Contato:joanna.jia@wecistanche.com/WhatsApp: 008618081934791

Paulina Mertowska 1, Sebastian Mertowski 1 ❿, Julia Wojnicka 2, Izabela Korona-Glowniak ,

Ewelina Grywalska 1 的, Anna BlaZewicz 2 的 e Wojciech Zaluska 4©

1Departamento de Imunologia Experimental, Medical University of Lublin, 4a Chodzki Street,

20-093 Lublin, Polônia; paulinamertowska@gmail.com (PM); mertowskisebastian@gmail.com (SM);

ewelina.grywalska@umlub.pl (EG)

2Departamento de Patobioquímica e Aplicações Interdisciplinares de Cromatografia Iônica,

Universidade de Medicina de Lublin, 1 Chodzki Street, 20-093 Lublin, Polônia; j_wojnicka@onet.eu (JW);

anna.blazewicz@umlub.pl (AB)

3Departamento de Microbiologia Farmacêutica, Universidade Médica de Lublin, 1 Chodzki Street,

20-093 Lublin, Polônia

4Departamento de Nefrologia, Universidade Médica de Lublin, 8 Jaczewskiego Street, 20-954 Lublin, Polônia;

wojciech.zaluska@umlub.pl*

Correspondência: iza.glowniak@umlub.pl

Abstrato:Doença renal crônica (DRC)é geralmente progressivo e irreversível, comprometimento renal estrutural ou funcional por 3 ou mais meses afetando múltiplas vias metabólicas. Recentemente, observou-se que a composição, dinâmica e estabilidade da microbiota de um paciente desempenha um papel significativo durante o início ou a progressão da doença. O aumento da concentração de uréia durante a DRC pode levar a uma aceleração do processo de lesão renal levando a alterações na microbiota intestinal que podem aumentar a produção de toxinas derivadas do intestino e alterar a barreira epitelial intestinal. Uma análise detalhada da relação entre o papel da microbiota intestinal e o desenvolvimento de inflamação na microbiota intestinal simbiótica e disbiótica mostrou alterações significativas na disfunção renal. Vários estudos recentes determinaram que fatores dietéticos podem influenciar significativamente a ativação de células imunes e seus mediadores. Além disso, mudanças na dieta podem afetar profundamente o equilíbrio da microbiota intestinal. O objetivo desta revisão é apresentar a importância e os fatores que influenciam a diferenciação da microbiota humana na progressão de doenças renais, como DRC, nefropatia por IgA, nefropatia idiopática e doença renal diabética, com especial ênfase no papel do sistema imunológico sistema. Além disso, foram revisados ​​os efeitos dos nutrientes, compostos bioativos no sistema imunológico no desenvolvimento da doença renal crônica.

Palavras-chave: microbiota intestinal; doença renal crônica; dieta; nutrição

fisiculturismo cistanchepossoaliviar o rim

1. Introdução

Fatores de desenvolvimento social, econômicos e sócio-geográficos contribuem para a observação de um aumento do número de doenças renais. Atualmente, além de entidades independentes de doença renal, como doença renal crônica (DRC) e lesão renal aguda (LRA), nota-se a participação desses órgãos em complicações de outras doenças. A importância dos rins para o bom funcionamento do corpo humano não precisa ser mencionada l. Os rins desempenham um papel fundamental em processos como a remoção de resíduos do sangue e a manutenção da concentração correta de eletrólitos e água no corpo. Dependendo do peso corporal, 4 a 6 L de sangue podem circular no corpo humano, o que significa que todos os dias cerca de 1500 L de sangue podem fluir pelos rins, sendo purificados por meio de quase um milhão de pequenos filtros na forma de néfrons [2]. Apesar de desempenharem funções tão importantes, os rins são um dos órgãos mais negligenciados. Está relacionado não só à falta de conhecimento e ações adequadas no campo da profilaxia, mas também ao fato de que a maioria das doenças renais em estágios iniciais são assintomáticas.

Como resultado, os pacientes consultam os médicos tarde demais e a disfunção renal é tão grande que afeta significativamente o funcionamento de outros órgãos do corpo [3]. Dados da literatura estimam que a DRC ocorra em 1 em cada 10 habitantes do globo, enquanto na Polônia esse problema pode afetar cerca de 4 milhões de pessoas [4]. O diagnóstico de doença renal também é extremamente limitado, pois na maioria dos casos não existem marcadores moleculares sensíveis e específicos indicativos do desenvolvimento de uma determinada entidade mórbida. Portanto, novos métodos e ferramentas diagnósticas são cada vez mais procurados, visando descobrir novos marcadores de doenças que não só permitam um diagnóstico mais preciso e precoce, mas também prevejam riscos, aumentem o prognóstico e selecionem o tratamento personalizado adequado [5]. Um dos fatores com potencial diagnóstico crescente é a análise da composição da microbiota humana. Compreender a composição, dinâmica e estabilidade da microbiota de um paciente em diferentes áreas do corpo e identificar as alterações que ocorrem durante o início ou progressão da doença pode ajudar no desenvolvimento de terapias personalizadas baseadas na microbiota. Embora a literatura esteja repleta de relatos sobre o papel da microbiota humana na progressão de doenças como obesidade, diabetes e câncer, sua importância no desenvolvimento de doenças renais é um assunto ainda pouco explorado [4,6] .

O objetivo deste estudo é apresentar a importância e os fatores que influenciam a diferenciação da microbiota humana na progressão de doenças renais, como DRC, nefropatia por IgA, nefropatia idiopática e doença renal diabética, com especial ênfase no papel do sistema imunológico. Além disso, uma avaliação dos efeitos de nutrientes, compostos bioativos e alimentos convencionais e funcionais no sistema imunológico no desenvolvimento da doença renal crônica foi revisada.

2. A Importância da Microbiota Humana

A definição da microbiota humana abrange todos os microrganismos que habitam o corpo humano, que consiste em três domínios principais da vida: bactérias, arqueias e eucariotos. O desenvolvimento de técnicas de análise molecular, incluindo genômica e proteômica, mostrou que cada pessoa tem seu próprio padrão de microbiota único em termos de composição quantitativa e qualitativa, que desempenha um papel importante na manutenção da saúde e na ocorrência de doenças [7-9 ]. Com a idade, a composição da microbiota humana básica, incluindo firmicutes (60% da microbiota intestinal total), Bacteroides (15% da microbiota intestinal total), actinobactérias e proteobactérias, muda. As fases da vida humana e as mudanças fisiológicas que ocorrem durante elas, bem como fatores ambientais como etnia e localização geográfica, estão fortemente correlacionados com a diversidade da microbiota intestinal humana (Figura 1) [10-14].

Sob condições de homeostase, o microbioma intestinal desempenha uma série de funções importantes destinadas a apoiar o corpo humano, especialmente no que diz respeito à suplementação de disfunções metabólicas do sistema digestivo. A microbiota intestinal comensal atuando como simbionte é responsável por processos como digestão de carboidratos complexos, síntese de vitaminas, manutenção do epitélio intestinal, proteção contra infecções por microrganismos patogênicos e regulação imunológica (Figura 2) [15]. Com o bom funcionamento do organismo (entendido como ausência de sintomas patogênicos), os microrganismos intestinais formam comunidades denominadas enterótipos, que exercem um efeito completamente diferente no intestino. Deve-se notar que os enterótipos possuídos por uma determinada pessoa não são constantes e estão sujeitos a mudanças dinâmicas condicionadas por uma série de fatores como dieta, estilo de vida ou estresse ambiental (Tabela 1) [16-18].

Figura 1. Fatores que influenciam as mudanças na diferenciação do microbioma dependendo das fases da vida humana (com base em [11]).

