Parte 1: Funcionalidade sob medida de fenóis naturais para melhorar a atividade biológica

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Abstrato: Fenóissão difundidos na natureza, sendo os principais componentes de várias plantas e óleos essenciais. Antimicrobiano dos fenóis naturais,antibacteriano, antioxidante, propriedades farmacológicas e nutricionais estão, hoje em dia, bem estabelecidas. Assim, dado o seu papel biológico peculiar, estão actualmente em curso numerosos estudos para ultrapassar as suas limitações, bem como para potenciar a sua actividade. Nesta revisão, a funcionalização de fenóis naturais selecionados é examinada criticamente, destacando principalmente sua melhor bioatividade após as devidas transformações químicas. Em particular, a funcionalização dos monofenóis naturais mais abundantes, difenóis, fenóis lipídicos, ácidos fenólicos, polifenóis e derivados de curcumina é explorada.

Palavras-chave: carvacrol; timol; eugenol; Resveratrol; hispolon; hidroxitirosol; fenóis lipídicos; ácidos fenólicos; polifenóis; curcumina

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1. Introdução

Naturalfenóis, principalmente de origem vegetal, estão recebendo cada vez mais atenção, à medida que aumenta o conhecimento sobre sua atividade biológica.

Nos últimos anos, muitas revisões surgiram sobre perfis fenólicos de plantas e/ou óleos essenciais, evidenciando antimicrobianos, antibacterianos [1-4], antioxidantes [5-10], bem como farmacológicos [{{ 4}}] e propriedades nutricionais [19-21], juntamente com um livro muito informativo [22]. Em vista de sua importância, estudos foram direcionados ao melhoramento de plantas capazes de aumentar o teor de fenóis bioativos [23]. A pesquisa no campo continua, e mais e mais plantas são investigadas por seu conteúdo fenólico e bioatividade relacionada [24-41]. oantioxidanteA atividade dos fenóis naturais tem sido relacionada à sua capacidade de eliminação de radicais livres [42]. Particularmente interessante é a possibilidade de encapsular fenóis – assim como outros compostos naturais – em biopolímeros de quitosana [43], ou em -ciclodextrina [44].

Deve-se notar que a aplicação de modernas técnicas extrativas [45-52] torna a determinação de compostos fenólicos em matrizes vegetais mais acessível e completa.

Novas aplicações de fenóis naturais em diferentes campos são relatadas na aquicultura de peixes [53], performances esportivas [54], gelatina de peixe e gelatina de modificação de pele bovina por reticulação com ácidos fenólicos naturais [55,56]. Tecnologias avançadas de extração permitiram o uso de extratos fenólicos de algumas plantas para conservação de alimentos [57-60]. Além disso, aplicações tecnológicas estão se tornando disponíveis, comoantibacterianofilmes à base de celulose/espécies fenólicas |61l, filmes para embalagens de antimicrobianos à base de nanoencapsulação de óleos bioativos por polimerização em emulsão [62], espumas fenólicas resistentes ao fogo [63] e compósitos reforçados com fibras naturais com ligante de lignina fenol [64] .

Embora fora do escopo da presente revisão, vale sinalizar o uso de compostos fenólicos naturais como blocos de construção para a obtenção de materiais funcionais [65] ou como antioxidantes para biodiesel [66].

Com tantas informações coletadas e disponíveis, o próximo passo foi o esforço para entender os fatores estruturais responsáveis ​​pela bioatividade, examinando a relação estrutura-atividade dos compostos fenólicos antioxidantes [67,68].

Do ponto de vista químico, pode ser interessante buscar a derivatização química de fenóis naturais levando a uma atividade biológica eventualmente aumentada. De fato, o tratamento com diazometano de extratos fenólicos levou a derivados mais adequados como antioxidantes para alimentos lipofílicos [69]. Considerando a importância para a saúde humana, métodos representativos para modificar quimicamente os fenóis naturais foram discutidos [70, bem como revisões de modificação enzimática [71] e de engenharia metabólica para biossíntese microbiana de compostos naturais, entre os quais fenóis, foram relatadas [72] .

Na presente revisão, pretendemos dar uma visão geral da situação, relatando fenóis naturais quimicamente modificados e comparando seus desempenhos com os dos compostos originais. O número de fenóis naturais isolados e bioativos é enorme e cada vez maior, por isso nossa atenção está voltada principalmente para os mais abundantes na natureza. A literatura publicada de 2000 até o início de 2021 é considerada.

