Parte 1: Conectividade Funcional entre Memória e Centros de Recompensa em Tarefas e Descanso Monitorar Sensibilidade de Memória para Recompensa

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Lea E. Frank1, Alison R. Preston2, Dagmar Zeithamova1

1Departamento de Psicologia, Universidade de Oregon, 1227 University Street, Eugene, OR 97403, EUA

2Centro de Aprendizagem eMemóriae Departamento de Psicologia, The University of Texas at Austin, Austin, TX 78712, EUA

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Abstrato

A motivação externa, como uma promessa de recompensa monetária futura por lembrar de um evento, pode afetar quais eventos são lembrados. Baseado em recompensasmemóriaAcredita-se que a modulação resulte de interações de codificação e pós-codificação entre o mesencéfalo dopaminérgico, a recompensa de sinalização e o hipocampo e o córtex parahipocampal, apoiandomemória. Perguntamos se as interações hipocampais e parahipocampais com outras regiões relacionadas à recompensa estão relacionadas à modulação de recompensa dememóriae se tais relacionamentos são estáveis ​​ao longo do tempo. A sensibilidade da memória dos indivíduos à recompensa foi medida usando uma tarefa de codificação de incentivo monetário em que uma sugestão indicava uma recompensa monetária potencial (penny, dime ou dólar) por lembrar um próximo par de objetos. Conectividade funcional entrememóriae as regiões de recompensa foram medidas antes, durante e após a tarefa. As regiões de interesse relacionadas à recompensa foram geradas usando uma meta-análise de estudos existentes sobre recompensa e incluíram estriado ventral, córtices pré-frontais medial e orbital e córtex cingulado anterior, além do mesencéfalo. Os resultados mostraram que a conectividade entrememóriae regiões de recompensa rastrearam diferenças individuais na modulação de recompensa dememória, independentemente de quando a conectividade foi medida. Padrões de conectividade do cingulado anterior, córtex orbitofrontal e estriado ventral covariaram juntos e acompanharam o comportamento mais fortemente. Essas descobertas implicam um conjunto mais amplo de regiões de recompensa na modulação de recompensa da memória do que considerado anteriormente e fornecem novas evidências de que padrões de conectividade estáveis ​​entrememóriae os centros de recompensa relacionam-se a diferenças individuais em como a recompensa afeta a memória.

Palavras-chave

Episódicomemória; Conectividade funcional; Hipocampo; Motivação; Recompensa; Córtex pré-frontal

Por que alguns eventos são lembrados e outros esquecidos? A motivação baseada em recompensas é um fator que afeta quais eventos são lembrados. A modulação dememóriaacredita-se que por recompensas resulte da ativação relacionada à recompensa do mesencéfalo dopaminérgico e do Dagmar Zeithamova dasa@uoregon.edu.

Nota do editor Springer Nature permanece neutro em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.

projeção de dopamina no hipocampo, o que facilita a potenciação a longo prazo ememóriaformação (Lisman & Grace, 2005; Lisman, Grace, & Duzel, 2011; Shohamy & Adcock, 2010). Consistente com este modelo, vários estudos de ressonância magnética funcional documentaram aumento da ativação no mesencéfalo e estriado ventral, acompanhado por

sinais multivariados refletindo recompensa no hipocampo e córtex parahipocampal (PHC) dentro do lobo temporal medial (Adcock, Thangavel, Whitfield-Gabrieli, Knutson, & Gabrieli, 2006; Gruber, Ritchey, Wang, Doss, & Ranganath, 2016; Wittmann et al. ., 2005; Wolosin, Zeithamova, & Preston, 2012, 2013). Um achado comum nesses estudos é que os indivíduos diferem no grau em que suasmemóriaé afetado por recompensas extrínsecas (Adcock et al., 2006; Gruber et al., 2016; Wolosin et al., 2012, 2013).