Tabela 1. Diversidade de enterótipos de microrganismos intestinais dependendo do tipo de microrganismos, fonte de energia, capacidade de produção de vitaminas e componentes da dieta (com base em [16–20]).

Todas as alterações quantitativas e qualitativas que ocorrem na microbiota intestinal são denominadas disbiose e levam a distúrbios celulares e metabólicos que afetam o surgimento ou progressão de estados patológicos. A causa mais comum de disbiose é o desenvolvimento de alergias, asma, diabetes, obesidade erimdoença (Figura 2). No caso do último grupo, as causas da disbiose intestinal podem ser fatores iatrogênicos ou uremia, querenaldisfunção. Redução ou perda da capacidade de filtração dorinsprovoca a secreção de uréia no trato gastrointestinal, que, devido à enzima urease produzida por alguns microrganismos, sofre hidrólise e produz grandes quantidades de amônia. A presença de amônia influencia significativamente o desenvolvimento das bactérias comensais que vivem no intestino humano e, portanto, o distúrbio quantitativo e qualitativo da microbiota. Dados da literatura indicam que outros fatores também estão envolvidos no processo de disbiose intestinal, como consumo de medicamentos (antibióticos, ferro administrado por via oral), mudanças na dieta (diminuição da quantidade de dieta consumida, deficiência de vitamina K), alterações metabólicas acidose, retardando a passagem do epitélio intestinal) [21-23].

Figura 2. A importância da simbiose e disbiose na microbiota intestinal humana na manutenção da homeostase e alterações patológicas (com base em [16-18]).

2. O processo de modulação imunológica pela microbiota intestinal humana

Estudos científicos e experimentais cada vez mais frequentes indicam o importante papel da microbiota intestinal não apenas na manutenção da homeostase adequada do corpo humano, mas também na modulação do sistema imunológico. Na literatura, pode-se encontrar que a microbiota intestinal é comparada a um órgão separado no corpo humano, cuja capacidade metabólica excede a gama de reações bioquímicas que ocorrem no fígado [24]. A importância da microbiota intestinal também é demonstrada pela sua quantidade. Pesquisas mostram que as pessoas que seguem uma dieta típica ocidental têm 1010-1011 UFC/g, o que em termos de peso significa que o ceco e o cólon humanos são habitados por 250 a 750 g de bactérias. Eles levam em conta que a biomassa bacteriana pode constituir de 40 a 55 por cento da massa sólida das fezes, o que significa que uma pessoa média excreta aproximadamente 15 g de massa bacteriana por dia. Uma análise detalhada mostrou que quase 50 por cento das bactérias excretadas apesar das condições aeróbicas (o intestino é anaeróbico e a presença de oxigênio afeta negativamente a sobrevivência de algumas espécies de bactérias) ainda estão vivas [24-26].

2.1. O papel e a importância dos metabólitos e componentes bacterianos no corpo humano

2.1.1. O papel dos ácidos graxos de cadeia curta que são produtos do metabolismo bacteriano intestinal no corpo humano

Devido às condições anaeróbicas no trato gastrointestinal distal, a maioria das reações bioquímicas que ocorrem ali são baseadas no processo de fermentação, que é responsável pela hidrólise dos nutrientes da dieta. Esse processo afeta principalmente polissacarídeos, oligossacarídeos e dissacarídeos, que são decompostos em açúcares simples, compostos energéticos de fácil digestão para os microrganismos. O próprio processo de fermentação de compostos de carboidratos leva à produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), H2 e CO2, enquanto no caso de aminoácidos e proteínas, ácidos graxos ramificados são formados [27]. Em termos de produtos químicos, SCFA inclui ácidos orgânicos compostos de 1 a 6 átomos de carbono em uma cadeia alifática, o que significa que este grupo inclui compostos como ácido acético, propiônico, butírico, valérico ou capróico [28,29]. Estudos adicionais mostraram que as razões molares de acetato, propionato e butirato também são variáveis. No cólon, este

A proporção é de 60:25:15, respectivamente, e varia em seções individuais do intestino, dependendo de fatores como dieta, idade e doença. A importância dos SCFA no corpo humano pode ser comprovada pelo fato de que 95% desses compostos são absorvidos pelas células epiteliais intestinais e apenas 5% são excretados do corpo pelas fezes [30].

A microbiota intestinal, por meio de vários processos metabólicos, é responsável pela produção de SCFA no corpo humano, que ocorre em três locais:

• Nas células epiteliais do cólon onde o butirato é o substrato principal (que é a fonte de energia para os colonócitos);

• Nas células hepáticas, onde é metabolizado o acetato produzido no processo de gliconeogênese, assim como o butirato e o propionato; e

• Nos músculos, onde ocorre o processo de geração de energia devido à oxidação do acetato [31-33].

Os SCFAs também desempenham um papel muito importante na proteção do corpo humano. Isso se aplica a dois aspectos: o primeiro é a inibição da atividade da histona deacetilase (HDAC) e o segundo é a participação na sinalização pelo complexo de receptores de ácidos graxos livres acoplados às proteínas G (GPRs) [34,35].

A histona deacetilase é a enzima responsável pela remoção do grupo acetil da eN-acetil lisina encontrada na histona. Tal processo permite um melhor envolvimento das histonas pelo DNA, o que influencia a expressão gênica (apenas a cromatina hiperacetilada é transcricionalmente ativa). Dados da literatura indicam que a inibição de HDAC por SCFA depende de muitos fatores, incluindo o tipo de ácido e o tipo de células e tecidos em que esse processo ocorre [36]. Um dos inibidores de HDAC mais potentes é o ácido butírico, que, embora produzido em menor quantidade, desempenha o papel mais importante na regulação desse processo. Os próximos dois lugares são ácido propiônico e ácido acético. Existem dois mecanismos de inibição da atividade de HDAC: direto (através da ligação de duas moléculas de butirato à bolsa da enzima) e indireto (através dos receptores GPR41, GPR43 e GPR109) [37,38]. Estudos mostraram que a inibição da atividade de HDAC por SCFA ocorre em todas as células do sistema imunológico, tanto inatas quanto adquiridas.

O segundo aspecto protetor diz respeito à transmissão de sinal pelos complexos receptores de ácidos graxos livres acoplados à proteína G. Distinguimos dois tipos de complexos: o receptor 2 de ácidos graxos livres acoplado às proteínas G -FFAR2/GPR43, que é responsável pela ligação de acetatos, butirato, valerato e caproato; e ácidos graxos livres de receptores 3 acoplados a proteínas G -FFAR3/GPR41, que tem afinidade por acetato e propionato e pouca afinidade por butirato, valerato e caproato. O primeiro tipo de receptor pode ser encontrado em quase todo o trato digestivo (células secretoras no íleo, cólon, colonócitos e enterócitos no intestino delgado e grosso) e células do sistema imunológico (em eosinófilos, basófilos, neutrófilos, monócitos, células dendríticas). e mastócitos) e sistema nervoso. Estudos mostraram que, ao induzir a secreção do peptídeo YY (PYY) e do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), os AGCCs podem influenciar a mudança de peso e reduzir a quantidade de alimentos consumidos por humanos [ 39-41]. O segundo tipo de receptor é expresso, inter alia, no tecido adiposo e no sistema nervoso periférico. A ativação de GPR41 por SCFA melhora a tolerância à glicose induzindo a gliconeogênese intestinal. Além disso, sua presença foi demonstrada no pâncreas, nas células de Langerhans, no baço e nas células mononucleares do sangue periférico (PBMC), mas seu papel nesses órgãos não foi descrito até o momento [42-44].