2. Monofenóis

A funcionalização de monofenóis vem despertando o interesse de um número crescente de pesquisadores, uma vez que a síntese de novos derivados biologicamente ativos a partir de compostos naturais é uma ferramenta proficiente para melhorar suas propriedades. De fato, a funcionalização sob medida é uma estratégia valiosa para superar as fraquezas naturais dos fenóis, como toxicidade, baixa solubilidade em água, bem como suavizar suas fragrâncias fortes, que muitas vezes limitam sua aplicação [73-78].

Como exemplo, oantioxidanteA atividade do tirosol (2-(4-hidroxifenil)-etanol), que é um fenol abundante no azeite, responsável pelas propriedades benéficas do óleo [79], pode ser sensivelmente aumentada através da esterificação do hidroxil alcoólico grupo com diferentes ácidos fenólicos (Esquema 1)[80]. Analogamente, a hidroarilação com ésteres cinâmicos melhora as propriedades antioxidantes do tirosol, especialmente na presença de grupos hidroxila adicionais no anel aromático da porção ácida (Esquema 1) [81].

No entanto, considerando sua abundância na natureza, examinamos detalhadamente a funcionalização do carvacrol, timol e eugenol, uma vez que estão entre os fenóis mais difundidos na natureza, geralmente responsáveis ​​por propriedades benéficas para as plantas.

2.1. Carro~acrol

O carvacrol(5-isopropil-2-metilfenol) é um composto monoterpenóide fenólico e é um componente importante dos óleos essenciais de orégano e tomilho. Juntamente com seu isômero timol (2-isopropil-5-metil fenol), é o principal ingrediente ativo responsável pela atividade biológica dos óleos essenciais [82-84]. De fato, as atividades antibacterianas, antifúngicas, anti-inflamatórias, ansiolíticas e anticancerígenas peculiares do carvacrol estão atualmente bem estabelecidas, e a FDA (Food and Drug Administration) aprovou seu uso como aditivo em produtos alimentícios.

No entanto, a pesquisa de novos análogos de carvacrol está atualmente inspirando vários grupos de pesquisa, com o objetivo de ampliar o potencial de aplicação do composto [85]. A funcionalização do carvacrol geralmente ocorre na porção -OH; de fato, uma grande variedade de ésteres de carvacrol sintéticos pode ser encontrada na literatura. Obviamente, através da esterificação do fenol, produtos funcionalizados variados podem ser acessados ​​[86], a serem explorados em diversas áreas. Como exemplo, o acetato de carvacrol mostrou efeitos anti-inflamatórios 87 antinociceptivos [87], antioxidantes [88] e antifúngicos [89] significativos. Também pode ser usado no tratamento de transtornos de ansiedade [90 e como agente acaricida contra Rhipicephalus micro plus, um perigoso carrapato do gado que está causando importantes perdas econômicas na pecuária [91,92]. Da mesma forma, o propionato de carvacrol, obtido por esterificação de carvacrol com cloreto de propionil na presença de trietilamina (TEA), apresentou maiores efeitos analgésicos, anti-inflamatórios e anti-hiperalgésicos em comparação com o carvacrol puro [93]. Curiosamente, a esterificação com o ácido -aminobutanóico protegido por Boc (GABA), que é o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central, foi realizada com N, N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) em diclorometano (DCM)[94,95]. O éster correspondente, obtido por remoção de Boc em condições ácidas, é um fármaco adequado para diferentes aplicações farmacológicas. De fato, pode modular os canais de potencial receptor transitório (TRP) e se ligar aos receptores GABA, exercendo assim altos efeitos analgésicos e anti-inflamatórios. Além disso, os ésteres de carvacrol com ácidos cinâmicos hidroxi-substituídos são inibidores eficientes da tirosinase [96].

No entanto, vale ressaltar que a esterificação nem sempre é uma estratégia bem-sucedida para obter derivados altamente eficazes. De fato, a atividade antibacteriana do carvacrol contra S.mutans, S.aureus, B.subtilis, S.epidermidis e E.coli foi reduzida após a esterificação com diferentes cloretos de acil à base de alquil ou aril [97]. Da mesma forma, várias tentativas foram realizadas para melhorar ainda mais a atividade do carvacrol contra a enzima corismato mutase de Mycobacterium tuberculosis: acetilação ou eterificação de um grupo OH, ou introdução de diferentes substituintes (-Cl,-Br,-NO2) em anéis aromáticos de carvacrol levaram a atividade antitubercular insatisfatória [98].