Diferenças individuais emmemóriaa sensibilidade à recompensa tem sido relacionada a interações fásicas e tônicas entre o mesencéfalo e o lobo temporal medial (Shohamy & Adcock, 2010). Adcock et ai. (2006) descobriram pela primeira vez que a ativação relacionada à tarefa no hipocampo, PHC, mesencéfalo e estriado ventral eram participantes correlacionados. Wolosin et ai. (2012) mostraram interações hipocampo-mesencéfalo de fundo em ambas as fases de codificação e recuperação.memóriasensibilidade para recompensar. Outros estudos se concentraram em aumentos de conectividade induzidos pelo aprendizado, relacionando-os amemória(Gruber et al., 2016; Murty, Tompary, Adcock, & Davachi, 2017), embora as interações hipocampo-mesencéfalo possam estar relacionadas a associaçõesmemóriaem geral (Duncan, Tompary, & Davachi, 2014; Tompary, Duncan, & Davachi, 2015).

Em muitosmemóriaestudos, a ênfase tem sido na conectividade durante o desempenho de tarefas ou mudanças de conectividade após a aprendizagem como preditores primários de comportamento (Gruber et al., 2016; Murty et al., 2017; Tambini, Ketz, & Davachi, 2010; Tompary et al., 2015). Em contraste, outros campos se concentraram em padrões de conectividade em repouso, uma vez que as diferenças individuais de conectividade intrínseca podem permanecer relativamente estáveis ​​ao longo do tempo e das tarefas (Finn et al., 2015; Gratton et al., 2018), prevendo diferenças individuais na cognição (Finn et al. et al., 2015; Gerraty, Davidow, Wimmer, Kahn, & Shohamy, 2014; Poole et al., 2016; Wang et al., 2010). Portanto, queríamos unir essas abordagens e testar se há interações estáveis ​​entrememóriae recompensar regiões que rastreiam diferenças individuais emmemóriasensibilidade à recompensa, independentemente de quando essas interações são medidas. Por exemplo, mesmo na ausência de uma tarefa, a força da conectividade entre hipocampo, mesencéfalo e estriado ventral varia entre os indivíduos (Kahn & Shohamy, 2013). Como essas regiões estão envolvidasmemóriaprocessos de recompensa, essas interações independentes de tarefas podem estar relacionadas a diferenças individuais emmemóriasensibilidade para recompensar. No entanto, a ideia de "impressão digital" de conectividade de um indivíduo - usada em um sentido amplo referindo-se a padrões de conectividade que diferenciam grupos e rastreiam o desempenho (Gratton et al., 2018; Wang et al., 2010) em vez de identificar indivíduos específicos (Finn et al. ., 2015)—ainda não foi testado na área de modulação de recompensas dememória.

Perspectivas teóricas, particularmente o modelo de Lisman e Grace (2005), têm enfatizado o papel do mesencéfalo dopaminérgico na aprendizagem motivada. Influenciados por este modelo, estudos de neuroimagem emmemóriaa sensibilidade à recompensa normalmente se concentra no mesencéfalo como a principal região de interesse da recompensa (Adcock et al., 2006; Gruber et al., 2016; Wittmann et al., 2005; Wolosin et al., 2012). No entanto, outras regiões relacionadas a recompensas provavelmente contribuirão para efeitos motivacionais sobrememória. Acredita-se que o corpo estriado ventral desempenhe um papel central na integração de sinais entre o hipocampo e o mesencéfalo (Lisman & Grace, 2005; Miendlarzewska, Bavelier, & Schwartz, 2016), é recrutado durante a codificação motivacional (Adcock et al., 2006; Wittmann et. al., 2005), e demonstrou interagir com o hipocampo tanto durante o repouso (Kahn & Shohamy, 2013) quanto no desempenho de tarefas (Adcock

et al., 2006; Câmara, Rodriguez-Fornells, & Münte, 2009; Kafkas & Montaldi, 2015). As regiões pré-frontais, incluindo o córtex orbitofrontal (OFC) e o córtex pré-frontal medial (MPFC), também interagem com o hipocampo e o PHC (Blessing, Beissner, Schumann, Brünner, & Bär, 2016; Gerraty et al., 2014; Murty, LaBar, & Adcock, 2016) e foram implicados em vários processos relacionados à recompensa (Amiez, Joseph, & Procyk, 2006; Elliott, Agnew, & Deakin, 2008; Kable & Glimcher, 2007). No entanto, devido à ênfase teórica no mesencéfalo e, em menor grau, no corpo estriado, não se sabe se outras regiões relacionadas à recompensa também contribuem para a modulação da recompensa.memória.