Ao analisar o efeito dos SCFAs no sistema imunológico humano, foi demonstrado que eles estão envolvidos no processo de manutenção do equilíbrio das respostas anti-inflamatórias e pró-inflamatórias. Graças a isso, os SCFAs se tornam uma espécie de canal de comunicação entre a microbiota intestinal comensal natural e o próprio sistema imunológico. Numerosos estudos mostraram que os SCFAs estão diretamente envolvidos na diferenciação de células T secretoras de IL-17, IFN-y e IL-10-por meio da inibição de HDAC e são indiretamente dependentes dos receptores GPR41 e GPR43. Como resultado, esses compostos podem estimular o processo de diferenciação de células T em células efetoras e reguladoras e podem participar na regulação de respostas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias [45,46].

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3.1.2. O Papel e a Importância do Indol

Comer alimentos ricos em triptofano tem um efeito significativo sobre os microrganismos intestinais. Este aminoácido aromático é decomposto pela triptofanase bacteriana (sistematizada por muitas bactérias intestinais, incluindo E. coli) em indol. A concentração deste composto no cólon humano não é totalmente conhecida. Estudos mostram que cepas de E. coli (comensais e patogênicas) produzem cerca de 500 uM de indol [47] em condições de laboratório. Além disso, estudos conduzidos por Karlin et al. e Zuccato et ai. indicaram que a concentração de indol nas fezes humanas pode variar de 250 a 1000 uM [48,49]. Quanto às funções do indol no organismo humano, é um composto responsável pela sinalização intercelular, envolvida em processos como o aumento da expressão de genes de conexões de células epiteliais intestinais ou fatores pró e anti-inflamatórios nas células epiteliais intestinais. Isso torna este composto responsável por manter a homeostase da microbiota hospedeiro na superfície da mucosa [50,51]. Deve-se mencionar que o indol produzido é absorvido no sangue a partir do intestino e é metabolizado em indoxil sulfato no fígado; seus resíduos são excretados na urina em caso de bom funcionamentorins. Isso significa que a produção de indol pela microbiota intestinal e sua absorção pelas células hospedeiras sugere que pode haver um gradiente de concentração de indol no intestino. A produção excessiva desse composto por bactérias e sua conversão em toxina urêmica (que pode ocorrer devido à especificidade individual da composição da microflora intestinal ou em decorrência da disbiose) pode resultar em comprometimento do funcionamento adequado do organismo.rins[52]. Mais de 600 compostos diferentes pertencentes ao grupo indol foram detectados no corpo humano, dos quais o ácido indol acético (IAA) parece ser extremamente importante. Estudos demonstraram que esse composto é removido apenas parcialmente pela hemodiálise em pacientes com DRC e que seu acúmulo no organismo do paciente leva à esclerose glomerular e fibrose intersticial, o que pode levar à progressão da DRC [53].

3.1.3. O Papel e a Importância do Receptor de Hidrocarboneto Aril

O receptor de hidrocarboneto aril (AhR) foi descoberto para mediar reações tóxicas induzidas por hidrocarbonetos aromáticos halogenados e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (por exemplo, como 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD)) [54 ]. A forma inativa desses receptores está localizada no citoplasma como um complexo com chaperonas como HSP90, P23 e XAP2. Os ligantes para este tipo de receptor são numerosos compostos de origem endo (lipoxina A4, bilirrubina e lipopolissacarídeos) e exógena, incluindo componentes da dieta, metabolismo do hospedeiro, microbioma intestinal (derivado principalmente do metabolismo do triptofano) ou compostos de origem ambiental. que correspondem a induzir mudanças conformacionais de AhR. Esses receptores desempenham funções extremamente importantes no corpo humano, incluindo induzir a expressão de genes de fatores pró-inflamatórios, o metabolismo de xenobióticos (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 e COX-2) ou induzir a degradação seletiva de proteínas. Dados da literatura também mostraram que os receptores AhR também estão correlacionados com a DRC. Acontece que muitas toxinas urêmicas que são produtos do metabolismo da microflora intestinal foram classificadas como antagonistas do AhR. Um estudo recente descobriu que a ativação do AhR em pacientes com DRC estágios 3 a 5 se correlaciona fortemente com os níveis de eGFR e IS, e a expressão de genes-alvo de AHR no sangue (CYP1A1 e AhRR) foi aumentada em pacientes com DRC, em comparação com indivíduos saudáveis. controles [55,56].

3.1.4. O papel e a importância das poliaminas

Outro grupo de compostos são as poliaminas, que incluem espermina (envolvida no metabolismo celular e fator de crescimento para algumas bactérias intestinais), putrescina (resultante da quebra de proteínas por bactérias anaeróbicas), bem como poliamina oxidase e acroleína. Estudos em modelos animais mostraram que esses compostos estão envolvidos no desenvolvimento da DRC. As alterações no metabolismo das poliaminas resultaram de alterações no metabolismo dos microrganismos intestinais, que resultaram no desenvolvimento da disbiose intestinal e, assim, intensificaram a progressão da DRC. Um estudo em pacientes diagnosticados com DRC mostrou diminuição da espermina e aumento da putrescina plasmática, poliamina oxidase e acroleína, o que pode sugerir que esses compostos podem atuar de forma semelhante às toxinas urêmicas. Até o momento, estudos científicos e clínicos mostraram que os níveis de creatinina no sangue são efetivamente usados ​​como marcador para DRC. No entanto, a creatinina não é um composto tóxico, e vários estudos sobre a concentração de acroleína (que é uma toxina) correlacionam-se comrimdanos, e mais especificamente com a aceleração do processo derimfibrose. Portanto, pesquisadores postularam o uso da acroleína em conjunto com a determinação dos níveis de creatinina como um novo marcador diagnóstico da progressão da DRC [57].

3.2. Regulação da Resposta Imunológica pela Microbiota Intestinal

No ambiente intestinal, o epitélio intestinal desempenha as principais funções nutricionais e protetoras. É responsável pela absorção de nutrientes e como uma barreira protetora que muitas vezes impede a entrada de patógenos e antígenos. O epitélio intestinal, composto por camadas únicas de células cilíndricas fortemente conectadas entre si, separa o lúmen intestinal da lâmina própria, constituindo uma espécie de selo. Consórcios de microrganismos comensais encontrados no trato gastrointestinal são responsáveis ​​por estabelecer e/ou manter a homeostase no ambiente intestinal por meio do processo de imunomodulação e desenvolvimento de uma série de mecanismos responsáveis ​​pela manutenção da integridade funcional do intestino [58]. Tais mecanismos incluem a participação na manutenção da estrutura de proteínas de junções apertadas (claudinas, ocludinas, moléculas de adesão juncional (JAMs, pertencentes à subfamília das imunoglobulinas) e triculinas), a indução de proteínas epiteliais de choque térmico, aumentando a expressão de genes de mucina , secreção de peptídeos antimicrobianos e competição com bactérias patogênicas. Isso significa que a microbiota intestinal está envolvida em muitas funções no campo metabólico (a capacidade da flora de quebrar restos alimentares não digeridos por fermentação, SCFA), trófico (inibição competitiva de biótopos e nutrientes e prevenção de colonização prejudicial e multiplicação de bactérias patogênicas) e atividade imunológica [58,59]. A implementação deste último grupo de funções está relacionada com o processo de eliminação de antigénios nocivos por meios moleculares através da combinação de receptores TLR e domínios NOD (domínio de oligomerização de nucleótidos) com as estruturas de células bacterianas como lipopolissacarídeo ou ácido teicóico, o que levará a a indução da cascata de sinalização responsável pela secreção de mediadores inflamatórios. Além disso, os microrganismos promovem a sobrevivência celular por meio da fosfatidilinositol 3-quinase ou quinase B por meio do fator MyD88, que permite a construção de uma barreira protetora contra danos causados ​​por fatores de estresse. Também foi demonstrado que o processo de sinalização de microrganismos intestinais por TLRs encontrados na mucosa intestinal é necessário para manter não apenas a homeostase de todo o epitélio, mas também seu reparo [60,61].