Pelo contrário, vários ésteres de carvacrol e 4-bromocarvacrol com furano, tiofeno e piridina foram sintetizados e selecionados como agentes antifúngicos (Esquema 2)[991.

As diferentes unidades heterocíclicas influenciam sensivelmente a atividade do carvacrol: ésteres com ácidos de furano e tiofeno são mais ativos do que carvacrol contra R.solani, enquanto ésteres de piridina de 4-bromocarvacrol exibiram uma atividade antifúngica aumentada vs. P.oryzae.

Os ésteres de sulfonato de carvacrol, obtidos pelo tratamento de carvacrol com triclorometil hipoclorotionita (ClSCCl3) na presença de TEA, são notáveis ​​agentes antibacterianos, sendo 40 vezes mais eficazes que o carvacrol para S.epidermidis e 8 vezes mais ativos para P. aeruginosa [100] . Além disso, o4-clorocarvacrol, obtido através da oxicloração do carvacrol em ácido acético, com catalisador LiCl e CuCl2, sob atmosfera de O2, apresentou boa atividade contra diversas cepas bacterianas. Em particular, é muito mais eficaz que seu precursor contra P. aeruginOSa [101].

Recentemente, vinte diferentes pró-drogas de éster de aminoácidos de carvacrol foram sintetizados, com o objetivo de melhorar a solubilidade do carvacrol na água, preservando suas propriedades antimicrobianas [102]. CAR-1 é altamente eficaz para inibir o crescimento de C.albicans, enquanto C. tropicalis e C.glabrata foram inibidos com sucesso por CAR-2(Esquema 3). É importante ressaltar que CAR-1 e CAR-2 não se mostraram citotóxicos nas concentrações adotadas.

Da mesma forma, dez co-fármacos de carvacrol, obtidos através da esterificação de carvacrol com aminoácidos contendo enxofre, foram sintetizados [103]. Embora tais compostos tenham apresentado toxicidade reduzida em relação ao carvacrol, sua atividade antimicrobiana foi menor. No entanto, CAR-3 (Esquema 4) é mais eficaz do que o fenol livre correspondente em afetar o biofilme maduro de E.coli. De fato, a conjugação do carvacrol com Ac-Cys(Alil)-OH é crucial para promover a permeabilização e a desestabilização da membrana bacteriana, garantindo assim a redução da formação de biofilme. Estudos farmacocinéticos também revelaram boa estabilidade do CAR-3 no pH estomacal, na presença de pepsina e pancreatina, sugerindo que após administração oral, o CAR-3 pode atravessar o estômago e ser absorvido pelo intestino , liberando carvacrol após hidrólise enzimática.

Uma abordagem mais avançada foi relacionada à ancoragem do carvacrol em uma superfície de ouro, para desenvolver revestimentos antimicrobianos[104]. De fato, a funcionalização do carvacrol no grupo fenólico foi realizada para obter um éster de carvacrol e um éter, com a-NH, grupo terminal (Esquema 5). Este último pode ser covalentemente ligado a uma superfície de ouro adequadamente modificada. Assim, a atividade antifúngica de superfícies de Au funcionalizadas com carvacrol foi avaliada contra C.albicans e mais de 75 por cento de inibição foi observada para o derivado éster, enquanto 65 por cento de inibição foi alcançada com o éter. Destaca-se que a atividade fungicida foi mantida após armazenamento por um mês a 4 graus.

Além dos derivados de éster de carvacrol, os éteres também foram extensivamente estudados ao longo dos anos para implementar aplicações de carvacrol [105,106]. Em particular, vários éteres de carvacrol têm sido explorados no tratamento da infecção bacteriana por H.pylori e como agentes antiproliferativos contra linhas celulares de adenocarcinoma gástrico humano, com resultados promissores [107]. Da mesma forma, um derivado de éter carvacrol de metronidazol mostrou atividade notável contra duas cepas de H. pylori e uma cepa de Clostridium perfringens (Esquema 6) [108].