O presente estudo teve dois objetivos principais. Primeiro, procuramos determinar o papel de uma rede mais ampla de regiões relacionadas à recompensa na mediação da modulação de recompensa dememória. As regiões de interesse relacionadas à recompensa foram derivadas independentemente com base em seu envolvimento no processamento de recompensas usando uma ferramenta de meta-análise automatizada Neurosynth (Yarkoni, Poldrack, Nichols, Van Essen e Wager, 2011), independentemente de sua implicação anterior na modulação de recompensa da memória . Em segundo lugar, pretendemos determinar até que ponto as diferenças individuais na sensibilidade da memória à recompensa se relacionam com as diferenças individuais na conectividade entrememóriae centros de recompensa e se tal relacionamento pode existir independentemente de quando a conectividade é medida. Para avaliar a estabilidade dos padrões de conectividade e sua relação com o comportamento, as interações entre hipocampo e PHC com uma rede de regiões relacionadas à recompensa foram medidas usando ressonância magnética funcional durante uma tarefa de codificação de incentivo monetário (Adcock et al., 2006), bem como durante resto verifica antes e depois da tarefa. O padrão de conectividade de cada participante estava relacionadomemóriasensibilidade à recompensa, definida como vantagem de memória para testes de alto valor, usando abordagens de análise de variância e aprendizado de máquina. Um relatório separado deste conjunto de dados, com foco nos padrões de ativação relacionados a tarefas do hipocampo e do PHC e como eles representam recompensas, foi publicado anteriormente (Zeithamova, Gelman, Frank e Preston, 2018).

Materiais e métodos

Participantes

Thirty-four healthy, English-speaking volunteers were enrolled in this study. Data from nine participants were excluded for excessive head motion during task scans (framewise displacement >1 mm in at least 50-time points in more than 1 run; 4 participants), scanning interruptions (3 participants), or missing data (2 participants). An additional participant was excluded due to excessive head motion during a rest scan (>50 por cento dos pontos de tempo removidos durante a depuração). Os 24 indivíduos restantes (18 mulheres, com idades entre 18 e 31 anos, idade média=22) foram incluídos nas análises de conectividade. Os participantes receberam US$ 40 pela participação e até US$ 55,50 de bônus por suasmemóriaatuação. O estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional da Universidade do Texas em Austin, e todos os participantes forneceram consentimento por escrito. Uma amostra separada de 20 participantes (5 mulheres, com idades entre 18 e 24 anos, idade média de 19 anos) completou a mesma tarefa, mas não foi examinada.