A análise detalhada da relação entre o papel dos microrganismos intestinais e o desenvolvimento de inflamação na microbiota intestinal simbiótica e disbiótica mostrou uma série de mudanças significativas. Sob condições de uma microbiota intestinal simbiótica, podemos observar um aumento de bactérias comensais e a manutenção da integridade epitelial intestinal. A primeira linha de defesa é a camada de muco, que é composta por duas partes integrantes: a externa (rica em peptídeos antibacterianos produzidos pelas células de Paneth e imunoglobulina A, sintetizada pelos plasmócitos) e a interna (responsável pela hidratação, processos de regeneração e proteção). contra a ação das enzimas digestivas das células epiteliais). Isso mantém os microrganismos afastados das células epiteliais intestinais, o que leva ao aumento da tolerância do sistema imunológico aos microrganismos comensais que ali residem [62,63]. Quando a camada protetora mucosa está comprometida, as células epiteliais intestinais usam cascatas de sinalização usando TLRs para detectar micróbios. No caso de bactérias Gram-negativas, a molécula sinalizadora será o LPS, que será captado pelo TLR4, enquanto nas bactérias Gram-positivas, os ácidos teicóicos serão captados pelo TLR2. Após a ligação da molécula sinal ao TLR apropriado, MyD88 é recrutado, o que ativa a via NFk e leva à produção de proteínas antimicrobianas e citocinas pró-inflamatórias. Sob condições normais de microbiota, as células epiteliais intestinais são dessensibilizadas pela exposição contínua ao mesmo LPS derivado de bactérias comensais ou podem ser enfraquecidas [64,65]. Existem três mecanismos envolvidos neste processo. A primeira diz respeito à regulação negativa da quinase 1 relacionada ao receptor de IL{10}} (IRAKI), que atua como um ativador da cascata NF-Kp. A segunda envolve a indução do receptor G, ativado pelos proliferadores de peroxissomos PPAR (que são fatores de transcrição que regulam a expressão de genes relacionados ao metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas, bem como proliferação e inflamação celular), que podem desviar NF-Kp do núcleo. O terceiro mecanismo baseia-se na inibição da poliubiquitilação e degradação do I Kp (inibidor do fator nuclear kappa p), que inativa o NF-k|3. A exposição ao LPS ou ácido teicóico induz as células epiteliais a secretar TGF-p (fator de crescimento transformador beta), BAFF (fator ativador de células B da família TNF) e APRIL (um ligante indutor de proliferação), que são responsáveis ​​pelo desenvolvimento de células que toleram a microbiota habitante. Este processo também envolve células dendríticas que suportam o desenvolvimento de Tregs secretoras de IL-10 e TGF-|3 e estimula a

Figura 3. Alterações na microbiota intestinal simbiótica (A) e disbiótica (B) no contexto dainflamação(baseado em [64-69]).

No caso de disbiose da microbiota intestinal, o número de microrganismos comensais é reduzido em favor de microrganismos patogênicos, o acúmulo de toxinas (principalmente uréia e amônia) e a integridade do epitélio intestinal é interrompida, o que, por sua vez, leva à o desenvolvimento da inflamação. Quando a continuidade do epitélio intestinal é interrompida, as bactérias e os componentes das células bacterianas são translocados. Isso leva a uma situação em que o sistema imunológico do intestino direciona uma resposta pró-inflamatória para remover bactérias patogênicas. Isso é possível através da secreção de IL-1 e IL-6 das células epiteliais intestinais, pela promoção das respostas Th1 e Th2 por células dendríticas e macrófagos e pela produção de níveis mais elevados de IgG específica pelas células B. Quando um fator bacteriano como o LPS se liga ao complexo receptor (CD14-MD2-TLR4) dentro dos macrófagos, resulta na ativação da cascata de sinalização com a ativação da marca p38 (proteína ativada por mitógeno cinases), levando à produção de quantidades significativas de citocinas inflamatórias, como INF-p, INF-y, IL-1b, IL-6, TNF-a e IL-12. A presença de compostos tóxicos chamados toxinas urêmicas é uma das causas da inflamação que afeta o desenvolvimento derimdoença [68,69] (Figura 3B).

4. Influência da Microbiota Intestinal no Desenvolvimento deRimDoenças, com ênfase particular no papel do sistema imunológico

Quaisquer anormalidades da microbiota intestinal que resultem em sua desregulação podem levar à inflamação e, assim, causar uma série de doenças, incluindorimdisfunção. Atualmente, as alterações observadas na microbiota intestinal que afetamrenaldisfunção incluem:

• Redução da diversidade e número de microrganismos, com predominância de bactérias proteolíticas;

• Fenômeno de translocação de microrganismos associado à colonização de regiões do trato gastrointestinal até então muito menos povoadas e mudanças na proporção de bactérias aeróbicas e anaeróbicas;

• A barreira epitelial intestinal está rompida; e

• A produção de toxinas urêmicas [70,71].

Em muitos casos de pessoas comrimdoenças, incluindo casos extremos de insuficiência renal, a síntese de muitos compostos tóxicos no corpo humano é acelerada, o que leva a um aumento na concentração de toxinas urêmicas no plasma e à progressão de doenças renais. Uma microbiota intestinal normal produz compostos que normalmente são excretados pelos rins, mas que também podem ser considerados potencialmente tóxicos. É o caso da fermentação bacteriana dos aminoácidos tirosina, que são obtidos da dieta através do consumo de carnes e laticínios, a um composto na forma de p-cresol. Este também é o caso da fermentação do triptofano em indol. Após a absorção no cólon, esses compostos são metabolizados no fígado e convertidos nas formas tóxicas de p-cresil sulfato e p-indoxil sulfato [70-73]. Ambos os compostos têm afinidade pela albumina, o que significa que podem existir no corpo humano em duas formas: a fração livre e a fração ligada ao soro. O terceiro tipo de compostos nocivos formados são as aminas. Mais precisamente, são compostos de fermentação de colina e fosfatidilcolina por bactérias intestinais em trimetilamina, que são convertidas no fígado em N-óxido de trimetilamina (TMAO) (Tabela 2). Todas essas toxinas são eliminadas do corpo principalmente pelos rins e, mais especificamente, pelos túbulos renais, e uma quantidade excessiva dessas toxinas leva a danos à função renal. Como resultado da quebra da continuidade da barreira intestinal, esses compostos também podem entrar na circulação sistêmica e influenciar o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, bem como sintomas do sistema nervoso central [74-77].

4.1. Doença Renal Crônica

A importância da microbiota intestinal na progressão da doença renal crônica requer a compreensão de muitos aspectos inter-relacionados, incluindo a composição, dinâmica, estabilidade e interações entre as bactérias e o corpo humano. O desenvolvimento da DRC está amplamente relacionado ao acúmulo de toxinas urêmicas como indoxil sulfato, p-cresol sulfato e N-óxido de trimetilamina.

A primeira toxina é o sulfato de p-indoxil, que é um derivado de indol produzido pelo metabolismo no fígado. Este composto é um ligante para o receptor de hidrocarboneto acrílico e atua como um regulador transcricional. Em pacientes com DRC, este composto não é excretado na urina e se acumula no organismo. Dados da literatura indicam que a eliminação desta toxina do organismo é extremamente difícil, e sua taxa de redução com hemodiálise regular é de apenas 31,8 por cento [78]. Estudos científicos em modelos animais também mostraram que o sulfato de p-indoxil pode danificarrenalcélulas tubulares e medeiam alterações na expressão do gene TGF-p1 e do inibidor de metaloproteinase tecidual associado à fibrose tubulointersticial. Além disso, estudos conduzidos pela equipe de Ichii em modelos de camundongos mostraram o efeito dessa toxina urêmica no fenótipo pró-inflamatório alterado de podócitos, que foi acompanhado por diminuição da expressão de genes específicos para essas células, bem como sua viabilidade reduzida [79] . Além disso, também foi demonstrado que uma quantidade excessiva de sulfato de indoxil também afeta a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona nos rins de camundongos [79,80].