Carvacrol propil, butil, octil e éteres benzílicos demonstraram a capacidade de reduzir a fertilidade e viabilidade da mosca da fruta Drosophila melanogaster após administração oral ou exposição por inalação [109]. Além disso, diferentes éteres etílicos de carvacrol p-substituídos de alquil 4-oxobutanoato foram sintetizados (Esquema 7) e selecionados como inibidores de tirosinase, que são moléculas valiosas na medicina, agricultura e cosméticos devido à sua capacidade de controlar a superprodução de melanina [110 ]. Os dados mostraram que os éteres sintéticos foram mais eficazes na inibição da tirosinase em relação ao composto original.

Estudos de ancoragem demonstraram que o derivado de carvacrol CAR-4(Esquema8) é um agente antimalárico promissor [111]. Em particular, CAR-4 interage com resíduos de aminoácidos na bolsa de ligação da protease do parasita P.falciparum, um alvo comum para medicamentos antimaláricos. Portanto, CAR-4 foi sintetizado a partir de carvacrol e brometo de propargil na presença de K2CO3. O alcino resultante foi reagido com p-metoxifenilazida na presença de um sal de Cu(I) e ascorbato de sódio em THF/H2O2, para formar o produto de cicloadição [3 mais 2] (Esquema 8). O CAR-4 apresentou alta atividade antimalárica, com valor de IC50 de 8,8 μM. Testes in vivo mostraram redução significativa do parasita em até 8 dias, tornando o CAR-4 um potencial chumbo contra a protease alvo.

Derivados de oxipropanolamina de carvacrol foram testados para avaliar sua aplicação em diferentes doenças (Esquema 9) [113]. Em particular, seus efeitos inibitórios para diferentes tipos de enzimas anidrase carbônica, -glicosidase e acetilcolinesterase foram avaliados e os resultados mostraram uma inibição muito boa efeito, ainda maior do que o dos compostos de referência. Portanto, tais derivados sintéticos de carvacrol podem ser ainda explorados como agentes diuréticos, antiepilépticos, antiglaucoma, antidiabéticos e anti-inflamatórios no tratamento de úlceras gástricas e duodenais e em distúrbios neurológicos, como a doença de Alzheimer.

3-Derivado de carvacrol de fluorofenilo de carvacrol(CAR-5, sintetizado a partir da reação entre carvacrol com3-isocianato de fluorofenilo em DCM, Esquema 10)é 130-vezes mais ativo em comparação com carvacrol na inibição da acetilcolinesterase e 400-vezes mais eficiente na inibição da butirilcolinesterase, com morte celular insignificante [114]. Mais interessante, uma série de derivados de carvacrol amida foram rastreados contra as enzimas acetilcolinesterase e butirilcolinesterase [115]. O derivado de carvacrol modificado com uma fração de quinolina (CAR-6, Esquema 10) é 149-vezes mais eficaz que o carvacrol na inibição da acetil-colinesterase e mais de 8000-vezes mais eficiente na inibição da butirilcolinesterase. A maior atividade em relação ao carvacrol foi relacionada à presença do núcleo heterocíclico de quinolina aromática que pode interagir com os resíduos de aminoácidos no sítio ativo da enzima por meio de interações T-7T.

O carvacrol funcionalizado com ácido sulfônico, sintetizado através da reação de sulfonação eletrofílica aromática com H2SO concentrado e o sal de potássio correspondente, são agentes antibacterianos menos eficazes em relação ao carvacrol, mas sua notável solubilidade em água e odor reduzido permitem seu uso na indústria alimentícia para a preservação de alimentos e para um aumento da vida de prateleira [116]. Uma série de análogos interessantes de carvacrol diferentemente substituídos, como ésteres de sulfonato [117] (obtidos por reação com cloreto de etano sulfonil ou cloreto de aril sulfonil em diclorometano, na presença de TEA), dihidroxi-[118], acetohvdrazone-[119], hidrazona-, sulfonil-hidrazona-[120] e derivados de sulfonamida-[121] carvacrol à base de hidrazida foram sintetizados e selecionados por suas atividades antimicrobiana, antioxidante e anticancerígena. Os resultados sugerem que os compostos sintetizados apresentam propriedades biológicas muito promissoras nos campos estudados, embora sua eficiência não tenha sido diretamente comparada com a do carvacrol. Em um artigo recente, o carvacrol foi acoplado com sucesso com ftalocianinas[122]:3-nitrobenzeno-1,2-dicarbonitrila foi inicialmente reagido com carvacrol e, em seguida, o composto resultante foi submetido a macrociclização sob MW irradiação, para obter a ftalocianina correspondente, CAR-7 (Esquema 11).

