Parte 2: Benefícios potenciais dos flavonóides na progressão da aterosclerose por seu efeito na excitabilidade do músculo liso vascular

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3. Flavonóides na Aterosclerose

3.1. Conceitos Gerais

3.1.1. Classificação e Estrutura

Flavonóidestêm uma estrutura básica que consiste em dois anéis aromáticos ou fenil, A e B, e um anel heterocíclico C; o último anel é formado com um átomo de oxigênio (Figura 2). Sua estrutura básica contém 15 carbonos que podem ser abreviados como C6-C3-C6 [12,102], e podem ter mais de um substituinte formando compostos diferentes, pois a estrutura básica do flavonóide pode sofrer modificações. Essas modificações incluem o aumento ou diminuição do número de grupos hidroxila, núcleo de flavonóides ou metilação de grupos hidroxila, metilação de grupos orto hidroxila, dimerização, a formação de bissulfatos e glicosilação de grupos hidroxila para produzir flavonóides O-glicosídeos ou a glicosilação de núcleos de flavonóides para produzir flavonóides C-glicosídeos. A maioria deles pertence aos seguintes grupos: chalconas, auronas, flavanóis, catequinas, flavonas, flavonóis, flavanonas, isoflavonas e antocianidinas. Algumas características para distingui-las com base em sua estrutura, ou seja, as isoflavonas, possuem o anel B na posição 3 do Cring [103](Tabela 3).

3.1.2. Fonte e Absorção da Dieta de Flavonóides

As antocianidinas são comumente encontradas em pigmentos de plantas, enquanto os flavonóis estão em frutas e chá, flavonóis em vegetais e frutas, flavanonas em frutas cítricas, flavonas em vegetais, isoflavonas em legumes, chalconas em vegetais e frutas e auronas em plantas com flores. No entanto, seus efeitos fisiológicos dependem de sua biodisponibilidade, começando pelo processo de absorção. Em geral, consumimos maiores quantidades de antocianinas, flavonóis, flavan{0}}óis e flavanonas. A forma natural deflavonóidesnas plantas é glicosídeos. Nós os consumimos como -glicosídeos, exceto as catequinas. EnzVmes hidrolisam esses compostos na borda em escova das células epiteliais do intestino delgado. As agliconas liberadas são lipofílicas e podem atravessar membranas por difusão passiva nas células sem a ajuda de transportadores; no entanto, os níveis de permeabilidade dependem do tamanho e da hidrofobicidade. Antes de passarem para a corrente sanguínea, são metabolizados por enzimas e convertidos em sulfato, glicuronídeo e/ou metabólitos metilados. A absorção para a maioria deles ocorre no intestino delgado (Tabela 3). Se não absorvidos, eles se movem para as porções intestinais distais, onde ocorre a interação com a microbiota e a produção de outros metabólitos [104,105]. As auronas têm sido usadas para o desenvolvimento de corantes e drogas; sua absorção prevista é no intestino demonstrada por parâmetros farmacocinéticos ADMET in silico [106].

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3.1.3. Mecanismos antioxidantes dos flavonóides

A estrutura flavonóide característica confere-lhes propriedades antioxidantes. Em alguns casos, eles combatem dois alvos simultaneamente; por exemplo, observou-se que uma inibição da oxidação de colesterol-LDL [110,111] e agregação plaquetária pode ocorrer com apenas um composto [112]. Em outros casos, eles inibem oxidases, ou seja, lipoxigenase e ciclooxigenase[113,114], ou fazem uma quelação de metal de transição de ferro ou cobre[115], regulando os níveis sanguíneos de metais [116].

A ingestão de flavonóides em uma dieta saudável é maior do que outros antioxidantes, como vitaminas C ou E e carotenos[117]. Alguns flavonóides têm grande capacidade de atuar sobre os radicais livres neutralizando-os por doação de elétrons e transferência de hidrogênio; este é o caso da quercetina e da miricetina porque possuem grupos orto-hidroxila no anel B na posição C3' e C4', ou C4' e C5' (Figura 3). Esta característica, juntamente com a estrutura do flavonol, confere-lhes uma melhor capacidade antioxidante [118].

Outro mecanismo antioxidante é possível para qualquer flavona C3-OH ou C5-OH por doação de elétrons, onde uma forma tautomérica pode se comportar como um antioxidante in vivo inibindo enzimas pró-oxidantes (Figura 4) [119] .

Os quelantes de íons férricos impedem a ligação do ferro aos componentes da membrana e previnem a precipitação de Fe(OH)3; este processo evita a formação de radicais hidroxilas ou peróxidos (Figura 5) [120].