Outra toxina urêmica que é um produto da quebra dos aminoácidos tirosina e fenilalanina é o sulfato de p-cresol produzido no fígado. No caso de rins totalmente funcionais, esse composto é excretado na urina, que depende da secreção tubular por transportadores específicos. Em pacientes com DRC, esses transportadores são prejudicados e a toxina se acumula no corpo [81,82]. Dados da literatura estimam que esta toxina não pode ser efetivamente removida por diálise, e o fator de redução é de apenas 29,1% com hemodiálise regular [78]. Em modelos animais, este composto mostrou levar ao aumento da expressão de vários fatores de transcrição, como fibronectina e L-actina no músculo liso dentro das células tubulares proximais. Além disso, experimentos em camundongos com nefrectomia parcial mostraram que o sulfato de p-cresol foi responsável pela ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona intrarrenal, e também levou à fibrose intersticial e glomeruloesclerose [80]. Dados de pesquisa compilados pela equipe de Meijers, que incluiu cerca de 500 pacientes, mostraram que existe uma correlação entre o nível de sulfato de p-cresol e o desenvolvimento de DRC. Isso diz respeito principalmente à taxa de filtração glomerular, cujos valores diminuíram com o aumento da concentração da toxina urêmica testada. Uma relação semelhante foi encontrada em pacientes comrenalinsucesso tratado com hemodiálise, onde foi relacionado ao aumento do risco de morte em pacientes com níveis elevados de sulfato de p-cresol [81]. A equipe de pesquisa liderada por Lin mostrou que existe uma correlação negativa entre os níveis séricos de p-indoxil sulfato e p-cresol erenalfuncional em pacientes com DRC. Com base nos estudos obtidos, verificou-se que ambas as toxinas urêmicas exercem uma série de efeitos negativos em inúmeros processos celulares, como estimulação do estresse oxidativo, fibrose e reações inflamatórias. Além disso, foi estabelecido que altos níveis plasmáticos de ambas as toxinas estão correlacionados com a progressão para o estágio final.renaldoença e aumento da mortalidade em pacientes com DRC [83].

O TMAO, um produto de degradação da colina, fosfatidilcolina e L-carnitina dietética, também é considerado uma toxina urêmica extremamente importante. Estudos demonstraram que existe uma correlação positiva entre a concentração desse composto no sangue e a presença de bactérias das famílias Clostridiaceae e Peptostreptococcacea [84]. Experimentos em modelos animais mostraram que o aumento da concentração desse composto se correlacionou significativamente com o aumento da fibrose intersticial tubular, deposição de colágeno e alterações no grau de fosforilação de Smad3, que é um importante regulador desse processo. Os estudos conduzidos pela equipe Tang mostraram uma correlação entre a concentração de TMAO e o desenvolvimento e progressão da DRC também em humanos [85]. Seus estudos mostraram que níveis elevados dessa toxina urêmica estavam associados a um risco quase 70% maior de morte em pacientes com DRC (mesmo após o ajuste para fatores de risco tradicionais e proteína CRP). Devido a todas as alterações acima mencionadas causadas pelo TMAO e ao aumento da mortalidade de pacientes com DRC que apresentam níveis excessivos dessa toxina urêmica, é extremamente importante e justificado continuar com mais pesquisas que possam permitir uma determinação detalhada do papel dessa toxina urêmica. composto na progressão da DRC [86]. Além disso, foi demonstrado que o TMAO está envolvido em alterações no metabolismo celular, ou seja, afeta o metabolismo do colesterol e dos ácidos biliares, é responsável pela estimulação da expressão de receptores scavenging nos macrófagos e modifica o transportador de esterol em macrófagos. o fígado e os intestinos [84-88].

Uma consequência do acúmulo de toxinas urêmicas na DRC é também a própria ocorrência da doença e, mais especificamente, seu impacto na microbiota intestinal. Pacientes diagnosticados com DRC apresentam dietas mais pobres, principalmente no que se refere ao consumo de fibra alimentar, frequentemente fazem uso de antibióticos e suplementação oral de ferro, e correm risco de acidose lática. Além disso, tais pacientes são caracterizados pela passagem mais lenta das células do cólon ou alterações nos intestinos associadas à sobrecarga de volume com congestão das paredes intestinais, além de edema intestinal. Essas mudanças se refletem na composição da microbiota intestinal. Entre os pacientes com DRC, uma diminuição no número de Lactobacillus spp. e Prevotella ssp. bactérias, que pertencem à microbiota normal do cólon, e quase 100 vezes mais bactérias das famílias Enterobacteriaceae e Enterococcaceae, cujo número na microbiota normal é significativamente menor, são frequentemente encontradas [5,89]. A disbiose observada do trato gastrointestinal também tem consequências para o próprio corpo humano. Isso ocorre porque as conexões estreitas entre a barreira epitelial intestinal e a translocação de bactérias e componentes de origem bacteriana são afrouxadas, o que desencadeia uma resposta imune indutora de inflamação. O processo de disbiose intestinal também pode ser influenciado por outros mecanismos relacionados ao aumento da secreção de uréia pelo trato gastrointestinal. Isso significa que os microrganismos hidrolisáveis ​​da uréia produzem grandes quantidades de amônia, à qual os comensais das bactérias gastrointestinais são sensíveis. As causas mais comuns do desenvolvimento da doença renal crônica incluem a presença e progressão de glomerulopatia primária e secundária, nefropatia diabética e nefropatia hipertensiva [90,91].

4.2. Síndrome Nefrótica Idiopática

A síndrome nefrótica idiopática (INS) é uma das doenças glomerulares caracterizada por edema, proteinúria e hipoalbuminemia. Esta doença causa glomerulopatia em crianças de um a 30 por cento dos casos em adultos, e os próprios patógenos ainda são objeto de pesquisa por muitos cientistas. A pesquisa mostrou que o sistema imunológico está fortemente envolvido no mecanismo patológico da formação do INS. O mecanismo subjacente é a ruptura da barreira de permeabilidade glomerular, que é causada pela estimulação de células apresentadoras de antígenos e linfócitos B em resposta ao surgimento de alérgenos ou infecções. Como resultado dessa estimulação, os linfócitos T também são ativados por meio da apresentação de antígenos e produção de citocinas. Dados da literatura mostram inúmeras mudanças na população de células T em pacientes com INS. As alterações mais frequentemente observadas incluem a diminuição do número de linfócitos T helper CD4+T (Th), que está associada à presença de linfócitos T CD8+T citotóxicos, o desequilíbrio entre os linfócitos Th2 e Th1 e a redução da frequência e função dos T reguladores. linfócitos (Tregs), em oposição ao aumento da atividade das células Th17 [92].