A atividade antibacteriana fotodinâmica da ftalocianina sintetizada foi avaliada: sob excitação com luz, a ftalocianina substituída com carvacrol apresentou uma fotoinativação aumentada a 100 uM em relação à única ftalocianina de zinco(I). A menor toxicidade escura foi observada em comparação com o carvacrol puro, provavelmente devido à menor penetração da ftalocianina na membrana bacteriana em relação ao carvacrol. No entanto, a menor fotoestabilidade do conjugado foi observada [122].

2.2.Tlymol

Ao lado do carvacrol, seu isômero, timol, é amplamente utilizado como ingrediente ativo antibacteriano, antifúngico, antioxidante e anti-inflamatório em vários produtos, além de conservante de alimentos [84,123].

De fato, vários derivados de timol naturais e sintéticos foram propostos ao longo dos anos para ampliar ainda mais sua aplicação em nível industrial[124-126].

Alguns derivados de timol foram sintetizados e avaliados para diferentes propósitos biológicos [86,127-130]. A funcionalização do timol por meio de reações de esterificação ou eterificação constitui uma das abordagens mais úteis para acessar uma ampla biblioteca de diferentes moléculas bioativas. A esterificação do timol geralmente ocorre em condições clássicas, reagindo o timol com o anidrido apropriado ou cloreto de acila na presença de uma base. Procedimentos assistidos por MW em meio aquoso também foram propostos, para realizar reações em tempos reduzidos e com melhores rendimentos [131].

A acetilação do timol tem sido amplamente estudada, pois o produto, ou seja, o acetato de timol, é mais eficaz que o timol contra fungos fitopatogênicos, como A. solani, B.cinerea, P. grisea e R. solami[89] e Gram- estirpes bacterianas positivas como S.mutans, B.subtilis e S.epidermidis[97]. Atividade mais alta ou igual em relação ao timol foi avaliada para E.coli Gram-negativa, S. Typhimurium, P. aeruginosa e K.pneumonia [132]. Melhorias semelhantes na ação antibacteriana foram alcançadas com propanoato de timol e derivados de propanoato de metila [97], enquanto a esterificação de timol com ácidos carboxílicos heteroaromáticos levou a compostos antifúngicos eficientes [99]. Além disso, em uma triagem de diferentes ésteres e éteres de timol sintéticos, o benzoato de timol exibiu a maior potência larvicida sobre o Aedes aegypti, que é um mosquito perigoso e vetor da dengue e outras doenças no mundo [133]. É importante ressaltar que a proteção do timol através da esterificação provou ser eficaz para reduzir a toxicidade do timol. De fato, o acetato de timol e o benzoato são candidatos promissores como drogas antileishmania, sendo menos tóxicos e mais ativos que o timol contra o parasita Leishmania infant umchagasi [134]. A acetilação do timol foi considerada eficaz também no tratamento da infecção por nematódeos gastrointestinais de pequenos ruminantes devido à toxicidade reduzida do éster em comparação com o composto original, embora o acetato de timol fosse realmente menos eficaz do que os estudos in vitro de timol [135].

Derivados de acrilato de timol foram sintetizados de acordo com um processo de várias etapas (Esquema 12) [136].

A esterificação do timol com ácido acrílico na presença de DCC e uma quantidade catalítica de DMAP em DCM foi realizada. O produto obtido foi reagido com benzaldeído substituído com nitro em acetonitrila seca, com o catalisador nucleofílico 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). As reações prosseguiram com bons rendimentos, obtendo-se um produto com maior atividade antileishmania que o timol contra Leishmania amazonensis [136].

Resultados promissores também foram alcançados com a conjugação de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) ao timol, para prevenir reações adversas da mucosa gastrintestinal, que são efeitos colaterais típicos relacionados ao uso prolongado de AINEs[137-140]. A formação de ulceração gástrica relacionada à terapia com AINEs geralmente se deve à geração local de espécies reativas de oxigênio (ROS); assim, a introdução de componentes antioxidantes na estrutura dos AINEs pode limitar tais efeitos indesejados. Assim, o produto de esterificação de timol com indometacina, etodolaco e ácido tolfenâmico mostrou retenção da atividade farmacológica em relação ao fármaco original e redução significativa nos efeitos colaterais ulcerogênicos do AINE correspondente [137]. Da mesma forma, o timol foi incluído no medicamento cetoprofeno (2-(3-benzoilfenil)propanoico), através de um espaçador de ácido glicólico (Esquema 13) [139].