Alguns requisitos foram descritos para que os flavonóides tenham a capacidade de inibir algumas oxidases, como o grupo OH pelo menos em C7 ou um OH adicional em C5, incluindo uma ligação dupla entre C2 e C3 no anel benzopirona. O grupo catecol no anel B pode estar presente para ter atividade inibitória sobre a xantina oxidase (Figura 6). Esta enzima catalisa a oxidação de xantina e hipoxantina em ácido úrico [121-123]; isso pode ser usado como base para sintetizar inibidores para esta enzima.

Os flavonóides podem inibir as lipoxigenases se cumprirem as especificações estruturais, como uma ligação dupla entre C2 e C3, um grupo carbonila em C4 e um grupo catecol no anel B (OH em C4' é fundamental, em combinação com OH em C3' ou C5) .Um excesso de grupos OH diminui a afinidade lipofílica de flavonóides (Figura 7)[124].

Sabe-se que as agliconas podem proteger os lipídios, uma vez que os grupos flavonóides sem glicosídeos são menos solúveis em água, mais reativos e podem estar mais próximos dos lipídios do que os glicosil-flavonóides. Eles podem participar de uma reação de lipoxigenase doando hidrogênio com um elétron na última etapa da reação para obter um lipídio estável que foi previamente oxidado (Figura 8) [125,126].

3.2. Efeito dos Flavonóides na Aterosclerose

O consumo de flavonóides em uma dieta regular tem sido associado à redução de fatores de risco na aterosclerose, provavelmente devido às suas propriedades antioxidantes e vasoativas[127]. Os efeitos benéficos estão relacionados à saúde vascular, incluindo inibição da oxidação do LDL[128], atividade antiplaquetária[129], redução da lesão aterosclerótica [130], redução da pressão arterial [131], melhor função endotelial [132] e melhorando as funções do músculo liso vascular [133]. Os efeitos nas VSMC podem estar relacionados à modulação da atividade dos canais iônicos, uma vez que o efeito exerce vasodilatação na maioria dos casos. O efeito da apigenina ou Diocleciano nos canais de potássio reduz sua atividade e produz vasorelaxamento. Outros flavonóides produzem vasorelaxamento completo, por exemplo, flavonas e flavanonas como acacetina, crisina, apigenina, hesperetina, pinocembrina, luteolina, 4'-hidroxiflavanona, 5-hidroxiflavona, 5-metoxiflavona, {{12} }hidroxiflavanona e 7-hidroxiflavona; o relaxamento parcial é observado com quercetina, quercitrina, hesperidina e roifolina; e alguns deles não produzem relaxamento, como quercetagetina e baicaleína [134].

O efeito anti-aterosclerose tem sido estudado principalmente em dois grandes grupos de flavonóides: flavonóis e flavan-3-óis por serem os compostos mais abundantes na dieta humana. Eles também são estruturalmente semelhantes; ambos contêm um grupo hidroxila em C3; entretanto, os flavonóis contêm um grupo carbonila em C4 e uma ligação dupla entre C2 e C3 do anel heterocíclico, enquanto os flavan-3-ols não. Seu efeito foi estudado em muitas atividades biológicas com os seguintes achados: a oxidação de LDL foi reduzida ex vivo, usando quercetina e glabridina [93,94], a oxidação de LDL sérica em camundongos apoE-/- foi reduzida com tratamento com miricitrina [91], A ROS aórtica foi reduzida com kaempferol [92], e a concentração de gordura no plasma foi reduzida com quercetina [135].

Os flavonóides diminuemestresse oxidativoeliminando radicais livres e espécies reativas de oxigênio [136], regulando negativamente ciclooxigenases e lipoxigenases[137-139], regulando positivamente antioxidantes celulares [140] e melhorandoanti-inflamatórioações[141]. No progresso da aterosclerose, os flavonóides podem evitar a formação de trombos e melhorar o metabolismo de lipídios e glicose [142-144].

Quando consumimos flavonóides, nós os metabolizamos em glicosídeos ou agliconas. Os cones de aglic são mais lipossolúveis e capazes de interagir com as membranas celulares do que os flavonóides glicosídeos [145,146]. Essa característica os ajuda a estar em contato com os canais iônicos.

3.3. Efeito dos flavonóides nos canais iônicos do VSMC

Canais iônicos na membrana plasmática de VSMC são afetados por flavonóides. A modulação depende de qual flavonóide exerce seu efeito sobre eles. O potencial de membrana da célula muscular lisa é modulado diretamente pelo movimento de íons cálcio do compartimento extracelular para o espaço citoplasmático e indiretamente pela liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático e das mitocôndrias, como mencionamos anteriormente [86].