Além disso, esta unidade tem diferentes tipos histopatológicos, incluindo doença de lesão mínima (MCN), nefropatia membranosa (MN), glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) e glomerulonefrite proliferativa de membrana (GNMP) [93]. Devido à grande variedade da doença, pesquisadores têm investigado se a disbiose intestinal pode levar ao desenvolvimento (INS) e quais fatores potenciais podem predispor ao desenvolvimento ou progressão desta doença. A análise detalhada da microbiota intestinal ao nível da diferenciação quantitativa e qualitativa dos táxons realizada pela equipa He em 2021 [94] mostrou que existem diferenças entre a microbiota de doentes saudáveis ​​e INS. Em pacientes com INS, menos bactérias pertencentes aos seguintes tipos: Acidobacteria, Firmicutes: especialmente classe Negativicutes, classe Selenomonadales, família Veillonellaceae, Clostridiaceae, e gêneros: Dialister, Rombousia, Ruminiclostridium, Lachnospira, Alloprevotella, Closstridium e Megamonas foram detectados em comparação a indivíduos saudáveis. Houve também alterações nos tipos de bactérias como Parabacteroides spp., Bilophila spp., Enterococcus spp., Eubacterium spp., que foram maiores nos pacientes com INS do que nos controles. Essas observações resultaram no estabelecimento de um tipo específico de padrão bacteriano que diminuiu a quantidade de bactérias capazes de produzir SCFA em pacientes com INS. Além disso, foram demonstradas relações significativas entre parâmetros clínicos selecionados e a presença de bactérias individuais. Houve correlação negativa entre a concentração de creatinina sérica e a ocorrência de Burkholderiales, Barnesiella spp. ou Alcaligenaceae, bem como uma correlação positiva entre proteinúria e a ocorrência de Coriobacteria, Nitrosomonadales, Verrucomicrobia e Blautia spp. No entanto, as estreitas relações entre os parâmetros clínicos e a quantidade e diversidade da microbiota intestinal requerem muita pesquisa para entender completamente [95,96].

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Nefropatia Membrana e Glomerulonefrite Proliferativa Mesangial

A nefropatia da membrana (MN) também é um tipo de glomerulonefrite primária. É uma das causas mais comuns de desenvolvimento de síndrome nefrótica em adultos em todo o mundo. A doença é causada por distúrbios imunológicos relacionados à produção de autoanticorpos contra os antígenos PLA2R (receptor da fosfolipase A2) e HSD7A (domínio da trombospondina tipo 1 contendo 7A), que pertencem à subclasse das imunoglobulinas IgG4. A segunda doença é a glomerulonefrite proliferativa mesangial (GNMP) que também pode se manifestar como síndrome nefrótica. Os sintomas mais comuns são proteinúria, níveis baixos de proteínas no sangue, colesterol alto, triglicerídeos elevados e edema. Uma característica da GNMP é o aumento do número de células mesangiais nos glomérulos renais, levando ao seu dano. Devido à diversidade dessas doenças e sua classificação como subtipos histopatológicos de INS, alguns pesquisadores examinaram se o desenvolvimento dessas doenças pode ser influenciado por microrganismos intestinais [97,98]. Estudos mostraram que existem diferenças entre as escalas quantitativas e qualitativas da microbiota intestinal de ambas as doenças estudadas. Maiores quantidades de bactérias pertencentes a Proteobacteria e Gammaproteobacteria foram mostradas em pacientes diagnosticados com MN do que com GNMP. Isso também envolveu mudanças nas ordens de Enterobacteriales, Erysipelotrichales, Enterobacteriaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, a classe Coriobacteriia, ou os gêneros Tyzzerella, Alistipes, Lachnospira, Odoribacter, que eram dominantes em pacientes com MN. No caso do MPGN, predominaram as bactérias da ordem Rhodobacterales, das famílias Phyllobacteriaceae e dos gêneros Terrimonas e Mesorhizobium. As diferenças apresentadas nos taxa podem ser usadas no futuro como marcadores de diagnóstico biológico para ajudar a distinguir MPGN de ​​MN [94,97].

4.3. Nefropatia por IgA

A nefropatia por IgA é uma das condições mais comuns associadas à glomerulonefrite primária. A marca desta doença é a glomerulonefrite acompanhada pela deposição da subclasse IgA1 nestas estruturas. O principal receptor de IgA é o CD89, que é expresso na superfície dos monócitos e desempenha um papel importante na patogênese da doença. Conforme demonstrado pelos resultados dos estudos disponíveis na literatura, pode ser considerado um marcador prognóstico do desenvolvimento da doença. As IgAs são produzidas pelas placas de Peyer no tecido linfóide da mucosa gastrointestinal. Essa área é composta por linfonodos ricos em grande número de linfócitos B, e entre eles (nas áreas entre os aglomerados) podemos encontrar linfócitos T. Toda a estrutura é coberta por uma camada de células M especializadas, que são responsáveis ​​pela captação de antígenos (p. . Devido a este fato, sob a influência de antígenos bacterianos de origem patogênica ou placas de Peyer comensais capazes de produzir IgA1, uma quantidade excessiva é o primeiro passo no desenvolvimento da nefropatia [13,96,99,100]. Não há dúvida de que a microbiota intestinal pode afetar a progressão desta entidade patológico. Portanto, muitos pesquisadores documentaram essas relações. A equipe de De Angelis abordou o assunto com mais detalhes, em que a microbiota de pacientes com IgAN foi comparada não apenas com o grupo controle, mas também com pacientes com progressores e não progressores de IgAN. Este estudo envolveu uma abordagem bastante abrangente, com o desenvolvimento de métodos dependentes e independentes da cultura, bem como a inclusão da análise metabolômica. Oito tipos de bactérias foram identificados em todos os grupos de pacientes estudados, sendo os dominantes representantes de Firmicutes, Bacteroidetes e Proteobacteria, constituindo mais de 98% de todos os 16S rDNA e 16S rRNA. Também houve diferenças entre as análises de 16S rDNA e 16S rRNA, que indicaram os tipos de bactérias metabolicamente ativas. No caso das bactérias Firmicutes, sua atividade metabólica aumentou em pacientes diagnosticados com IgAN (ambos os subtipos) em comparação aos controles. Por outro lado, uma relação inversa foi observada para as bactérias Bacteroidetes, que foram mais numerosas nos pacientes do grupo controle. Além disso, observou-se que o número de Proteobactérias completamente e metabolicamente ativas foi menor em indivíduos saudáveis ​​do que em pacientes com IgAN, enquanto a relação oposta foi encontrada para Actinobacteria, que foi mais numerosa em indivíduos saudáveis ​​do que naqueles diagnosticados com IgAN [96] .

Outros estudos mostraram que em pacientes diagnosticados com NIgA há um aumento no número de bactérias de famílias como Enterobacteriaceae, Ruminococcaceae, Streptoccaceae, Eubacteriaceae e Lachnospiraceae. Houve também uma diminuição em gêneros de bactérias como Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus e Bifidobacterium. Embora este último tipo de bactéria seja comumente considerado um microrganismo com potencial pró-saúde envolvido em vários mecanismos imunomoduladores, inibindo o desenvolvimento de patógenos ou produzindo AGCC, deve-se lembrar que com a disbiose intestinal pode aumentar seu potencial invasivo . Confirmou-se que sua quantidade é superior à de pessoas saudáveis ​​no caso de colite ulcerativa, o que pode indicar que algumas espécies de bactérias são específicas para a doença, sendo necessários mais estudos sobre sua influência na manutenção da homeostase intestinal normal [13,{ {3}}]. Alguns cientistas, à semelhança de MN e MGPN, mostraram relações significativas entre os parâmetros clínicos e a presença de microrganismos específicos no curso da IgAN. Trata-se da correlação entre níveis elevados de albumina e a prevalência de Prevotella spp. bactéria, que também tem sido associada a um melhor metabolismo da glicose e sensibilidade à insulina. Os pesquisadores observaram uma correlação negativa entre albumina e bactérias dos gêneros Klebsiella, Citobacter e Fusobacterium. Adicionalmente, a correlação entre a ocorrência de Kleb siella spp. e o aumento da desintegração das células epiteliais intestinais em IgAN também foi demonstrado [97].

