Parte Ⅰ Papéis do dano ao DNA mitocondrial em doenças renais: um novo biomarcador

Abstrato

O rim é um órgão rico em mitocôndrias e as doenças renais são reconhecidas como patologias relacionadas às mitocôndrias. O DNA mitocondrial intacto (mtDNA) mantém a função mitocondrial normal. A disfunção mitocondrial causada por danos no mtDNA, incluindo replicação prejudicada do mtDNA, mutação do mtDNA, vazamento do mtDNA e metilação do mtDNA, está envolvida na progressão de doenças renais. Aqui, revisamos os papéis dos danos no mtDNA em diferentes cenários de doenças renais, incluindo lesão renal aguda (LRA) e doença renal crônica (DRC). Em uma variedade de doenças renais, o dano ao mtDNA está intimamente associado à perda da função renal. O nível de mtDNA no soro periférico e na urina também reflete o estado de lesão renal. Aliviar o dano do mtDNA pode promover a recuperação da função mitocondrial por tratamento medicamentoso exógeno e, assim, reduzir a lesão renal. Em suma, concluímos que o dano ao mtDNA pode servir como um novo biomarcador para avaliar a lesão renal em diferentes causas de disfunção renal, o que fornece uma nova base teórica para a intervenção direcionada ao mtDNA como uma opção terapêutica para doenças renais.

Palavras-chave

DNA mitocondrial; doenças renais; replicação do mtDNA; mutação do mtDNA; vazamento de mtDNA; metilação do mtDNA.

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Introdução

O rim remove produtos metabólicos residuais através da barreira de filtração glomerular e mantém o equilíbrio hidroeletrolítico por meio da reabsorção tubular renal. Por ser um órgão com alta demanda energética, o rim possui mitocôndrias abundantes para gerar ATP para sustentar sua homeostase interna. Um número crescente de estudos revelou que a disfunção mitocondrial desempenha um papel vital na ocorrência e progressão de doenças renais, incluindo lesão renal aguda (LRA) e doença renal crônica (DRC) [1,2]. No entanto, o mecanismo da disfunção mitocondrial permanece indefinido.

O DNA mitocondrial (mtDNA) é um DNA circular de fita dupla que é independente do DNA nuclear. Normalmente, o mtDNA com comprimento de 16.596 pares de bases está localizado na matriz mitocondrial. O mtDNA possui seu próprio sistema de transcrição e tradução e codifica 2 rRNAs, 22 tRNAs e 13 polipeptídeos. Esses polipeptídeos incluem ND1-6, ND4L, COXI-III, cyt-b, ATPase6 e ATPase8, que estão envolvidos na composição dos complexos respiratórios mitocondriais para manter a integridade da cadeia de transporte de elétrons (ETC) e o estabilidade da fosforilação oxidativa (OXPHOS) [3]. O funcionamento do OXPHOS fornece a energia fisiologicamente necessária para células e órgãos, e o ETC é a principal fonte de produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Danos no mtDNA levam à função mitocondrial ineficiente, como superprodução de ERO, diminuição da geração de ATP e alteração dos perfis de metabólitos [4]. O mtDNA danificado foi acompanhado pela ativação do estresse oxidativo e redução da massa mitocondrial [5]. É importante ressaltar que a integridade do mtDNA está intimamente relacionada à função mitocondrial. Além de determinar diretamente a função mitocondrial, o mtDNA também pode atuar como um fator patogênico endógeno. Curiosamente, os estudos mais recentes relataram que o vazamento de mtDNA no citoplasma pode atuar como um mediador inflamatório e ativar a resposta inflamatória imune natural [6,7].

O processo de transcrição e replicação do DNA geralmente é acompanhado por mutações, deleções, inserções, translocações e quebras de cadeia. Esses danos podem ser rapidamente revelados pelo sistema de reparo do DNA nuclear para promover a integridade genômica (8).

wevermtDNA está ausente de sinalização de detecção de dano maduro e histonas protetoras. A produção excessiva de ROS medeia o dano do estresse oxidativo nas células e também pode exacerbar mutações, quebras e deleções do mtDNA, criando um ciclo vicioso de danos ao mtDNA (9).

Os papéis dos danos no mtDNA em várias doenças, como câncer, doenças cardiovasculares, doenças hepáticas e doenças neurológicas, têm atraído muita atenção (10-13Da mesma forma, foi relatado que danos no mtDNA, incluindo replicação prejudicada do mtDNA, mutações do mtDNA, mtDNA vazamento e modificação do mtDNA desempenham um papel importante na progressão das doenças renais (Figura 1) Nesta revisão, resumimos os papéis dos danos do mtDNA nas doenças renais e destacamos o valor potencial para alvos diagnósticos e terapêuticos.