Quantidades adequadas de flavonóides na dieta influenciam o desenvolvimento dedoenças cardiovascularesprotegendo a bioatividade do óxido nítrico endotelial. Os flavonóides também interferem nas cascatas de sinalização da inflamação. Eles podem evitar a superprodução de NO e suas consequências prejudiciais. Em tecidos saudáveis, os flavonóides podem aumentar a atividade endotelial do óxido nítrico sintase (Enos), que é necessária para produzir vasodilatação. No estresse oxidativo e condições inflamatórias, os flavonóides inibem a via NFkB para prevenirinflamação. Os flavonóides reduzem os níveis de peroxinitrito e superóxido e previnem a superexpressão de enzimas geradoras de ROS [147].

Fusi et ai. (2017) estudaram por análise de docking a interação entre flavonóides e a subunidade lc do canal Cav1.2. Eles analisaram dois grupos de flavonóides; o primeiro grupo inibiu correntes de cálcio: escutelareína, morina, 5-hidroxiflavona, trihidroxiflavona, (±)-naringenina, daidzeína, genisteína, crisina, resokaempferol, galangina e baicaleína, e o segundo grupo estimulou correntes de cálcio: miricetina, quercetina, isorhamnetina, luteolina, apigenina, kaempferol e tamarixetina. Este estudo mostrou diferenças entre interações de flavonóides; galato de epigalocatequina afeta as correntes Cav1.2 de maneira independente do endotélio, enquanto galato de epicatequina não as afeta. A hesperetina e o cardamomo bloqueiam os canais Cav1.2 e aumentam as correntes Kv, produzindo vasorelaxamento. Ao mesmo tempo, o kaempferol 3-O-(6'-trans-p-coumaroyl)- -D-glucopiranosídeo(salidroside) causa inibição parcial dos canais Cav1.2 no músculo liso vascular [148].

Outros possíveis mecanismos que influenciam a aterosclerose incluem o efeito dos flavonóides nos canais iônicos para a regulação da pressão arterial. Marunaka (2017) relata uma atividade de quercetina fora do tecido vascular que estimula Na plus -K plus -2Cl- cotransportador 1 (NKCC1), regulando a concentração citosólica de Cl nas células endoteliais pulmonares. A concentração elevada de cloreto diminui a expressão dos canais epiteliais de Na*, controlando o volume sanguíneo pela reabsorção de Nat com conseqüente diminuição da pressão arterial [149].

Recentemente, Fusi et al. (2020) estudaram os efeitos benéficos dos flavonóides no sistema cardiovascular, com ênfase no estudo dos canais de potássio por análise de docking. Eles descrevem as interações dos canais de flavonóides no nível molecular e as relacionam com evidências experimentais. Eles observaram que os principais efeitos vasodilatadores estão associados à abertura dos canais de K. Em alguns experimentos, o efeito é dependente da dose; por exemplo, a baicalina em doses diárias de 50 a 200 mg/kg de peso corporal reduz a pressão arterial em um experimento com ratos hipertensos devido à ativação de K+ (KATp) dependente de ATP [150].

4. Efeitos de flavonóides na aterosclerose através da modulação de canais iônicos na atividade de VSMC

Os flavonóides podem exercer efeitos em diferentes canais iônicos nas CMLV e produzir alterações na progressão da aterosclerose. Os efeitos podem modular a atividade do canal iônico e fazer alterações nas correntes iônicas e no tônus ​​vascular. Vários flavonóides inibem as correntes de cálcio, produzindo vasorelaxamento; é o caso da genisteína, floretina e biochanina-A, que atuam por mecanismo independente do endotélio; este mecanismo não envolve canais de potássio sensíveis a ATP, mas pode envolver outros canais[151]. A escutelarina relaxa os anéis aórticos de ratos de forma dose-dependente, inibindo as correntes de cálcio; esse processo é independente dos canais de cálcio voltagem-dependentes, demonstrando a participação de outros canais de cálcio na mediação do influxo de cálcio durante a contração. Os candidatos a essa ação incluem canais de cátions não seletivos, canais de cálcio operados por receptor (ROCCs) e canais de cálcio operados por armazenamento (SOCCs), entre outros. Como resultado desse efeito, a escutelarina é usada para tratar doenças isquêmicas ou hipertensão relacionadas à aterosclerose [152]. Outras atividades biológicas relacionadas às ações dos flavonóides relaxantes são a agregação antiplaquetária e a inibição da proliferação de células musculares lisas[153]. Daidzeína, genisteína, apigenina e trans-resveratrol inibem os SOCCs e impedem a agregação plaquetária e a formação de trombos, com um efeito relacionado aos segundos mensageiros [154].

A epigalocatequina do chá verde pode atuar em dois níveis: primeiro, aumentando o influxo de cálcio para gerar vasoconstrição independente do endotélio e, segundo, inibindo os canais de cálcio dependentes de voltagem para induzir vasodilatação. Tratamentos longos de 200 mg/kg/dia de epigalocatequina reduzem significativamente a pressão arterial sistólica em ratos espontaneamente hipertensos; em ratos normotensos, os efeitos foram demonstrados com uma dose de 25-100 mg/kg/dia[155,156]. （一）-Epigalocatequina-3-galato e （-）-epicatequina-3-galato reduzem a atividade dos canais Karp em baixas concentrações, mas concentrações mais altas inibem completamente o canal [157]. A quercetina é um flavonóide que ativa os canais de Ca2 plus do tipo L em VSMCs; entretanto, os mecanismos vasorrelaxantes induzidos pela quercetina são mais relevantes do que o aumento do influxo de Ca2. Por outro lado, a rutina, a forma glicosídica da quercetina, atua apenas durante o relaxamento dependente do endotélio devido à sua menor lipossolubilidade [158]. A quercetina diminui a expressão da superfície celular devascularmoléculas de adesão celular e reduz a peroxidação lipídica [109]. Os efeitos significativos da quercetina são observados nas artérias de resistência em comparação com as artérias condutoras [107].

A ativação de canais de potássio ativados por cálcio é um mecanismo chave no vasorelaxamento induzido por flavonóides. O Kaempferol ativa os canais de BKCa das células endoteliais, resultando em hiperpolarização da membrana, e esse mecanismo contribui para a vasodilatação [159], enquanto a puerarina ativa os canais de BKCa nas células musculares lisas, resultando em vasodilatação [160]. Diocleciano gera hipotensão em ratos normais, que é causada pela abertura dos canais de KCa [161. Saponara et ai. (2006) demonstraram que a naringenina ativa os canais BKCa e dilata os anéis aórticos [162]. Os mesmos resultados foram obtidos com quercetina, puerarina, epigalocatequina e proantocianidinas através da ativação de canais iônicos, hiperpolarização e vasorelaxamento [162-164]. A contribuição dos agonistas de BKCa na aterosclerose é reduzir a pressão arterial e melhorar outros sintomas cardiovasculares [160].

A genisteína inibe a corrente Kv com a lenta recuperação dos canais de potássio dependentes de voltagem [165]. A ativação dos canais de potássio mostra efeitos vasodilatadores. A tilianina produz vasorelaxamento que pode ser produzido devido à abertura desses canais de potássio [166]. Kolaviron, mentoflavona, pinocembrina, luteolina e cardamomo atuam por meio de dois efeitos: primeiro, pela redução das correntes de cálcio e, segundo, pelo aumento das correntes de potássio, ambos aumentando a vasodilatação [167-171].

Calderone et ai. (2004) investigaram o efeito vasorelaxante independente do endotélio de flavonóides mediados por canais de potássio. Seus resultados mostraram que dois flavonóides eram quase totalmente ineficazes: baicaleína e quercetagetina. A quercetina, quercitrina, roifolina e hesperidina tiveram efeitos vasorelaxantes parciais, enquanto o restante mostrou efeitos vasorelaxantes completos, como acacetina, apigenina, crisina, hesperetina, luteolina, pinocembrina, 4'-hidroxiflavanona, 5-hidroxiflavona, {{ 5}}metoxiflavona, 6-hidroxiflavanona e 7-hidroxiflavona, todas pertencentes aos grupos flavanonas e flavonas. O estudo concluiu uma relação entre a estrutura de flavonóides e canais de potássio ativados por cálcio de grande condutância. Parece que a presença do grupo C5-OH é necessária para a interação e também para o envolvimento de canais de potássio sensíveis a ATP [134].

Por outro lado, a acetina previne a fibrilação atrial, inibe as correntes de potássio retificadoras retardadas ultrarrápidas e bloqueia a corrente de potássio ativada por acetilcolina, alcançando o prolongamento do potencial de ação e do período refratário efetivo, prevenindo a fibrilação atrial [172]. Estudos mostraram que a isoliquiritigenina inibe a aterosclerose bloqueando a expressão do canal TRPC5 em VSMCs. Este canal operado por armazenamento ativa a transcrição de genes de resposta precoce para proliferar e migrar [108].

A Tabela 4 descreve os efeitos dos flavonóides nos canais iônicos e seu impacto na progressão da aterosclerose; A Figura 9 mostra a localização dos canais iônicos resumindo os efeitos dos flavonóides.

Apresentam-se células endoteliais, do músculo liso do átrio e do músculo liso vascular. Os canais são inibidos (linha vermelha) ou estimulados (seta verde) por flavonóides, resultando em diferentes efeitos durante a progressão da aterosclerose. IKur: retificador retardado ultra-rápido K mais correntes; IK: correntes de potássio; ICa: correntes de cálcio; Kv1.5: canal de potássio dependente de voltagem; BKCa: canal de potássio ativado por cálcio de grande condutância; Karp: canal de potássio ativado por ATP; Cav1.2: canal de cálcio dependente de voltagem;SKCa: canal de potássio de pequena condutância; KCa: canal de potássio ativado por cálcio; TRPC5: potencial receptor transitório canônico de 5 canais.

5. Perspectivas Futuras no Tratamento

Os efeitos nocivos dos oxidantes são reconhecidos há décadas, e muitos mecanismos patogênicos foram identificados em inúmeras doenças. O caso da aterosclerose é um exemplo típico, uma vez que a progressão da doença não ocorreria sem a oxidação de lipídios, como foi amplamente revisado aqui. No entanto, sob condições de estresse oxidativo, os lipídios não são as únicas moléculas afetadas. O papel de outras estruturas moleculares alteradas precisa ser considerado para a compreensão adequada da fisiopatologia e o design futuro de medicamentos. Com esta revisão, tentamos enfatizar o papel dos canais iônicos dependentes de voltagem em VSMCs. A regulação do potencial de membrana é transcendental para a função muscular e depende da função adequada de cada condutância iônica. Ainda há muitas perguntas sem resposta sobre o papel específico dos canais oxidados durante o aparecimento e desenvolvimento da aterosclerose. Desvendar mecanismos patogênicos específicos de cada tipo de canal abrirá novos alvos terapêuticos que podem prevenir complicações cardiovasculares. Aqui, mostramos os principais canais iônicos afetados pela oxidação; são necessários mais esforços para descrever como e quando seu mau funcionamento afeta o desenvolvimento da doença.

Por outro lado, os efeitos benéficos dos alimentos ampliam nossas opções para encontrar novos compostos naturais que possam ser usados ​​em diferentes estágios da aterosclerose. Embora os mecanismos antioxidantes, antitrombóticos, anti-inflamatórios e vasorrelaxantes dos flavonóides sejam conhecidos, o escopo de seus benefícios precisa ser ampliado para novos alvos moleculares que normalmente não são considerados. Conforme mostrado na Tabela 4, os efeitos dos flavonóides nos canais iônicos foram amplamente descritos; no entanto, a conexão entre sua restauração funcional e a melhora da doença precisa ser abordada em detalhes.

Os mecanismos antioxidantes dos flavonóides são considerados parte da química medicinal; é necessário aprofundar a sua relação estrutural e funcional e o papel da farmacocinética e farmacodinâmica para o seu efeito [173]. A nanotecnologia pode desempenhar um papel fundamental em breve para melhorar a biodisponibilidade dos compostos. Trabalhos futuros com o auxílio de abordagens farmacológicas em rede serão necessários para encontrar alvos significativos no tratamento da aterosclerose. No caso da quercetina, um dos flavonóides mais estudados, um estudo recente de farmacologia em rede identificou 47 alvos relacionados a doenças cardiovasculares e 12 vias da Enciclopédia de Genes e Genomas de Kyoto, que podem até apresentar efeitos terapêuticos sinérgicos. Estudos como a análise de docking irão desvendar os mecanismos precisos pelos quais os flavonóides interagem com lipídios específicos e alvos proteicos [174]. Nosso trabalho demonstra como a medicina nutricional e tradicional pode ser combinada com abordagens bioinformáticas sofisticadas para mostrar alvos moleculares específicos de compostos naturais com alta precisão para apoiar o desenvolvimento de medicamentos.

6. conclusões

Em conclusão, os flavonóides têm efeitos diretos ou indiretos sobre os canais iônicos e a função do músculo liso vascular; são compostos vasodilatadores,antioxidantes, reduzem as reações peroxidativas, inibem a agregação plaquetária e diminuem a tendência trombótica.

Dentre essas atividades, têm a capacidade antioxidante de proteger o LDL, reduzindo espécies reativas de oxigênio e enzimas oxidantes, sua atividade de aprisionamento de íons metálicos, reforçando a capacidade antioxidante endógena. A combinação dessas ações, trabalhando em diferentes alvos, incluindo canais iônicos, afeta o desenvolvimento da aterosclerose de forma significativa, melhorando a função do músculo liso vascular.

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