Procedimentos comportamentais

Após o procedimento de consentimento, os participantes foram instruídos sobre a tarefa e completaram cinco tentativas de prática. Em seguida, eles foram selecionados para ressonância magnética, transformados em aventais e posicionados em um ímã de ressonância magnética. A sessão de escaneamento começou com a aquisição de escaneamentos anatômicos, seguido de escaneamentos funcionais. Os participantes completaram uma varredura de repouso pré-codificação (6 minutos), uma tarefa de codificação motivada em cinco execuções relacionadas a eventos (9 minutos cada) e uma varredura de repouso pós-codificação (6 minutos), com 1 a 2 minutos entre todas as varreduras ( Fig. 1a). Durante os exames de repouso, os participantes foram instruídos a manter os olhos abertos, com uma tela em branco na frente deles. Durante a tarefa de codificação motivada, os participantes foram instruídos a codificar intencionalmente 150 pares de objetos comuns, cada um precedido por uma dica (em forma de imagem ou palavra), indicando um valor de recompensa (penny, dime ou dólar) que eles poderiam ganhar se lembrassem. o par de objetos em uma posteriormemóriateste (Fig. 1b). Os pares de objetos foram extraídos de um conjunto de 300 fotografias coloridas de objetos e atribuídos aleatoriamente a uma das seis condições de recompensa-pista, resultando em 25 pares por condição. Os participantes foram informados de que receberiam um bônus em dinheiro indicado pela sugestão de recompensa por recordar corretamente as associações em uma tarefa de recordação por sugestão que se seguiu imediatamente à sessão de varredura. Ensaios de todas as condições foram apresentados em uma ordem aleatória, com um número equilibrado de apresentações em cada uma das cinco execuções de codificação. Um teste de recordação com estímulo individualizado foi concluído após a sessão de varredura, aproximadamente 20 a 30 minutos após o descanso pós-codificação. Durante cada tentativa de teste, os participantes viram o objeto esquerdo de cada par e pediram para nomear em voz alta o objeto associado, seguido de uma fonte.memóriateste durante o qual os participantes selecionaram a dica de recompensa que precedeu esse objeto (Fig. 1c). Os participantes não foram informados de que seriam testados na identidade da pista antes do teste. A memória de origem para a identidade de pistas estava ao acaso na amostra de fMRI (Zeithamova et al., 2018) e não é considerada mais neste relatório.

Para cada participante, a proporção média de associações lembradas corretamente seguindo cada uma das seis pistas possíveis foi calculada. A 2 (forma: imagem, palavra) × 3 (valor: centavo, moeda de dez centavos, dólar) medidas repetidas ANOVA examinou o efeito dentro dos sujeitos do valor e forma da recompensa emmemória. Para efeitos significativos, foram realizadas comparações pareadas de acompanhamento para determinar as diferenças entre as acurácias médias de cada condição. Os dados comportamentais foram usados ​​para indexar diferenças individuais na modulação de recompensa da memória. Como o efeito comportamental da recompensa foi encontrado em forma de U na amostra de fMRI, usamos a diferença entre a precisão do teste do dólar e do centavo como uma medida da sensibilidade da memória à recompensa. Referimo-nos a essa pontuação como a pontuação de modulação de recompensa comportamental (BRM). Além disso, uma divisão mediana das pontuações Brm classificou os participantes em dois grupos: moduladores (aqueles que demonstrarammemóriasensibilidade à recompensa) e não moduladores (aqueles cujas pontuações de memória eram insensíveis à recompensa). Uma análise confirmatória do efeito recompensa emmemóriafoi realizado dentro de cada grupo para verificar se os "moduladores" realmente mostravam uma vantagem de memória para testes de dólar, enquanto os "não moduladores" não. Referimo-nos a esta medida dicotomizada dememóriasensibilidade à recompensa como um status de modulador.

aquisição de fMRI

Imagens de RM funcionais e estruturais foram coletadas no Imaging Research Center da Universidade de Austin, no Texas, usando um scanner 3T Siemens Skyra MRI. As imagens funcionais foram coletadas em 72 cortes axiais oblíquos, aproximadamente 20 graus da linha AC-PC, usando sequências de imagens ecoplanares com fator de aceleração multibanda=3, fator GRAPPA=2, TR=2,000 ms, TE=31 ms, ângulo de inversão {{10}} graus, matriz 128 × 128 × 72 resultando em 1.7- mm voxels isotrópicos. Usando os mesmos parâmetros, dois 6-minutos de ressonância magnética em estado de repouso foram realizados, um antes e outro após a tarefa de codificação. Uma imagem anatômica MPRAGE de alta resolução ponderada em T1 (256 × 256 × 192 matrizes, 1-mm voxels isotrópicos) foi coletada. Uma imagem ponderada em T2- adicional foi coletada em um plano coronal oblíquo perpendicular ao eixo hipocampal (TR=13,150 ms, TE=82 ms, 512 × 60 × 512 matrizes, 0. 4- × 0.4-mm resolução no plano com fatias de 1.5-mm, sem intervalo).