Figura 1. Tipos comuns de danos no mtDNA. Danos no mtDNA incluem replicação prejudicada do mtDNA, mutações do mtDNA, vazamento do mtDNA e metilação do mtDNA. A replicação do mtDNA opera de maneira semiconservada e contém várias enzimas, como TWINKLE, Poly, POLRMT e mtSSB, que podem impedir a replicação do mtDNA quando são interrompidas. Os tipos comuns de mutação do mtDNA incluem substituição, translocação, inserção e deleção. O mtDNA vazado pode ser transferido para o plasma periférico e a urina através dos sistemas circulatório e urinário, respectivamente sob a ação de DNMls, os compostos doadores de metil derivados de SAM são transferidos para CpGislands para formar 5'-metilcitosina. (OriH, a origem da replicação da fita pesada; OriL, a origem da replicação da fita leve; Poli y, polimerase gama; POLRMT, polimerase de RNA mitocondrial; proteína de ligação de fita simples mtSSBmitocondrial; SAM, S-adenosil-L-metionina; SAH, S-adenosil-L.homocisteína; SAMC, transportador de S-adenosil metionina; DNMTs e DNA metiltransferases).

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Tipos comuns de danos no mtDNA

1. Replicação do mtDNA prejudicada

A estabilidade do mtDNA é essencial para manter a função saudável das mitocôndrias dentro das células. A replicação e distribuição do mtDNA dentro das redes mitocondriais desempenham um papel importante na manutenção da homeostase mitocondrial. Semelhante à replicação do DNA nuclear, a replicação do mtDNA opera de maneira semiconservada e envolve vários tipos de mecanismos, incluindo deslocamento de fita e modelos de fita acoplada [14]. Em cada ciclo celular, o mtDNA se replica várias vezes, e a replicação de ambas as fitas, a fita pesada e a fita leve, não é sincronizada. A replicação do mtDNA está intimamente relacionada ao metabolismo mitocondrial, e sua atividade pode ser afetada por alterações em metabólitos mitocondriais específicos, como nucleotídeos e NAD plus . Curiosamente, a suplementação exógena com o NAD mais precursor, mononucleotídeo beta-nicotinamida, aumentou o pool de nucleotídeos mitocondriais e promoveu a replicação do mtDNA [15]. A diminuição do número de cópias do mtDNA está associada ao aumento do estresse oxidativo através da superprodução de ROS, o que resulta em distúrbios metabólicos relacionados à mitocôndria e apoptose [16].

Uma variedade de enzimas relacionadas e fatores regulatórios estão envolvidos na replicação do mtDNA, como mtDNA polimerase (POL), proteína de ligação de fita simples mitocondrial (mtSSB), helicase mitocondrial TWINKLE, topoisomerase e fator de transcrição mitocondrial A (TFAM) [17,18 ]. Todos esses fatores são codificados principalmente por genes nucleares. Portanto, a replicação do mtDNA é regulada tanto pelo seu próprio DNA quanto pelo DNA nuclear. Células com deficiência de POL experimentam deleção severa de mtDNA, que é resgatada pelo aumento da produção mitocondrial de desoxirribonucleosídeo trifosfato [19]. O fator de transcrição ativador associado ao estresse 1 (ATFS-1) está ausente nas mitocôndrias saudáveis ​​devido à sua degradação pela protease ligada ao mtDNA Lon peptidase 1 (LONP-1), mas se acumula nas mitocôndrias danificadas. A inibição de LONP-1 aumenta a ligação de ATFS-1 e PLO ao mtDNA e promove a replicação do mtDNA, melhorando assim a proporção de heteroplasmia do mtDNA e restaurando OXPHOS [20]. O mtSSB é extremamente necessário para restringir a iniciação da transcrição para otimizar a formação do primer de RNA em duas origens de replicação do mtDNA e suas mutações afetam a replicação do mtDNA e induzem a deleção do mtDNA [21,22]. A deficiência de TFAM agrava a redução do número de cópias do mtDNA e OXPHOS [23]. Em resumo, a replicação completa do mtDNA é um processo ordenado. Quando qualquer uma dessas etapas é interrompida, pode causar replicação do mtDNA prejudicada.

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2. Mutações do mtDNA

O mtDNA parece ser mais frequente e suscetível a mutações do que o DNA nuclear. As mutações do mtDNA são comumente encontradas em doenças hereditárias maternas, e fatores ambientais desfavoráveis ​​também podem causar mutações esporádicas do mtDNA [24]. Tanto a região codificadora do gene quanto o loop de deslocamento (D-loop), que desempenha um papel na regulação da transcrição, podem ser mutados no mtDNA, afetando assim as regiões vitais do genoma.

Como cada mitocôndria contém uma quantidade diferente de cópias de mtDNA, os tipos de mutações de mtDNA podem ser divididos em mutações homogêneas e heterogêneas. As mutações homogêneas referem-se à mutação de todo o mtDNA nas mitocôndrias, enquanto as mutações heterogêneas referem-se à coexistência de mtDNA mutante e de tipo selvagem. As mutações do mtDNA têm o efeito cumulativo da função mitocondrial defeituosa, causando comprometimento do suprimento de energia celular [25]. As consequências biológicas das mutações dependem da proporção de mtDNA mutante e do tipo de mutação transportada pelas células. O número mínimo de cópias de mutações do mtDNA que causam disfunção em tecidos e órgãos específicos é chamado de valor limite, e quanto menor o valor limite, maior a probabilidade de ocorrência da doença [26]. O valor do limiar de mutação tem implicações importantes para a manifestação clínica da dependência energética e da doença e o valor do limiar é diferente entre tecidos e órgãos individuais.

Com a melhoria contínua das tecnologias de detecção, as doenças relacionadas à mutação do mtDNA estão sendo descobertas e ganhando cada vez mais a atenção de estudiosos e clínicos. Estudos descobriram que as mutações do mtDNA estão associadas ao desenvolvimento de inúmeras doenças, incluindo doenças cardiovasculares, doenças renais, tumores e envelhecimento [27-30]. Atualmente, há uma falta de tratamento eficaz para doenças relacionadas à mutação do mtDNA, que se concentra principalmente na melhora dos sintomas clínicos. Portanto, é particularmente importante detectar com precisão os locais das mutações do mtDNA.

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3. Vazamento de mtDNA

A membrana mitocondrial é semelhante à membrana celular e possui uma estrutura de bicamada para manter a integridade das mitocôndrias. Os lipídios e as proteínas são os principais componentes da membrana mitocondrial interna (IMM) e da membrana mitocondrial externa (OMM). A diferença em sua composição determina que o IMM e o OMM tenham funções fisiológicas diferentes. O OMM contém um grande número de proteínas integrais de membrana que regulam a permeabilidade mitocondrial. Em contraste, o IMM é composto por uma variedade de proteínas transportadoras e enzimas relacionadas ao metabolismo que são responsáveis ​​por reações bioquímicas mitocondriais complexas. Normalmente, o mtDNA é encapsulado na matriz mitocondrial. Uma vez que a integridade estrutural da membrana mitocondrial é rompida, o mtDNA é liberado no citoplasma. A estrutura defeituosa da membrana mitocondrial e o aumento da permeabilidade são as principais causas de vazamento de mtDNA. A composição lipídica alterada na membrana mitocondrial leva ao aumento da permeabilidade mitocondrial e vazamento de mtDNA [31]. O dano mitocondrial causado por múltiplos fatores é frequentemente acompanhado por vazamento de mtDNA. Estudos recentes revelaram que o mtDNA pode ser liberado no citoplasma através de várias vias, como o poro BAK/BAX, o poro oligômero do canal aniônico dependente de voltagem (VDAC) e o poro de transição de permeabilidade mitocondrial (mPTP) [32-34], como mostrado na Figura 2. No entanto, esses processos foram estudados de forma inconsistente entre diferentes doenças.