4.4. Nefropatia diabética

A nefropatia diabética é uma das complicações mais importantes do diabetes em todo o mundo e, como demonstrado por numerosos estudos científicos, a microbiota intestinal anormal pode estar envolvida em seu desenvolvimento. Muitos ensaios clínicos encontraram um aumento do nível de marcadores inflamatórios em pacientes com nefropatia diabética. A causa da inflamação em si não é totalmente compreendida, mas estima-se que possa estar relacionada a danos nos tecidos, traumas e suscetibilidade dos pacientes a infecções. Em seguida, as células imunes dos linfócitos T, macrófagos e células dendríticas dos sistemas inato e adaptativo, bem como outros sinais metabólicos que contribuem para a progressão da doença, são ativadas. Distúrbios na microbiota intestinal foram observados e documentados para diabetes tipo 1 e tipo 2. Portanto, apenas estudos detalhados que possam produzir evidências de uma melhor compreensão da interação entre a microbiota intestinal e o diabetes podem auxiliar no desenvolvimento de tratamentos eficazes não apenas para o próprio diabetes, mas também para suas complicações, como a nefropatia diabética. Para ambos os subtipos de diabetes, existem várias inter-relações entre microrganismos e progressão da doença. Isso se aplica principalmente a distúrbios da barreira da mucosa intestinal, que está associada a um aumento da translocação de bactérias e componentes bacterianos que influenciam o desenvolvimento de inflamação e resistência à sulina. Além disso, estudos de transplante fecal realizados por cientistas mostraram que alterações na microbiota intestinal afetam diretamente o curso do diabetes tipo 1 e tipo 2 [101]. O número e a composição dos microrganismos intestinais também mudam drasticamente durante o desenvolvimento do diabetes. Há um declínio no número de bactérias, incluindo Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. e Roseburia spp., que estão envolvidas no processo de imunomodulação, produção de SCFA e no processo de suporte da integridade do epitélio intestinal pela produção de junção apertada proteínas. No lugar dos microrganismos comensais, bactérias com alto potencial patogênico, como Clostridium spp., Bacteroides spp., Betaproteoovibacter spp., Prevotella spp. ou Desulfovibrio spp., multiplicam-se e aumentam a permeabilidade da barreira da mucosa intestinal produzindo toxinas. No caso do diabetes tipo I, também foi observado o crescimento de Leptotrichia googfellowii, que possui um antígeno em sua superfície que estimula as células T CD8+ a atacarem as ilhotas pancreáticas, devido ao fenômeno de mimetismo molecular, que permite o desenvolvimento do diabetes . Além disso, parte da microbiota intestinal (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. ou bactérias produtoras de butirato) pode participar do processo de diferenciação das células Treg, cujo número é reduzido no tipo 1 e 2 diabetes [98,105].

Além disso, o desenvolvimento e a progressão do diabetes podem ser influenciados por alterações na função endócrina dos intestinos e na composição dos metabólitos produzidos pela microbiota intestinal. Bactérias produtoras de butirato, como um exemplo de SCFA (Lactobacillus spp., Bifidocacterium spp.), protegem contra o desenvolvimento de diabetes induzindo apoptose nos macrófagos das ilhotas pancreáticas. Além disso, o SCFA tem a função de induzir a secreção de GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1), que melhora os níveis de glicose no sangue e reduz a resistência à insulina no diabetes tipo I, enquanto estimula a secreção de insulina no tipo 2 diabete. Existe uma relação complexa entre a microbiota intestinal, o metabolismo intestinal, a patogênese do diabetes e a nefropatia diabética [98,105,106].

5. A Importância da Dieta na Progressão da DRC

Em pacientes com DRC, os distúrbios da composição corporal são muito comuns, decorrentes do excesso de gordura corporal (levando à obesidade) acompanhado de perda de massa muscular. Esses dois fatores não apenas influenciam os problemas dos pacientes na vida cotidiana, mas também diminuem significativamente seu prognóstico. Isso se deve, em grande parte, às alterações metabólicas que ocorrem durante o curso da doença, ou seja, conforme demonstrado na literatura, ao desequilíbrio no equilíbrio metabólico dos tecidos insulino-dependentes. Isso significa que nos músculos dos pacientes com DRC há um aumento dos processos catabólicos (regulados pelo glucagon, glicocorticosteróides, catecolaminas ou citocinas pró-inflamatórias), acompanhado de aumento dos processos anabólicos no tecido adiposo. Tais alterações são causadas pela diminuição da atividade física dos pacientes (com diminuição da força muscular), desenvolvimento de acidose metabólica e resistência à insulina [107-109]. O processo de progressão da doença é influenciado pelo estado nutricional do organismo do paciente, ou seja, o equilíbrio entre o consumo, absorção e utilização de nutrientes pelo organismo. Dados da literatura estimam que a desnutrição esteja presente em aproximadamente 20% de todos os pacientes diagnosticados com DRC, o que se correlaciona fortemente com a gravidade da doença [110,111]. Portanto, em muitas regiões do mundo são formadas equipes ou comitês de pesquisadores, médicos e nutricionistas para elaborar recomendações detalhadas sobre a dieta utilizada durante o tratamento da DRC, por exemplo, National Kidney Foundation (NKF) [112], American Dietetic Association , Academia de Nutrição e Dietética (ADA) [113], a Sociedade Internacional de Nutrição e Metabolismo Renal (ISRNM) [114] e a Associação Europeia de Enfermeiros de Diálise e Transplante/Associação Europeia de Cuidados Renais (EDTNA/ERCA) [115]. As recomendações destas equipas dizem respeito a vários fatores, desde recomendações relativas aos valores energéticos da dieta, passando por recomendações sobre a quantidade de macronutrientes consumidos (proteína, fósforo, potássio ou sódio), vitaminas (vitaminas C, B12, D, fólico, ácido), ao consumo de minerais. Muitas vezes, a seleção das proporções adequadas da dieta depende do valor da taxa de filtração glomerular (eTFG), bem como da gravidade das comorbidades. No entanto, nem todos os países do mundo operam da mesma forma e incluem a formação de equipes de especialistas para desenvolver tais diretrizes. Além disso, deve-se considerar que os relatórios elaborados por equipes de especialistas de cada país diferem entre si. Isso está relacionado à diversidade de produtos alimentícios consumidos em uma determinada região do mundo, bem como seu perfil, por exemplo, a dominância de produtos derivados de plantas na dieta, mas também a disponibilidade de alimentos especializados para os pacientes e a abrangência da financiamento de serviços de saúde que possibilitem a modificação da composição da dieta de pacientes com DRC. Muitos dados da literatura apoiados por pesquisas indicam que a regulação dietética em pacientes com DRC associada, entre outros, à redução do consumo de proteínas, gorduras, carboidratos ou antioxidantes, afeta o sucesso terapêutico. No entanto, alterações nos nutrientes e nos macro e microelementos ou minerais que eles contêm podem afetar significativamente a composição e o funcionamento adequado dos microbiomas desses pacientes e podem acompanhar alterações nos processos imunomoduladores. Assim, é de extrema importância garantir a adequada homeostase da nutrição dos pacientes e o funcionamento de seus microbiomas para aumentar o prognóstico e o sucesso terapêutico [111,116].