Regiões de interesse

Como os estudos anteriores sobre codificação motivada se concentraram principalmente no mesencéfalo, pouco se sabe sobre como outras regiões relacionadas à recompensa podem afetarmemóriasensibilidade para recompensar. Nosso objetivo era incluir uma rede mais ampla relacionada a recompensas na investigação atual, independentemente de terem sido previamente implicadas na modulação de recompensas dememória. Para obter ROIs relacionados ao processamento de recompensas, uma meta-análise de 671 estudos, incluindo o termo "recompensa", foi coletada do banco de dados Neurosynth (http://neurosynth.org). Utilizou-se o mapa de "inferência reversa" (atualmente denominado "teste de associação"), que exibe regiões que se ativam preferencialmente em estudos que incluem o termo "recompensa" em comparação com estudos que não incluem o termo "recompensa" e como tal é considerado diagnóstico do termo em questão (Yarkoni et al., 2011). Como o limiar padrão do Neurosynth (FDR p< 0.="" 01)="" yielded="" large="" clusters="" with="" multiple="" peaks="" in="" anatomically="" distinct="" regions,="" we="" further="" thresholded="" the="" maps="" with="" a="" voxel-wise="" threshold="" ofz="5.3" to="" obtain="" clusters="" that="" did="" not="" extend="" across="" multiple="" anatomical="" regions.="" this="" meta-analysis="" resulted="" in="" five="" reward-related="" rois="" that="" centered="" on="" the="" anterior="" cingulate="" cortex="" (acc),="" midbrain,="" medial="" prefrontal="" cortex="" (mpfc),="" orbitofrontal="" cortex="" (ofc),="" and="" ventral="" striatum="" (vs).="" clusters="" centered="" on="" the="" midbrain="" and="" vs="" were="" disproportionately="" larger="" than="" the="" prefrontal="" rois="" and="" extended="" beyond="" the="" anatomical="" boundaries="" of="" their="" respective="" regions,="" thus="" these="" clusters="" were="" further="" reduced="" to="" the="" top="" 500="" voxels.="" the="" localization="" ofthe="" resulting="" five="" reward-related="" rois="" in="" the="" standard="" space="" is="" presented="" in="" fig.="" 2a.="" the="" reward-related="" rois="" were="" reverse="" transformed="" from="" standard="" space="" to="" native="" space="" of="" each="" participant="" using="" flirt,="" a="" part="" of="" fsl="" (http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl).="" finally,="" the="" reward="" rois="" were="" resampled="" to="" the="" functional="" space="" of="" the="" participant="" to="" serve="" as="" masks="" for="" extracting="" time="">

Dado o número de regiões relacionadas à recompensa, apenas o hipocampo e a APS foram selecionados comomemóriaregiões de interesse para limitar o número total de conexões consideradas. Hipocampo e PHC foram selecionados como nossas ROIs de memória anterior, porque eles têm sido consistentemente implicados em estudos de efeitos de recompensa emmemória(Gruber et al., 2016; Wolosin et al., 2012, 2013). Para obter ROIs imparciais, definimos hipocampo e PHC anatomicamente no espaço nativo de cada participante. Não usamos uma definição funcional (por exemplo, Neurosynth), pois não era aparente se o padrãomemóriavoxels nessas regiões também devem ser mais relevantes para modulação de memória por recompensa. No entanto, os mapas de "memória" do Neurosynth cobrem essencialmente todo o hipocampo anatômico e PHC e, portanto, produziriam os mesmos resultados. As ROIs anatômicas foram obtidas por parcelamento cortical e segmentação subcortical da varredura anatômica T1 via Freesurfer (https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). A varredura anatômica T1 foi então co-registrada para a primeira varredura funcional usando Ferramentas de Normalização Avançadas) e os parâmetros de co-registro foram aplicados à segmentação do Freesurfer. Finalmente, o hipocampo e o PHC específicos do participante, definidos pelo Freesurfer, foram transformados no espaço de suas varreduras funcionais para serem usados ​​como máscaras para extrair séries temporais do hipocampo e do PHC. Hippocampus e PHC ROIs são apresentados para um exemplo de assunto na Fig. 2b.