Figura 2. O vazamento de mtDNA induz a ativação da inflamação. O mtDNA é liberado no citoplasma através de várias vias, como o poro BAK/BAX, oligômero VDAC e mPTP. O tDNA liberado no citoplasma ativa respostas inflamatórias por meio de várias vias de sinalização, incluindo cGAS-STING, TLR9, NLRP3 e inflamassoma AIM2. (cGAS, GMP-AMP cíclico sintase; STING, estimulador de genes de interferon; CGAMP, guanosina monofosfato-adenosinamonofosfato cíclico; p-TBK1, fosfo-TANK-binding quinase-1; TLR9, receptor toll-like 9; TRIF, IFN B indutor de adaptador contendo domínio TIR; MyD88, proteína de diferenciação mielóide 88, pirina 3 do receptor semelhante a NLRP3nod; ASC, proteína semelhante a um pontinho associado à apoptose; AlM2, ausente no melanoma2; VDAC, canal de ânions dependente de voltagem; mPTP, transição de permeabilidade mitocondrial poro?INFa, fator de necrose tumoral a; IL-6, interleucina-6; IL-18, interleucina-18; IL-1B, interleucina{{30} }B; NF-KB.fator nuclear kappa-B; p-IRF3, fator regulador fosfo-interferon-3; IFN, interferon).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45 pb [37]. A espinha dorsal da fosfolipase do DNA se liga ao cGAS de maneira não dependente da sequência e induz mudanças conformacionais [38]. O mtDNA liberado no citoplasma ou na circulação periférica é reconhecido pelo cGAS e catalisa a geração do segundo mensageiro cíclico guanosina monofosfato-adenosina monofosfato (cGMP), que ativa ainda mais as vias relacionadas ao STING, incluindo a resposta do interferon tipo 1 (IFN) e a clássica NF-κB via inflamatória, ativando assim a inflamação imune [39]. TLR9 é uma proteína transmembranar localizada principalmente no retículo endoplasmático, que contém uma região extracelular que reconhece padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e uma região intracelular que inclui uma estrutura de receptor toll/interleucina-1 (TIR) ​​para sinalização a jusante. O TLR9 pode atuar como um receptor de reconhecimento de DNA e participar da resposta imune natural do corpo humano. Um número crescente de estudos sugere que o TLR9 desempenha um papel importante no desenvolvimento de doenças autoimunes [40,41]. TLR9 é um membro da família de proteínas TLR que estão mais intimamente relacionadas ao mtDNA [42]. O mtDNA ativa o TLR9 e está envolvido na produção de citocinas, apoptose esplênica e lesão renal na sepse [43]. TLR9 medeia a formação de respostas inflamatórias ativando a via inflamatória NF-κB via fator de diferenciação mielóide 88 (MyD88) [44]. O NLRP3 ativa a caspase -1 e a gastrina D (GSDMD), liberando grandes quantidades de fatores inflamatórios e iniciando a piroptose, um novo modo ordenado de morte celular [45]. O NLRP3 pode reconhecer PAMPs e padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs) e ativar o inflamassoma NLRP3, que consiste na proteína do receptor NLRP3, na proteína semelhante a um pontinho associado à apoptose (ASC) e na proteína precursora da caspase -1 (pró- caspase-1). Um estudo recente descobriu que o vazamento de mtDNA no citoplasma ativou o inflamassoma NLRP3 no tecido adiposo marrom, que está envolvido na resistência à insulina induzida pela obesidade e na termogênese prejudicada [46]. O receptor de DNA de fita dupla AIM2 também reconhece o mtDNA liberado pelos poros BAK/BAX e desencadeia a secreção de IL-1 e piroptose [47].

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4. Metilação do mtDNA

A metilação do DNA é um dos mecanismos epigenéticos mais amplamente estudados. Sob a ação de DNA metiltransferases (DNMTs), os compostos doadores de metil derivados da S-adenosilmetionina (SAM) são transferidos para ilhas CpG para formar 50 -metilcitosina (50 -mC), que é o tipo mais comum de metilação do DNA. Os DMNTs incluem dois grupos principais, DNMT3a e DNMT3b, que catalisam a metilação de novo de duplexes de DNA não metilados, e DNMT1, que mantém o estado de metilação do DNA após a replicação semiconservada. É relatado que as DNMTs desempenham um papel significativo na regulação dos metabólitos do ácido tricarboxílico, respiração mitocondrial e estresse oxidativo [48,49].

Estudos recentes revelaram que o mtDNA também pode ser metilado e o mtDNA metilado é a base da progressão da doença [50]. Os níveis de metilação do mtDNA podem ser influenciados por diversos fatores intracelulares ou extracelulares. Anormalidades significativas na metilação do mtDNA ocorrem em uma variedade de doenças, particularmente em doenças relacionadas à mitocôndria [51]. A metilação do genoma mitocondrial pode levar à etiologia da doença humana e os níveis alterados de metilação do mtDNA foram avaliados em modelos animais e tecidos humanos de pacientes com obesidade, diabetes, câncer e doenças cardiovasculares e neurodegenerativas [14]. A hipermetilação dos genes mtDNA também induz resistência sistêmica à insulina e um distúrbio metabólico relacionado [52].

A metilação do mtDNA é um fenômeno emergente e pouco compreendido que regula a função mitocondrial. A metilação do mtDNA muda em diferentes locais de codificação de loci de genes, resultando em diminuição do número de cópias do mtDNA e alteração da expressão gênica [53]. O grau de metilação do mtDNA foi negativamente correlacionado com o conteúdo do mtDNA [54]. A metilação do mtDNA pode ser considerada um evento molecular precoce e um potencial biomarcador para a previsão e diagnóstico eficazes de doenças. A metilação do mtDNA é uma modificação epistática reversível, tornando-se um importante alvo terapêutico. A edição genética da metilação do mtDNA ainda está em pesquisa básica e estágio clínico inicial e, como tal, questões de segurança não podem ser ignoradas. Espera-se que o desenvolvimento da tecnologia de edição de genes mitocondriais nos ajude a entender melhor como o mtDNA é metilado.

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Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2,†, Wei Liang 1,2, Zhongping Wei 1,2 e Guohua Ding 1,2,

1 Divisão de Nefrologia, Hospital Renmin da Universidade de Wuhan, Wuhan 430060, China

2 Instituto de Pesquisa em Nefrologia e Urologia da Universidade de Wuhan, Wuhan 430060, China