O cetoprofeno modificado apresentou melhores atividades analgésicas e anti-inflamatórias e menor toxicidade gastrointestinal, demonstrando assim a grande vantagem do uso de tais pró-drogas para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas.

A conjugação de timol com diacereína (1,8-diacetoxi-3-carboxiantraquinona), um derivado de antraquinona usado como antiartrítico, antiinflamatório moderado, antipirético e analgésico, tem sido explorada. A ligação da diacereína ao timol através da esterificação com DCC melhorou a lipofilicidade e a biodisponibilidade da droga, ao mesmo tempo que diminui o efeito irritante gástrico e aumenta a atividade anti-inflamatória [140].

Devido à sua já conhecida atividade antioxidante e inibidora da tirosinase de cogumelos, ácidos benzóicos substituídos e ácidos cinâmicos com uma fração de timol foram sintetizados para descobrir novos inibidores eficazes de tirosinase [141-144]. Para tanto, foi realizada a esterificação do timol, com ácidos benzóico ou cinâmico devidamente substituídos, na presença de TEA (Esquema 14).

Dentre os compostos testados, os derivados que possuem 4-ácido cinâmico substituído com hidroxila são os mais ativos, possuindo a máxima afinidade de ligação com a proteína receptora [141,144]. Assim, os derivados sintetizados podem servir como estruturas de chumbo para o desenvolvimento de inibidores de tirosinase ainda mais eficazes.

2-Isopropoxi-1-isopropil-4-metilbenzeno, obtido por eterificação de timol com 2-cloropropano na presença de TEA em éter dietílico, exibiu uma atividade antibacteriana aprimorada em relação ao timol contra E .coli, S.typhimurium, S.aureus, P. aeruginosa e K. pneumonia[132]. Derivados interessantes de timoloxipropanolamina mostraram poderosa atividade antibacteriana em diferentes bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, bem como boa inibição de algumas enzimas metabólicas, como anidrases carbônicas humanas isoenzimas I e I, -glicosidase e acetilcolinesterase [145]. Melhorias da atividade biológica do timol também foram detectadas com glicosídeos de timol.

A glicosilação é um método versátil que permite melhorar a hidrofilicidade de compostos orgânicos, ampliando também suas aplicações farmacológicas. Vários derivados de timol glicosídeos foram sintetizados e testados ao longo dos anos [146-148]. Notavelmente, a atividade antifúngica in vitro de 2-isopropil-5-metilfenil-4,6-di-O-acetil-2,3-didesoxi-aD -eritro-hex-2-enopiranosídeo(THY-1),2-isopropil-5-metilfenil-2,3-didesoxi- -D- eritrohex-2-enopiranosídeo (THY-2) e 2-isopropil-5-metilfenil-23-didesoxi- -D-eritrohexanopiranosídeo(THY-3) (Figura 1) foi avaliada, e maiores zonas de inibição e menor MIC foram alcançados contra A. sabores, A.ochraceus e F.oxysporum em comparação com o timol. Assim, devido à hidrofilicidade melhorada, ao lado da atividade biológica, derivados de timol glicosídeos podem ser sugeridos como agentes antifúngicos em sistemas alimentares [149].

A atividade antioxidante de uma série de derivados heterocíclicos de sulfeto de timol foi recentemente explorada [150]; eles foram preparados seguindo um procedimento de várias etapas (Esquema 15), onde o fenol natural foi primeiramente submetido à reação de metilação com carbonato de césio e iodeto de metila em DMF. Para notar, o DMC pode substituir eficientemente o CH3I na reação de metilação do timol [151]. Em seguida, a acilação de Friedel-Crafts do timol protegido por metil com cloreto de cloroacetil levou a 2-cloro-1-(5-isopropil-4-metoxi-2-metilfenil)Etano{ {12}}um em 48% de rendimento. A substituição nucleofílica do Cl- foi então realizada, com os próprios tióis aromáticos heterocíclicos, na presença de carbonato de potássio e iodeto de potássio em acetonitrila, para obter os derivados de timol desejados.

Os compostos sintetizados mostraram boa atividade antioxidante, e estudos de docking em tirosinase revelaram maior afinidade em relação ao timol e ao composto de referência (ácido kójico) para o sítio de ligação da enzima. Em particular, os derivados de oxadiazol apresentaram as maiores afinidades de ligação com a enzima devido às interações favoráveis ​​de ligação H com resíduos de aminoácidos no sítio ativo [150].

