloria mostraram uma melhora no status antioxidante em um ensaio clínico com 50 voluntários obesos [48].

Junto com a proteção contra o estresse oxidativo,cominho pretoe TQ foram mostrados para reduzir a inflamação como reivindicado pela literatura anterior [9,28,35,49]. Os extratos e compostos bioativos de cominho preto, como TQ, nigellona e -hederina, revelaram efeitos anti-histamínicos, anti-imunoglobulina, anti-leucotrienos, anti-eosinofílicos e anti-inflamatórios em vários modelos [50]. Além disso, o TQ suprimiu fatores pró-inflamatórios, como óxido nítrico (NO), óxido nítrico sintase (iNOS), fator de necrose tumoral alfa (TNF-), interleucina-1 beta (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e ciclooxigenase 2 (COX-2) inibindo as vias AP-1/NF-kB ligadas ao IRAK [51]. Em células sanguíneas humanas, NSO e TQ inibiram 5-lipoxigenase (5-LOX) e leucotrieno C4 sintase (LTC4S) [52], que podem gerar mediadores inflamatórios como leucotrienos e prostaglandinas [52,53]. Em outro estudo, TQ inibiu TANK-binding kinase 1 (TBK1), reduziu a expressão de mRNA de interferons tipo I (IFN) e regulou negativamente as vias de sinalização do fator regulador de interferon 3 (IRF-3) em lipopolissacarídeos (LPS) estimulados células RAW264.7 semelhantes a macrófagos de murídeo [54]. No tecido pulmonar, o tratamento com NSO causou uma redução em IgG1, IgG2a, interleucina-2 (IL-2), interleucina-12 (IL-12), interleucina-10 (IL-10), níveis de IFN-y e células inflamatórias [55]. Além disso, a administração de NSO reduziu significativamente os níveis de IL-6, ligeiramente reduziu IL-12 e os níveis de TNF- em ratos afetados com edema de pata induzido por carragenina [56]. Da mesma forma, a suplementação de 10 por cento de NSO aliviou a inflamação em ratos com edema de pata com uma diminuição da contagem de leucócitos e nível de TNF [49]. Novamente, um experimento em pré-adipócitos humanos demonstrou que o NSO fresco extraído e armazenado resultou em níveis diminuídos de IL-6 e IL-1, respectivamente [57].

4. Efeitos protetores do cominho preto e TQ contra lesão renal

Cominho preto e TQ foram relatados para aliviar várias anormalidades que muitas vezes interferem com a função fisiológica derins. Nas seções a seguir, os efeitos protetores dos rins decominho pretoe TQ são discutidos, destacando os efeitos farmacológicos subjacentes (Tabelas 1 e 2).

4.1. Evidência pré-clínica de proteção renal por cominho preto

4.1.1. Proteção contra lesão renal induzida por drogas

A nefrotoxicidade induzida por drogas é uma das causas mais comuns derimprejuízo. O metotrexato (MTX, um agente quimioterápico) aumentou o MDA e diminuiu os níveis de GSH no homogenato renal, e a N. Sativa reverteu suas ações em camundongos nefrotóxicos [14]. Paralelamente, foi demonstrado que N. sativa em baixas concentrações pode melhorar a eficácia e segurança do tratamento com MTX em ratos Wistar [58]. Em um mecanismo antioxidante semelhante, o TQ melhorou o dano oxidativo causado por outra droga anticancerígena CP em rins de ratos [59]. Em um estudo subsequente deste grupo de pesquisa, a administração de NSO (2 mL/kg peso por via oral), antes e após um tratamento de dose única de CP (6 mg/kg peso corporal ip), atenuou significativamente o aumento induzido por CP na creatinina sérica e nitrogênio ureico sangüíneo (BUN) e diminuição das atividades das enzimas da membrana da borda em escova (BBM) em homogenatos corticais e medulares renais, bem como em vesículas isoladas de BBM (BBMV). Esses dados bioquímicos e histológicos sugerem um potencial efeito protetor do NSO contra a LRA induzida por CP [15]. Em um estudo semelhante conduzido por outra equipe, pó de semente de N. Sativa (NSP), extrato (NSE) e NSO melhoraram os efeitos da toxicidade renal induzida por CP em ratos Sprague-Dawley, aliviando os níveis séricos de uréia, creatinina e potássio , e uma elevação notável de Na, Na/K, vitamina D, marcadores nutricionais e enzimas antioxidantes [60]. Em geral, esses estudos confirmam quecominho pretopode ser eficaz na minimização dos efeitos colaterais tóxicos, frequentemente encontrados na quimioterapia do câncer. Esses achados podem ser usados ​​para formular uma terapia combinada que pode gerenciar eficazmente as complicações na quimioterapia do câncer.

O penconazol é um fungicida triazólico amplamente utilizado na agricultura, medicina humana e veterinária. Altas doses de penconazol causam nefrotoxicidade erimdano. As propriedades antioxidantes da N. Sativa podem ser atribuídas à melhora da nefrotoxicidade induzida pelo penconazol em ratos [21]. Tratamentos diferenciais de óleo de semente preta preveniram e reverteram a nefrotoxicidade induzida por haloperidol pela depleção de K+, Na+, conteúdo de MDA e atividade de aldose-redutase (AR), e hidrólise de AMP com aumento de trifosfato de adenosina (ATP) em rins de ratos [61]. Os efeitos protetores de N. Sativa foram avaliados na nefrotoxicidade induzida por 4-nonilfenol (4-NP) em peixes Clarias gariepinus. A administração de N. Sativa minimizou marcadamente o impacto nefrotóxico de 4-NP e manteve a estrutura e função normal do rim [62]. A N. Sativa também demonstrou ser protetora contra a nefrotoxicidade causada por medicamentos anti-inflamatórios não esteroides comumente usados, como ácido acetilsalicílico [18], aspirina [17] e paracetamol [16]

Foi elaborado um estudo para avaliar arimpotencial protetor do NSO contra a nefrotoxicidade induzida por tioacetamida (TAA) em ratos. Os resultados implicaram que o tratamento de NSO reverteu significativamente o perfil lipídico elevado de TAA, ureia, creatinina, ácido úrico, sódio e níveis de potássio no soro [63]. Assim, a combinação de metformina e NSO mostrou efeitos de melhoria contra a toxicidade hepatorrenal induzida por TAA em ratos [64].

4.1.2. Proteção contra lesão renal induzida por metais pesados

orimé o primeiro órgão alvo de toxicidade de metais pesados. O tratamento de TQ e ebselen (Eb) inibiu o dano oxidativo induzido por arsênico, apoptose e inflamação; e o acúmulo de arsênico consideravelmente atenuado nos tecidos renais [19]. As respostas imunes suprimidas em camundongos pré-tratados com a mistura de cádmio (Cd)-chumbo (Pb) foram revertidas por N. Sativa no rim de camundongos [65]. O potencial nefroprotetor do TQ na toxicidade do Cd pode ser devido às suas propriedades antioxidantes e antiapoptóticas, que podem ser úteis para alcançar efeitos ótimos [20]. Esses efeitos protetores dacominho pretocontra lesão renal induzida por Pd foram ainda apoiados pela pesquisa de Farrag e da equipe que relatou que o tratamento com sementes pretas atenuou o dano hepatorrenal induzido por Pb em ratos machos [66]. Mecanismos antioxidantes semelhantes, incluindo a indução de atividades de CAT, GPx e glutationa redutase e aumento nos níveis de SOD e GSH, foram envolvidos no efeito protetor renal de TQ contra lesão renal induzida por Pb em ratos [67].

4.1.3. Proteção contra lesão renal induzida por inseticida

Diazinon é um pesticida comumente usado para controlar pragas. Estresse oxidativo induzido por diazinon erimdisfunção em ratos. O pré-tratamento de NSO alterou marcadamente a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade induzidas por diazinon [22]. O fipronil é um inseticida fenilpirazol, amplamente utilizado para atividades agrícolas e veterinárias. TQ e dialil sulfeto protegidos contra oxidação induzida por fipronilrimlesão em ratos [68].

4.1.4. Proteção contra lesão renal induzida por produtos químicos

Vários produtos químicos podem causarrimprejuízo. A administração oral de óleo de peixe combinado e fígado induzido por tetracloreto de carbono reduzido por NSO (CCl4) erimlesão em ratos através do exercício de atividade anti-inflamatória e antioxidante [69]. Esses achados foram apoiados por um estudo recente que demonstrou que a administração de NSO exerceu um efeito protetor no cérebro, fígado erimdurante o estresse oxidativo induzido por CCl4-[23].