6. Como Restaurar a Simbiose da Microbiota Intestinal?

Muitos cientistas discutem métodos para restaurar efetivamente a simbiose da microbiota intestinal em pacientes com disfunção renal como uma das contramedidas no processo de progressão da doença. No entanto, os estudos realizados até o momento fornecem apenas evidências limitadas e informações contraditórias sobre a eficácia das ações tomadas pelos pesquisadores. A primeira estratégia óbvia é mudar a dieta desses pacientes. Para doença renal crônica, esta dieta é bastante pobre em fibras, fósforo e potássio. Isso, é claro, se traduz em deficiências de compostos prebióticos, incluindo consumir as quantidades certas de produtos lácteos ricos em bactérias do ácido lático ou frutas e vegetais ricos em fibras. Vários estudos concluíram que a inclusão de alimentos ricos em fibras na dieta diminuiu os níveis de toxinas urêmicas no organismo de pacientes com doença renal [117-120]. Outra abordagem é incluir probióticos, prebióticos e até simbióticos na dieta (Tabela 3). Os microrganismos vivos são considerados probióticos, que, em uma quantidade apropriadamente selecionada, têm um efeito positivo na saúde humana, isso se aplica principalmente às bactérias do ácido lático, mas também a algumas cepas de leveduras ou fungos. Estes microrganismos caracterizam-se pela capacidade de colonizar vários ambientes do corpo humano, em particular os intestinos, onde desempenham um papel fundamental na estimulação da passagem das células epiteliais intestinais e asseguram o desenvolvimento adequado dos microrganismos comensais. Os prebióticos são ingredientes alimentares que influenciam seletivamente o desenvolvimento de um grupo específico ou tipo de microrganismo com propriedades probióticas no trato gastrointestinal [121-123].

Os prebióticos podem ocorrer naturalmente em muitas plantas ou artificialmente como aditivos alimentares ou preparações farmacêuticas. Uma característica dos prebióticos é o fato de que eles não são digeridos por enzimas no corpo humano e só podem ser usados ​​por microrganismos específicos equipados com um aparato enzimático para sua decomposição. O último grupo são os simbióticos, ou seja, uma combinação de pró e prebióticos, que juntos apresentam um efeito sinérgico influenciando o desenvolvimento da microbiota intestinal normal. Além disso, foi demonstrado que eles podem participar na redução da concentração de toxinas ou metabólitos indesejáveis ​​no corpo humano, e também estão envolvidos nos processos de prevenção de reações putrefativas nos intestinos e na formação de constipação ou diarreia [{{0 }}].

A pesquisa com o uso de probióticos, prebióticos ou sua combinação em simbióticos para a progressão de doenças renais é relativamente inovadora. Vários estudos relatam que o uso de probióticos reduziu a concentração de toxinas urêmicas, especialmente p-cresol sulfato e p-indoxil sulfato em pacientes com doença renal crônica e pacientes em hemodiálise [124]. Pesquisas conduzidas pela equipe Ranganathan [125] e pela equipe Alatriste [126] mostraram que o uso de probióticos em pacientes com DRC não dialisados ​​reduziu o nível de uréia no soro. Além disso, a análise de componentes individuais do sistema imunológico realizada pela equipe de Wang [127] mostrou que o uso de probióticos por um período de 6 meses permitiu a redução de TNFa, IL-5 e IL{{9 }} níveis. No caso do uso de prebióticos, muitas equipes de pesquisa mostraram uma diminuição nos níveis séricos e plasmáticos de p-cresil sulfato em quase 20% [128-130] e uma diminuição no TMAO sérico em pacientes diagnosticados com DRC [131] . O uso de prebióticos também afeta o sistema imunológico, reduzindo o nível de TNFa e IL-6, como foi o caso da administração de probióticos [132].

Poucos estudos também mencionam o uso de compostos adsorventes, incluindo AST-120, que é um adsorvente de carbono administrado por via oral envolvido na remoção de toxinas urêmicas [133,134]. Foi demonstrado que este composto adsorve sulfato de p-indoxil e permite reduzir a taxa de declínio da função renal ou retardar o início do tratamento de diálise. No entanto, apesar do trabalho avançado em modelos animais, o uso deste composto

em humanos foi aprovado apenas em alguns países asiáticos, como Japão, Coréia e Filipinas [135]. A medicina moderna também procura cada vez mais métodos novos e extremamente inovadores para restaurar a simbiose intestinal. Isso se aplica ao uso das chamadas bactérias inteligentes, cuja modificação genética permite a entrega de agentes terapêuticos ao organismo ou a captação de toxinas urêmicas [24,136,137]. A terapia de transplante de microbiota intestinal, que tem sido usada para tratar a diarreia crônica induzida por Clostridial, também é usada, e suas modificações em modelos animais permitem bons resultados no restabelecimento do equilíbrio da microbiota intestinal em outras doenças [138,139].

Além das considerações dietéticas, atenção significativa também deve ser dada ao nível de atividade física em pacientes com DRC. Como mencionado acima, neste grupo de pacientes o metabolismo muscular está significativamente prejudicado, havendo um acúmulo excessivo de gordura no corpo geralmente causado por restrição de movimentos ou sedentarismo. Devido a esse fato, muitas comorbidades se desenvolvem, como doenças cardiovasculares, hipertensão e diabetes. Estudos recentes mostraram que a ativação de pessoas com DRC permite manter o bem-estar e melhorar a capacidade funcional (especialmente no contexto de melhorar a capacidade aeróbica, função renal e reduzir o risco de outras comorbidades) [140].

Devido ao número crescente de casos de desenvolvimento de DRC entre as pessoas, pesquisas também começaram a determinar se a progressão dessa doença é significativamente influenciada por outros aspectos da vida humana, incluindo não apenas o estilo de vida, mas também os vícios. Um exemplo é um estudo do efeito do tabagismo no desenvolvimento da DRC. No entanto, os resultados obtidos não são inequívocos. Nos estudos de Yacoub e Habib, o tabagismo mostrou aumentar significativamente o risco de DRC em comparação ao grupo controle, principalmente em pacientes diagnosticados com nefropatia hipertensiva. No entanto, pesquisas conduzidas pela equipe de Xia com base na meta-análise dos dados da literatura disponíveis mostraram que o tabagismo é um fator de risco independente para DRC. Mais pesquisas abrangentes são necessárias para ver se parar de fumar pode reduzir a incidência de DRC na população adulta em geral [141,142].

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7. Conclusões

A patogênese das doenças renais crônicas envolve não apenas a desregulação imunológica, mas também a suscetibilidade genética das pessoas que sofrem desse tipo de doença. Além disso, vários fatores ambientais estão envolvidos no processo de progressão de muitas doenças renais, que podem afetar direta e indiretamente a microbiota intestinal e suas interações com o corpo humano. É por isso que a pesquisa que combine uma abordagem abrangente do papel da microbiota intestinal em vários estágios da ocorrência da doença renal se torna tão importante. No entanto, isso requer o envolvimento de abordagens genéticas, imunológicas e dietéticas na determinação de interações no eixo intestino-rim. Somente comparando um grande número de pacientes adequadamente selecionados com doenças renais específicas, microrganismos ativos e inativos que habitam os intestinos e sua participação no processo de imunomodulação será possível não apenas entender a prevalência e progressão da doença, mas também desenvolver métodos de diagnóstico e tratamento. A pesquisa também deve considerar os fatores dietéticos, que, como muitos estudos têm demonstrado, têm um impacto muito significativo na diferenciação de microrganismos e no desenvolvimento da disbiose intestinal. A manutenção da microbiota intestinal em condições de simbiose é um desafio para uma pessoa saudável, sendo também um aspecto necessário no combate a qualquer tipo de doença, podendo a ocorrência de espécies específicas, gêneros ou proporções de número de famílias bacterianas individuais. no futuro se tornarão potenciais biomarcadores diagnósticos e, sem dúvida, objetivos terapêuticos que a medicina moderna enfrenta atualmente.

Contribuições dos Autores: Conceitualização, PM, SM, JW, EG e IK-G.; redação—preparação do rascunho original, PM., SM, JW, EG e AB; redação, revisão e edição, IK-G. e WZ Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Este trabalho foi financiado pelo Research Grant No. UMO-2016/23/B/NZ6/02844 do Centro Nacional de Ciências Polonês (NCN) e Research Grant No. DS460 da Medical University of Lublin.

Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesse.