Perspectiva sobre o antagonismo do receptor mineralocorticóide não esteróide na doença renal diabética

Fundo

Diabetesé a principal causa de ESKD em todo o mundo. Estima-se que 30% dos indivíduos com diabetes mellitus tipo 1 e 40% dos indivíduos comDiabetes tipo 2mellitus (DM2) desenvolvem doença renal (1). Mortes relacionadas comdoença renal diabética(DKD) são maiores em comparação com qualquer outro tipo de DRC (2). Este excesso de mortalidade é atribuído principalmente adoença cardiovascular (CV)e a maioria dos pacientes comDKDmorrerá sem progressão paraESKD(1). Assim, a necessidade não atendida de terapias que diminuam os riscos de DKD é enorme.

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Mecanismos de ação do antagonismo mineralocorticóide no rim diabético

Os mecanismos pelos quais o diabetes causadoença renalsão incontáveis. Alterações hemodinâmicas, distúrbios metabólicos, processos pró-inflamatórios e pró-fibróticos culminam em alterações estruturais no rim. As características da DKD incluem hipertrofia glomerular, espessamento da membrana basal glomerular e expansão mesangial, glomeruloesclerose, fibrose e inflamação tubulointersticial e arteriosclerose (1). Nos últimos anos, nosso arsenal para tratar DKD aumentou com a adição de inibidores do cotransportador sódio-glicose-2 (SGLT-2) e, mais recentemente, com antagonista não esteroidal do receptor mineralocorticóide (MRA), a finerenona. Os MRs são locais de ligação fisiológica para aldosterona, cortisol e, em menor grau, progesterona. Eles são expressos em várias células do rim, incluindo células epiteliais do ducto coletor, podócitos, células mesangiais, fibroblastos tubulointersticiais e macrófagos (Figura 1). No ducto coletor, a ativação da RM promove a recaptação de sódio, secreção de potássio e retenção de líquidos. Nas células não epiteliais, o MR controla a expressão de muitos genes pró-inflamatórios e pró-fibróticos associados à progressão da DKD. O RM pode ser superativado de forma inadequada na DKD, causando aumento da atividade da NADPH oxidase e regulação positiva de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, TNF-a, IL-1b) e proteínas profibróticas (por exemplo, fator de crescimento do tecido conjuntivo, fator de crescimento transformador b1, inibidor do ativador do plasminogênio 1, metaloproteinase de matriz 2). O dano resultante culmina em glomeruloesclerose e lesão tubulointersticial progressiva (3).

A ligação da finerenona ao MR altera a sua configuração de tal forma que os ligantes (por exemplo, aldosterona) são incapazes de se ligar, o que impede a transcrição a jusante de fatores pró-inflamatórios e pró-fibróticos (Figura 1) (3). A finerenona tem farmacocinética e efeitos fisiológicos diferenciais em comparação com antagonistas mineralocorticóides esteróides que influenciam as ações terapêuticas paraDKDe potássio sérico. Ao contrário dos ARMs esteróides (espironolactona e eplerenona), o ARM não esteróide fifinerenona tem maior seletividade para o MR e atua como um agonista inverso, enquanto os ARMs esteróides atuam como agonistas parciais. Assim, a fifinerenona bloqueia a ativação do receptor na ausência de um ligante com uma interrupção mais completa do recrutamento de cofatores transcricionais (4). Em doses natriuréticas comparáveis, a fifinerenona proporciona uma inibição mais potente dos genes pró-inflamatórios e pró-fibróticos no rim do que a espironolactona ou a eplerenona. Também apresenta menor risco de hipercalemia. Os efeitos que favorecem menos hipercalemia com fifinerenona incluem meia-vida mais curta, ausência de metabólitos ativos, distribuição equilibrada da seletividade de RM entre rim e coração e menor regulação positiva dos canais de sódio epiteliais (5). Além disso, ao contrário dos ARM esteroidais, a fifinerenona também se liga ao mutante MR S180L, um receptor que é paradoxalmente ativado pela progesterona, que geralmente é um antagonista do MR, levando à hipertensão gestacional ou ao agravamento da hipertensão durante a gravidez. Esta propriedade única sugere seu uso potencial nesta condição (5).