Recentemente, novos derivados de timol sulfonamida foram preparados. A via sintética requer primeiramente a síntese do sal de diazônio a partir da amina aromática e, em seguida, a substituição eletrofílica no anel aromático do timol, em solução básica. O derivado conjugado de timol-sulfadiazina é o mais ativo antibacteriano, apresentando atividade inibitória contra S.aureus e E.faecalis [152]. Derivados de timol funcionalizados de forma diferente foram obtidos, como análogos de paracetamol à base de timol [153] ou timol aril-azo-substituído [154], bem como derivados de N-metilcarbamato [155,156] e mostraram bons antioxidantes e antimicrobianos Atividades. Um derivado de timol de 1,3,5-triazina piperazina apresentou perspectivas terapêuticas muito interessantes como droga contra a memória e comprometimento cognitivo, ou seja, doença de Alzheimer e demência, apresentando bons perfis farmacêuticos e de segurança in vitro[157]. O aumento da atividade antibacteriana e antifúngica foi observado para derivados de timol piridazina [158] e timol piridina [159], em relação ao timol, enquanto 2-(4H-12,4-triazol{{22) Derivados de }}il)tioacetamida timol exibiram atividade anticancerígena promissora [160]. As bases Mannich de timol foram investigadas como inibidores da anidrase carbônica, apresentando atividade moderada [161].

Pirazolinas e chalconas substituídas à base de timol foram testadas contra a atividade da cepa do parasita da malária humana Plasmodium falciparum [162]. A via sintética proposta para acessar tais compostos bioativos requer primeiramente a síntese de 3-isopropil-4-metoxi-6-metilbenzaldeído. As chalconas são então obtidas através da condensação de Claisen-Schmidt do aldeído com diferentes acetofenonas em metanol, com excesso de KOH. A reação das chalconas à base de timol com azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) na presença de PPh e tolueno proporcionou as pirazolinas funcionalizadas, sob irradiação MW, com bons rendimentos (Esquema 16).

Os compostos sintetizados mostraram atividade antimalárica aumentada em relação ao timol e, em particular, as chalconas THY-4 e THY-5 e a pirazolina THY-6 exibiram a maior atividade contra o parasita da malária humana P. falciparum, sendo muito mais eficaz do que o composto original [162].

Diferentes estudos também demonstraram que a halogenação é uma estratégia eficiente para aumentar a atividade biológica do timol. No entanto, a cloração do timol fornece 4-cloroetil como o principal produto [163,164], que é até seis vezes mais ativo do que o timol contra S.aureus, S. epidermis e diferentes cepas de C.albicans [163]. Mais interessante, a bromação do timol em condições brandas leva ao 4-bromotimol [165-167, que é um composto ativo antimicrobiano muito eficaz [168]. De fato, sua atividade é até 15 vezes mais forte que a do composto original, contra várias cepas bacterianas e fúngicas patogênicas para humanos e animais. Assim, a síntese sustentável de 4-bromotimol foi objeto de vários estudos[167], e métodos de liberação de drogas biocompatíveis também foram desenvolvidos para estudar a potencial aplicação de um composto antimicrobiano tão interessante para aplicações tópicas em cosméticos [151].

2.3. Eugenol

O eugenol (4-alil-2-metoxifenil) é o principal componente dos óleos essenciais de cravo, mas também pode ser encontrado em pequenas quantidades na canela, na pimenta trevo e em outras plantas. É usado em perfumarias por sua fragrância agradável, como agente aromatizante em alimentos, como antisséptico e desinfetante em produtos odontológicos e em muitos outros campos [169]. O eugenol pode ser prontamente funcionalizado através da transformação química do grupo fenólico-OH (principalmente através das reações clássicas de eterificação e esterificação)[170-176], no anel aromático (através da reação de nitração ou formação de bases de Mannich)[{{5 }}], bem como na funcionalidade alílica, através da epoxidação [175] (Figura 2).

Graças à sua estrutura altamente versátil, vários derivados de eugenol foram sintetizados para diferentes propósitos biológicos nos últimos dez anos [181,182]. Além disso, o eugenol pode ser usado como suporte para sintetizar produtos naturais biologicamente ativos [183,184]. A possibilidade de introduzir o esqueleto de eugenol em estruturas complexas como ftalocianinas [185], complexos de platina(II) [186] e polímeros antimicrobianos orgânicos [187I tem sido explorada, obtendo-se novas espécies biologicamente ativas interessantes (Figura 3).