O NSO melhorou a nefrotoxicidade induzida pelo nitrito de sódio através do bloqueio do estresse oxidativo, atenuando a fibrose e a inflamação, restaurando o nível de glicogênio, melhorando a citocromo C oxidase e inibindo a apoptose [70]. Da mesma forma, o consumo de TQ (25 e 50 mg/kg, po, diariamente) mostrou efeitos protetores contra induzida por nitrito de sódiorimtoxicidade em ratos machos através da redução do estresse oxidativo, restaurando o equilíbrio normal entre as citocinas pró e anti-inflamatórias e protegendo o tecido renal da apoptose extrínseca e intrínseca [24], indicando que os efeitos protetores do NSO no estudo anterior foram devidos ao TQ- efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios mediados. Além disso, a suplementação de NSO na dose de 5 mL/kg peso corporal/dose/dia por 28 dias exerce atividade nefroprotetora e diurética ao reduzir consideravelmente as taxas urinárias e séricas de cálcio, fosfato e oxalato em ratos Wistar [71], sugerindo seus efeitos protetores contra urolitíase.

4.1.5. Proteção contra Isquemia Renal/Lesão de Reperfusão

Rimlesão de isquemia-reperfusão (IRI) é um modelo conhecido de lesão renal aguda. O pré-tratamento com N. sativa tem um efeito protetor contra danos renais induzidos por IRI, inibindo a apoptose e a proliferação celular [12]. Este efeito foi estendido ainda mais pela suplementação de TQ (10 mg/kg/dia) que melhorou o efeito IRI nos parâmetros hemodinâmicos e funcionais do rim tubular, bem como a expressão de alguns marcadores de lesão renal e citocinas pró-inflamatórias e pró-fibróticas [13 ].

4.1.6. Proteção contra urolitíase/obstrução ureteral

A obstrução ureteral unilateral (UUO) é um modelo experimental bem estabelecido derimfibrose. O UUO foi relacionado a um aumento significativo no estresse oxidativo, inflamação e apoptose [72]. O extrato de N. Sativa é um agente terapêutico para tratar danos renais induzidos por UUO comparável ao captopril e losartan [72]. Da mesma forma, TQ melhorou significativamente o dano oxidativo, apoptose e expressão de TNF e diminuiu marcadamente a regulação positiva da angiotensina II e MCP-1 em comparação com os ratos UUO [73].

4.1.7. Proteção contra outros estresses

A maioria dos quimioterápicos leva à nefrotoxicidade. Estudos experimentais em animais descreveram o efeito protetor do TQ na nefrotoxicidade induzida por quimioterapia, diminuindo a peroxidação lipídica e aumentando a atividade de enzimas antioxidantes norimtecido de animais tratados com quimioterapia [74]. Um estudo pré-clínico in vitro traduzido em melhores quimioterápicos de TQ e seus análogos para tratarrimcâncer [75].

Em agudorimlesão induzida por sepse em camundongos BALB/c, administração de TQ por gavagem reverteu o aumento induzido por CLP nos níveis séricos de CRE e BUN e expressão tecidual de NLRP3, caspase-1, caspase-3, caspase{{4 }}, TNF- , IL-1 , IL-6 e NF-kB, indicando que TQ pode ter um potencial benefício terapêutico contra LRA induzida por sepse [76]. O LPS também é responsável por induzir LRA associada à sepse [77,78]. O tratamento com TQ reduziu a fibrose e a permeabilidade do rim induzida por LPS e melhorou o estado de estresse oxidativo [79]. TQ exibiu efeitos protetores na hiperuricemia mediadarimestresse oxidativo e anormalidades mitocondriais, que Nrf2/HO-1 poderia mediar, vias de sinalização Akt [80]. A hipercolesterolemia é um fator de risco bem estabelecido para lesão renal que pode levar à DRC. O tratamento com NSO e TQ reduziu a albuminúria em ratos experimentais de nefropatia diabética induzida por estreptozotocina (STZ), preservando a função podocitária [81]. Outro estudo sugere que o TQ pode ser um potencial agente terapêutico contra danos nos rins por hipercolesterolemia [82]. Além disso, o tratamento com extrato etanólico de N. Sativa elevou os níveis de óxido nítrico (NO) e aumentourimdiâmetro da arteríola de um modelo de camundongo pré-eclâmpsia [83]. N. Sativa e seus componentes também são promissores na prevenção e cura de nefrolitíase e danos renais [84].

4.2. Evidência clínica de proteção renal por cominho preto

cominho pretomostrou melhora nos resultados da doença em pacientes com DRC, conforme relatado em vários estudos em humanos. Uma recente revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados demonstram quecominho pretosuplemento em uma intervenção de longo prazo e a dosagem ideal diária pode reduzir significativamente os parâmetros derimfunção, incluindo BUN [85]. Em um estudo prospectivo, comparativo e aberto em pacientes com DRC estágios 3 e 4 em um centro de atendimento terciário no norte da Índia, o tratamento de NSO (2,5 mL, VO, uma vez ao dia por 12 semanas) melhorou significativamente as características clínicas e os parâmetros bioquímicos , incluindo uma redução na ureia sanguínea, creatinina sérica e proteína urinária total e um aumento no volume total de urina e taxa de filtração glomerular em 24 h [27]. Outro estudo semelhante revelou a eficácia e segurança da administração de NSO em pacientes com DRC estágios 3 e 4 devido à nefropatia diabética. Houve uma redução significativa na glicemia, creatinina sérica, uréia no sangue e níveis de proteína urinária total de 24 h e um aumento significativo na taxa de filtração glomerular, volume urinário total de 24 h e nível de hemoglobina no grupo tratado porcominho pretoóleo [25]. Em ambos os estudos, os autores sugerem que o óleo de cominho preto pode ser uma terapia complementar que pode aumentar a vantagem terapêutica do manejo conservador em pacientes com nefropatia diabética. A proteção contra nefrolitíase conforme relatado em um estudo pré-clínico [71] foi traduzida em um ensaio clínico randomizado, triplo-cego, controlado por placebo, no qual dois grupos de pacientes (cada um com 30) com cálculos renais receberam cápsulas de sementes pretas (500 mg) ou placebo duas vezes ao dia por 10 semanas. No grupo da semente preta, 44,4% dos pacientes excretaram seus cálculos completamente, e o tamanho dos cálculos permaneceu inalterado e diminuiu em 3,7% e 51,8% dos pacientes, respectivamente, enquanto no grupo placebo, 15,3% dos pacientes excretaram seus cálculos completamente, 11,5 por cento tiveram uma redução no tamanho do cálculo, 15,3 por cento tiveram um aumento no tamanho do cálculo e 57,6 por cento não tiveram alteração no tamanho do cálculo. Houve uma diferença significativa no tamanho médio dos cálculos renais entre os dois grupos. Comparado ao placebo, as sementes pretas têm fortes efeitos positivos no desaparecimento ou redução do tamanho darimpedras [26].

5. Questões de Segurança

cominho pretoe seus componentes bioativos são considerados relativamente bem tolerados [86,87]. No entanto, o TQ pode, em alguns casos, gerar estresse oxidativo, romper macromoléculas celulares (DNA, lipídios e proteínas) e vias de sinalização, como quinase regulada por sinal extracelular (ERK), proteína quinase C (PKC) e Ras, enquanto outros compostos bioativos de N. sativa podem interferir na toxicidade induzida por TQ [88-90]. A toxicidade do TQ é, no entanto, dependente do contexto.

A administração de NSO até 2,5 mL (por via oral, uma vez ao dia) provou ser segura em termos de características bioquímicas e clínicas de pacientes com nefropatia diabética, embora vários outros estudos moleculares tenham sido necessários para confirmar a afirmação [25]. Também é seguro tomar NSO (2,5 mL) três vezes ao dia como terapia complementar para melhorarrimfunção em pacientes com DRC [27]. Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com N. sativa mostrou uma diminuição significativa no tamanho dos cálculos renais, embora um homem em cada 60 pacientes tenha hidronefrose e pressão arterial elevada [26]. Este estudo apresenta limitações como a menor duração e a falta de exames específicos (tomografia computadorizada) necessários para avaliar o tamanho dos cálculos renais [26].