Evidência Clínica

Até o momento, houve dois ensaios notáveis ​​para ARMs não esteróides. O estudo Finerenone in Reduction Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) avaliou o papel da fifinerenona em retardar a progressão da DRC e reduzir a mortalidade cardiovascular em pacientes com DM2 e DRC (n55674) no contexto do tratamento com uma enzima conversora de angiotensina (ECA) ou um bloqueador do receptor da angiotensina (ARB). Os participantes tinham uma TFGe média (DP) de 44,3 (12,6) ml/min por 1,73 m2 e uma relação albumina-creatina urinária mediana (intervalo interquartil) de 852 (446-1634) mg/g. Houve uma redução de 18% no desfecho de doença renal primária (uma redução de US$ 40%diminuição na TFGe, falência renal, ou morte porcausas renais). Além disso, houve uma redução de 14% no desfecho CV secundário (morte porCausas do currículo, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca) (6).

Figura 1.|Esquema de um néfron doente com alterações estruturais associadas adiabetes. A ligação da finerenona ao receptor mineralocorticóide interrompe a transcrição de fatores pró-inflamatórios e pró-fibróticos. ROS, espécies reativas de oxigênio; CTGF, fator de crescimento do tecido conjuntivo; PAI-1, inibidor 1 do ativador do plasminogênio; MMP-2, metaloproteinase de matriz 2.

A eficácia e segurança da finerenona em indivíduos comDiabetes tipo 2Mellitus e o diagnóstico clínico deDoença Renal Diabética(FIGARO-DKD) (n57352) avaliou o mesmo desfecho CV do FIDELIO-DKD como desfecho primário e o desfecho de doença renal como desfecho secundário principal em pacientes com DM2 e DRC menos grave com TFG média (DP) de 67,8 ( 21,7) ml/min por 1,73 m2 e relação albumina-creatina urinária mediana (IQR) 308 (108–740) mg/g. Houve uma redução de 13% no resultado CV primário no grupo da fifinerenona em comparação com o placebo. Embora tenha havido uma redução nodoença renal secundáriaresultado no grupo da finerenona, não alcançou significância estatística (7).

Para examinar a segurança e a eficiência da finerenona em indivíduos com DM2 em uma ampla gama de DRC, foi realizada uma análise pré-especificada de ensaios combinados FIDELIO-FIGARO chamada FIDELITY. Para esta população de análise agrupada (n513.026) com um acompanhamento mediano de 3 anos, houve uma diminuição de 14% no resultado CV e uma diminuição de 23% num resultado composto de doença renal (tempo até à insuficiência renal, $57% sustentada declínio na TFGe ou morte relacionada aos rins) (8). Como resultado desses ensaios clínicos, a finerenona recebeu aprovação da Food and Drug Administration dos EUA para reduzir a progressão da DRC, eventos cardiovasculares e hospitalizações por insuficiência cardíaca em pessoas com DRC devido ao DM2.

O padrão de tratamento para DKD é um inibidor da ECA ou um BRA e um inibidor do SGLT2. Com base nas evidências disponíveis, a fifinerenona pode ser considerada uma excelente escolha para pacientes com DKD que não podem tomar um inibidor de SGLT2, ou para aqueles com albuminúria persistentemente aumentada, apesar do tratamento com o tratamento padrão. A dose e a titulação da finerenona dependem da TFGe e do potássio sérico. A dose completa de fifinerenona é de 20- mg por dia. Aqueles com TFGe de 25–60 ml/min por 1,73 m2 ou potássio sérico de 4,8–5 mEq/L, são recomendados a tomar a dose mais baixa de 10 mg por dia, de acordo com o rótulo da Food and Drug Administration dos EUA (Tabela 1).

Risco de hipercalemia

Um risco importante de ARMs é a hipercalemia, e um risco aumentado de hipercalemia foi observado no grupo da finerenona no FIDELIO-FIGARO. No geral, o risco de hipercalemia parece ser menor com uma ARM não esteróide em comparação com ARMs esteróides. Em um modelo de DRC em ratos, o risco de hipercalemia foi significativamente menor com o MRA PF não esteróide -03882845 versus eplerenona (5). O Estudo de Tolerabilidade do Antagonista do Receptor Mineralocorticóide (ARTS) foi um estudo de fase 2 para avaliar a segurança da enona mais fina (BAY 94-8862), em comparação com a espironolactona em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e DRC leve ou moderada. A finerenona foi associada a um aumento médio mais baixo no nível sérico de potássio em comparação com a espironolactona (9). Embora a dose diária máxima de finerenona no ARTS tenha sido de 10 mg em comparação com 20 mg no FIDELIO-FIGARO, o modelo pré-clínico de DRC (5) e os dados do ARTS apoiam um menor risco de hipercalemia com fifinerenona em comparação com ARMs esteróides. Além disso, o risco de hipercalemia devido à ARM pode ser mitigado pela inibição do SGLT-2. Ao aumentar o fluxo de urina no túbulo de conexão cortical, os inibidores de SGLT-2 poderiam promover a excreção de potássio (10). Curiosamente, grandes canais de potássio que secretam potássio são ativados através da mecanossensibilização do companheiro de urina por células intercaladas, sem exigir diretamente uma troca de sódio, embora aumentos de longo prazo no companheiro de urina possam ativar o canal de sódio epitelial e promover a recaptação de sódio nas células principais vizinhas e, assim, ajudar a manter o equilíbrio eletroquímico no filtrado (11). Na verdade, uma análise post hoc recente da CREDENCE descobriu que a canagliflozina, em comparação com o placebo, reduziu o risco de hipercalemia em aproximadamente 20% nos participantes do estudo com DKD (12). Outra análise post hoc do FIDELIO-DKD mostrou que o risco de hipercalemia foi reduzido em mais da metade entre usuários de inibidores de SGLT-2 (13). Contudo, é necessária monitorização cuidadosa do potássio sérico, com ajuste de dose ou interrupção do tratamento conforme necessário, em pacientes com DRC tratados com fifinerenona (Tabela 1).