Ésteres de alquil e aril eugenol têm agentes anti-inflamatórios promissores para inflamação da pele [188], antioxidantes [189], bem como compostos antibacterianos e antifúngicos eficazes [190]. Em particular, diferentes eugenolésteres com alta atividade antioxidante foram sintetizados para aplicação em cosméticos. Os resultados mostraram que após a esterificação, a penetração na pele dos compostos ativos foi aumentada; portanto, derivados de éster de eugenol podem explicar sua atividade antioxidante nas camadas mais profundas da pele [191]. Derivados de tosilato de eugenol também foram sintetizados por reação com diferentes cloretos de sulfonil na presença de piridina. Os tosilatos obtidos são inibidores eficazes para Candida albicans [192-194].

A esterificação do eugenol também foi realizada com aspirina (ácido acetilsalicílico, previamente ativado com SOCl, para formar o cloreto de acila correspondente). O éster obtido é um composto muito promissor, com menos efeitos tóxicos do que a aspirina e o eugenol [195]e mostrando efeitos terapêuticos interessantes [196-198]. Na verdade, é uma droga anti-inflamatória e antipirética, com efeitos mais fortes e mais longos do que seus precursores, provavelmente indicando um efeito sinérgico entre as duas porções [195]. Além disso, a esterificação do eugenol com ibuprofeno levou a uma pró-droga com retenção da atividade anti-inflamatória e toxicidade gastrointestinal minimizada [199].

A epoxidação do eugenol na posição alílica, seguida pela abertura do anel com diferentes nucleófilos, dá acesso a uma ampla biblioteca de derivados de eugenol que foram testados como inibidores da anidrase carbônica, acetilcolinesterase e -glicosidase, com bons resultados (Esquema 17) [200,201. Derivados de oxipropanolamina, obtidos por abertura de anel com aminas, mostraram atividade antibacteriana em bactérias Gram-negativas (A.baumani, P. aeruginosa e E. coli) e Gram-positivas (S.aureus) [202].

Numerosos derivados de eugenol com funcionalidades de triazol foram acessados ​​com sucesso através da abordagem de "química de clique" (Figura 4, Esquema 18). Vários exemplos estão presentes na literatura sobre () O-alquilação de eugenol com alcinos terminais, seguido de reação com diferentes benzil azidas [203-205]; (ii) conversão de eugenol em epóxido e abertura de anel para obter o alquil correspondente azidas, seguida de reação com diferentes alcinos [206]; (ii) oxidação de hidroboração na posição alílica do eugenol, seguida de reações de metilação e oxidação, para obtenção da azida de eugenol; em seguida, reação com fenilacetileno para proporcionar o triazol. É importante ressaltar que a primeira etapa deste último processo requer proteção de OH por meio de sililação, permitindo assim a síntese de vários produtos substituídos (Esquema 18) [207].

Derivados de eugenol triazol sintetizados mostraram atividade leishmanicida [205], antimicobacteriana [207], tripanocida [206], anticancerígena [203], bem como atividade inibidora de protease [204]. Os glicosídeos de eugenol triazol também mostraram atividade bactericida significativa e baixa toxicidade para células normais [208].

Uma série de hidrazonas de eugenol foi recentemente sintetizada pela condensação de uma hidrazida de eugenol com vários aldeídos aromáticos ou cetonas (Esquema 19) [209]. Todas as hidrazonas obtidas mostraram uma atividade antitubercular promissora, medida pelo teste de atividade antimicobacteriana in vitro contra M. tuberculosis. Estudos de docking revelaram que o derivado de hidrazona eugenol EUG-5 interage com os resíduos de aminoácidos do sítio ativo da enzima alvo, através das funcionalidades amino e fenil.

Grande atenção tem sido recentemente dedicada a novos derivados de eugenol glicosídeo. Aqui, a síntese é geralmente realizada através de uma reação de substituição nucleofílica entre o grupo fenol do eugenol e brometo de -D-tetra-O-acetilglucopiranosil [210-212]. Alguns dos derivados obtidos mostraram forte atividade antibacteriana[211]e antifúngica, principalmente contra diferentes espécies de Candida [210,212,213].