Em um relatório, NSE (100 mg/kg) foi administrado duas semanas após a dosagem de CP, e nenhum efeito visível sobrerimparâmetros bioquímicos foram observados em ratos [91]. Os camundongos receberam várias doses de NSE (6, 9, 14 e 21 g/kg) e nenhuma mortalidade foi relatada [92]. Em outro experimento, a suplementação de NSO (0,2, 0,4, {{10}},4, 0,8, 1 mg/kg) para ratos e camundongos resultou em zero mortalidade [93]. No entanto, houve limitações na caracterização de NSO e nenhum conteúdo além da avaliação de flavonóides totais. Um relatório sobre pintos de corte indicou que a suplementação de 20 e 100 g/kg de sementes de N. Sativa por 7 semanas não teve essencialmente nenhum efeito adverso no perfil bioquímico/hematológico, características patológicas e crescimento [94]. Os pesquisadores provaram que uma dose mais alta (25 mL/kg) de NSO teve efeitos tóxicos nas alterações histológicas no córtex renal e uma dose mais baixa (15 mL/kg) teve um efeito negativo no fígado [95]. Além disso, um estudo anterior mostrou que TQ acima de 10 mg/kg/dia não apresentou efeitos protetores contra nefrotoxicidade induzida por CP [96]. Portanto, sugere que são necessárias doses adequadas de cominho preto ou seus componentes para alcançar os resultados desejados.

6. Observações Finais e Perspectivas Futuras

Rinsestão constantemente expostos a vários xenobióticos, nomeadamente medicamentos, aditivos alimentares, venenos e produtos químicos ambientais. Os efeitos nocivos desses xenobióticos restringem severamenterimfunção e levar ao desenvolvimento de doenças renais agudas e crônicas. Existem alguns outros fatores predisponentes, como diabetes, hipertensão, dislipidemia e isquemia, que também aumentam o risco derimdoença. Os múltiplos efeitos colaterais apresentados pelos agentes terapêuticos existentes motivam os cientistas a explorar alternativas mais seguras. Evidências da literatura existente sugerem que a exposição a xenobióticos, ou seja, quimioterápicos, metais pesados, pesticidas e outros produtos químicos ambientais causa lesão renal em animais experimentais, que foi melhorada pela administração de cominho preto e TQ (Figura 3). A isquemia/reperfusão também pode danificar os rins, que podem ser tratados com cominho preto e TQ. Além disso, há ampla evidência de que o cominho preto e o TQ também podem melhorar as condições renais em diabetes experimental e outras complicações [97]. Os mecanismos plausíveis subjacentes aos efeitos protetores do cominho preto e TQ contra várias complicações renais envolvem principalmente antioxidante, anti-inflamatório, anti-apoptose e antifibrose. Embora as evidências existentes sugiram que as vias de sinalização de NF-kB, Caspase e TGF estão envolvidas como os mecanismos moleculares subjacentes dos efeitos protetores do rim mediados por cominho preto/TQ, é necessário investigar se algumas outras vias importantes, como Nrf2/HO{ {8}}, mTOR, MAPK estão implicados.

Os resultados pré-clínicos também foram traduzidos em assuntos clínicos, pois há evidências de que o óleo de cominho preto administrado a pacientes com DRC avançada normaliza os parâmetros hematológicos e urinários e melhora os resultados da doença. No entanto, para recomendar este remédio natural em pacientes comrimcomplicações, estudos clínicos adicionais com seres humanos apropriados e duração mais longa são garantidos. Também faltam informações sobre a entrega direcionada guiada por nanopartículas no rim. No entanto, esta revisão fornece algumas informações valiosas que os cientistas podem usar para avançar em pesquisas futuras sobre terapias à base de cominho preto/TQ contra doenças renais.

1 Centro de Biopesquisa ABEx, East Azampur, Dhaka 1230, Bangladesh; (MSZ);

2 Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular, Bangladesh Agricultural University, Mymensingh 2202, Bangladesh

3 Escola de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Farmácia, Ewha Woman's University, Seul 120-750, Coréia;

Contribuições do autor:Este trabalho foi uma colaboração entre todos os autores. MAH e MJU desenharam esboços e redigiram o manuscrito. MSZ, PPS e AM escreveram o rascunho inicial do manuscrito. MJU, AM, MAH e HH revisaram o conteúdo científico descrito no manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram a versão final submetida do manuscrito.

Financiamento:Este trabalho foi apoiado pela National Research Foundation (Nº 2020R1I1A1A01072879) e pelo programa Brain Pool financiado pelo Ministério da Ciência e TIC através da National Research Foundation (Nº 2020H1D3A2A02110924), República da Coreia.

Declaração do Conselho de Revisão Institucional:Não aplicável.

Termo de Consentimento Informado: Não aplicável.

Declaração de disponibilidade de dados:Não aplicável.

Agradecimentos:MJU reconhece a Fundação Nacional de Pesquisa (Nº 2015H1D3A1062189), República da Coreia.

Conflitos de interesse:Não há conflitos de interesse dos autores em relação à publicação deste manuscrito.

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