Efeitos na PA

É importante observar que os efeitos antiinflamatórios e antifibróticos da ARM não esteróide são em grande parte independentes da redução da PA. No FIDELIO-FIGARO, os efeitos da fifinerenona na PA foram nominais (6,7). No ARTS, a espironolactona reduziu a PA sistólica, enquanto a PA não variou entre o placebo e a fifinerenona (9). A menor redução da PA com a fifinerenona foi atribuída à sua meia-vida mais curta e ao efeito reduzido na natriurese (7). Portanto, os antagonistas mineralocorticóides esteróides têm efeitos redutores da PA mais potentes, o que torna estes agentes preferidos para o tratamento da hipertensão.

Direções futuras

Com os inibidores do SGLT-2 e a fifinerenona obtendo aprovação regulatória para o tratamento da DKD, agora temos novas terapias para atualizar a saúde renal. Os inibidores da ECA e BRA, os inibidores do SGLT-2 e a fifinerenona atuam por mecanismos complementares para proteger os rins e o coração. Pesquisas futuras elucidarão como essas terapias podem ser usadas em combinação e personalizadas para pacientes individuais. Prevemos um futuro nos cuidados renais, passando do tratamento de doenças renais avançadas e insuficiência renal para a promoção da saúde renal e prevenção de doenças. Agora temos um arsenal crescente de terapias seguras e eficazes, e é imperativo focar na sua disseminação e implementação para milhões de pessoas em todo o mundo com DKD que podem beneficiar delas.

Divulgações

K. Tuttle relata emprego atual na Providence Health Care e na Universidade de Washington; relata ter acordos de consultoria com AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Gilead, Goldfinch Bio e Novo Nordisk; relata receber financiamento de pesquisa da Bayer e Goldfinch Bio; relata ter recebido honorários da Bayer, Gilead e Goldfinch Bio; e relata ser consultor científico ou membro da CJASN, Kidney Health Initiative, Lancet Diabetes Endocrinology, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases e Nature Reviews Nephrology. O autor restante não tem nada a revelar.

Referências

1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Doença renal diabética: desafios, progresso e possibilidades. Clin J Am Soc Nephrol 12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Thomas B: O fardo global da doença renal diabética: Tendências temporais e disparidades de género. Curr Diab Rep 19: 18, 2019 https://doi.org/10.1007/s11892-019-1133-6 3. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R: Ativação do receptor mineralocorticóide e tratamento antagonista do receptor mineralocorticóide em doenças cardíacas e renais. Hipertensão 65: 257–263, 2015 https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04488 4. Grune J, Beyhoff N, Smeir E, Chudek R, Blumrich A, Ban Z, Brix S, Betz IR, Schupp M, Foryst-Ludwig A, Klopflfleisch R, Stawowy P, Houtman R, Kolkhof P, Kintscher U: receptor mineralocorticóide seletivo modulação do cofator como base molecular para a atividade antifibrótica da fifinerenona. Hipertensão 71: 599–608, 2018 https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117. 10360 5. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, Bauersachs J, Haller H, Wada T, Zannad F: Antagonistas dos receptores mineralocorticóides esteróides e não esteróides na medicina cardiorrenal. Eur Heart J 42: 152–161, 2021 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa736 6. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Joseph A, Filippatos G; Investigadores FIDELIO-DKD: Efeito da fifinerenona nos resultados da doença renal crônica no diabetes tipo 2. N Engl J Med 383: 2219–2229, 2020 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2025845

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