Derivando medidas de conectividade funcional

O pré-processamento foi realizado com ferramentas do FSL versão 5.0 e ANTS. As imagens funcionais e anatômicas foram extraídas do cérebro usando BET. As imagens funcionais foram corrigidas de movimento em cada execução usando FLIRT de FSL, realinhadas entre as execuções para a primeira imagem funcional usando ANTS e filtradas passa-altas (128-s cutoff). A conectividade funcional foi medida durante a varredura de repouso pré-codificação, as cinco varreduras de codificação e a varredura de repouso pós-codificação usando procedimentos de processamento semelhantes. Como as medidas de conectividade podem ser afetadas por ruído no sinal BOLD evocado por movimento e processos fisiológicos (Murphy, Birn, & Bandettini, 2013; Power, Barnes, Snyder, Schlaggar, & Petersen, 2{{14} }12), seguimos os procedimentos de pré-processamento descritos por Power et al. (2012) para remover flutuações de sinal relacionadas a ruído. Primeiro, os cursos de tempo foram extraídos para o líquido cefalorraquidiano (CSF), substância branca (WM) e todo o cérebro, porque as alterações de sinal nessas regiões fornecem um bom proxy para alterações de sinal impulsionadas pelo movimento e outros fatores de confusão. Os seis parâmetros de movimento de realinhamento, deslocamento de quadro (FD) e mudança global de sinal (DVARS) também foram extraídos. Em seguida, criamos uma máscara de "depuração" usando a série temporal para FD e DVARS. Os pontos de tempo que excederam qualquer um dos limites (FD > 0,5 mm ou DVARS > 0,5 por cento ) foram marcados para remoção, assim como um ponto antes e dois pontos depois (Power et al., 2012). Além disso, os dois primeiros pontos de tempo em cada varredura foram removidos. As máscaras de depuração foram aplicadas aos cursos de tempo para cada sujeito, removendo em média aproximadamente 6% dos pontos de tempo da varredura de pré-codificação, 9,5% da varredura de pós-codificação e uma média de 8% dos pontos de tempo em todos os cinco varreduras de codificação.

Para extrair a conectividade em segundo plano durante as verificações de codificação, filtramos a série temporal de codificação por passagem baixa, removendo o sinal na frequência da tarefa ou acima dela (frequência da tarefa=0,056 Hz, limite de filtro=0,045 Hz ). O filtro passa-baixa removeu flutuações relacionadas à tarefa, mantendo os sinais de baixa frequência (fundo) que refletem mais a atividade intrínseca (Newton, Morgan, Rogers e Gore, 2011; Tambini, Rimmele, Phelps e Davachi, 2016) . Como a filtragem passa-baixa também remove o ruído de alta frequência, levando a estimativas de conectividade mais altas (Van Dijk et al., 2010), também filtramos a série temporal de descanso na mesma frequência ao comparar a conectividade entre tarefa e descanso. A filtragem passa-baixa foi realizada após o cálculo de FD e DVARS, mas antes da eliminação de pontos de tempo problemáticos.

As medidas de conectividade foram obtidas por correlações parciais das séries temporais pré-processadas e limpas entre cada um dosmemóriaROIs e cada um dos cinco ROIs relacionados à recompensa, controlando WM, CSF, sinal de todo o cérebro, parâmetros de movimento e seus derivados. Os coeficientes de Pearson resultantes da análise de correlação parcial foram transformados em z de Fisher para se adequar aos pressupostos de normalidade antes de serem submetidos a análises posteriores. Para as varreduras de codificação, a conectividade foi medida e Fisher z transformado em cada execução. Os valores de conectividade normalizados foram então calculados em média nas cinco varreduras de codificação para produzir uma única medida de conectividade em segundo plano durante a codificação.